NL8303845A - Nieuwe biologisch actieve peptiden. - Google Patents
Nieuwe biologisch actieve peptiden. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8303845A NL8303845A NL8303845A NL8303845A NL8303845A NL 8303845 A NL8303845 A NL 8303845A NL 8303845 A NL8303845 A NL 8303845A NL 8303845 A NL8303845 A NL 8303845A NL 8303845 A NL8303845 A NL 8303845A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- pro
- trp
- met
- phe
- pyr
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
♦ - -"V
β VO 5196 te
Titel: Nieuwe biologisch actieve peptiden.
De uitvinding betreft biologisch actieve peptiden, hun farmaceutisch geschikte zouten, werkwijs ei voor hun bereiding en hun toepassing als therapeutische middelen.
In deze beschrijving zijn de symbolen en de afkortingen dezelfde, 5 die gewoonlijk in de peptidechemie worden gebruikt.(zie J. Biol.Chem.
247, 977-83 (1972)): Boe = t.butyloxycarbonyl? Bzl - benzyl? c = concentratie? HOTcp *= trichloorfenol? MeOH = methanol? Met(O) = methionine-sulfoxyde? (4-Cl)Phe = 4-chloor-L-fenylalanine? (4-11^) Phe = 4-amino-L-fenylalanine? ^-NC^JPhe = 4-nitro-L-fenylalanine? Pip = L-pipecoline-10 zuur? Thz = 4-L-thiazolidinecarbonzuur; en DLC * dunnelaagchromatografie.
De uitvinding betreft peptiden met de algemene formule
X-A-B-C - Trp - D - Y
waarin X waterstof of een een eindstandig stikstofatoom beschermende groep van het acyl-, aromatisch urethan-, alkyl-, aralkyl- of alifatisch 15 urethantype; A een valentiebinding of een L-a-aminozuurrest, B een L-a-iminozuurrest of een L-a-aminozuurrest? C een L-a-iminozuurrest of een neutrale L-a-aminozuurrest? D een valentiebinding of een L-a-aminozuurrest? en Y een hydroxylgroep, een aminogroep of een groep met de formule OR, NHR, NRj of NH-NH-R' voorstellen, waarbij R een rechte, ver-20 takte of cyclische (met inbegrip van geanelleerde of brugvormig gebonden) alkylgroep met ten hoogste 11 koolstof atomen, die al of niet gesubsti-:. . tueerd is? een fenylgroep of een aralkylgroep met 7-9 koolstofatomen en R' waterstof, elk van de onder R aangegeven groepen, een rechte, vertakte of cyclische alifatische acylgroep met 1-11 koolstofatomen, die 25 eventueel door hydroxyl, amino of halogeen gesubstitueerd is, een aromatische acylgroep, die eventueel door hydroxyl, amino of halogeen is gesubstitueerd, een reenra, verrakra of cycliscne alifatische urerhangroep met 3-11 koolstofatomen, of een aromatische urethangroep is.
Voorkeurs-schermgroepen voor een eindstandig stikstofatoom, in de 30 vorm van X zijn (van het acyl type) formyl, acetyl, trifluoracetyl, propionyl en benzoyl; (van het aromatische urethantype) benzyloxycarbo-nyl (Z)r 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-di-chloorbenzyloxycarbonyl, 2-broombenzyloxycarbonyl, 9-fluorenyImethoxy-
07 q A R
* # ,) V -j U
- 2 - carbonyl (Fmoc) en 3,5-dimethoxy-a, a1-dimethylbenzyloxy carbonyl (Ddz); (van het alifatische urethantype): t.butoxycarbonyl, 1-methylcyclobutoxy-carbonyl, adamantyloxycarbonyl en isobornyloxycarbonyl; en (van het alkyl- en aralkyltype): trityl, benzyl, methyl en isopropyl.
5 De voorkeurs-L-a-aminozuurgroepen, die door A kunnen worden ver tegenwoordigd zijn, Phe, (4-N02)Phe, (4-NH2)Phe, (4-Cl)Phe en Tyr. Voorkeurs-L-a-iminozuurgroepen, die -door 3. kunnen warden^vertegenwaordigd zijn Pro, Thz en Pip; wanneer A afwezig is, zijn voorkeurs-L-a-aminozuurgroepen, die door B worden vertegenwoordigd: Pyr, Phe en Tyr. Voorkeur ΞΙ 0 L-a-iminozuurgroepen, die door C worden vertegenwoordigd zijn Pro, Thz .,: en Pip; voorkeurs-neutrale L-a-amino zuur gro epen voor C zijn Ala, Val en Leu. Voorkeurs-L-a-aminozuurgroepen voor D zijn Val, Leu, Met (Met(O), lie en Phe. Voorkeursgroepen voor R zijn methyl, ethyl, nrpropyl, isopropyl, n-butyl, sec.butyl, isobutyl, t.butyl, 2,2,2-trifluorethyl, 15 cyclohexyl, adamantyl, fenyl, benzyl en fenethyl.
Voorkeurs-acylgroepen voor R' zijn formyl, acetyl, trifluoracetyl, prop.ionyl, butyryl, adamantylcarbonyl, benzoyl, fenylacetyl en cinna-myl. De groepen van hetialifatische en aromatische urethantype voor R' zijn bij voorkeur die, die als voorkeurs-schermgroepen X van het ali-20 fatische en aromatische urethantype voor de eindstandige stikstof zijn genoemd.
Zouten van peptiden volgens de uitvinding met farmaceutisch geschikte zuren of basen worden mede omvat. Dergelijke zuuradditiezouten kunnen van een reeks anorganische en organische zuren, zoals zwavel-, 25 fosfor-, zout-,broomwaterstof-, joodwaterstof-, salpeter-, sulfamine-, citroen-, melk-, pyrodruiven-, oxaal-, maleine-, barnsteen-, wijnsteen-, kaneel-, azijn-, trifluorazijn-, benzoë-, salicyl-, glucon-, ascorbine-en verwante zuren afkomstig zijn. De bedoelde base-additiezouten kunnen van een reeks anorganische en organische basen, zoais natriumhydroxyde, 30 kaliumhydroxyde, diethylamine, triethylamine en dicyclohexylamine afkomstig zijn.
De peptidenvolgens de uitvinding kunnen volgens een klassieke methode in oplossing worden bereid. Deze synthese bestaat in principe in een passend achtereenvolgens condenseren van beschermde aminozuren 35 of peptiden. De condensatie wordt zo uitgevoerd, dat de verkregen pep- 8 3 0 3 1 a 5 - 3 - ?· . .·ιϊΐ·, tiden de gewenste volgorde van 4 of 5 aminozuurresten bezitten. De aminozuren en peptiden, die volgens in de polypeptidechemie op zichzelf bekende methode worden gecondenseerd, bezitten hun amino- en carboxyl-groep en op een zodanige wijze, dat ze niet aan de vorming van de peptide-5 binding deel hebben, dat wil zeggen ze zijn door een geschikte scherm- groep geblokkeerd. De schermgroepen kunnen door een acidolyse, verzeping of hydrogenolyse worden verwijderd.
Voor het beschermen van de aminogroepen kunnen bijvoorbeeld de volgende schermgroepen worden gebruikt: benzyloxycarbonyl ,t.butoxy- 10. carbonyl, trityl, formyl, trifluoracetyl, o-nitrifenylsulfenyl, 4-methoxy-benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl of 3,5-dimethoxy-ct,α'-dimethylbenzyloxycarbonyl. Voor het beschermen van de carboxylgroepen kunnen bijvoorbeeld de volgende schermgroepen worden gebruikt:: methyl, ethyl, t.butyl, benzyl of p-nitrobenzyl-15 De condensatie tussen een aminogroep van een molecuul en een carboxylgroep van een andere molecuul ter vorming van de peptidebinding kan door een geactiveerd, acylderivaat, zoals een gemengd anhydride, een azide of een geactiveerde ester, of door een direkte condensatie tussen een vrije aminogroep en ëen vrije carboxylgroep, en wel bij aan-20 wezigheid van een condensatiemiddel, zoals dicyclohexylcarbodiimide, op zichzelf of tezamen met een de racemisatie hinderend middel, zoals n-hydroxylsuccinimie of 1-hydroxybenzotriazool, worden uitgevoerd.
Hydrazido- of gesubstitueerde hydrazidoderivaten volgens de uitvinding worden door een condensatie van het N-beschermde peptide respec-25 tievelijk aminozuur met een passend gesubstitueerd hydrazine, zoals benzylcarbazaat, t.butylcarbazaat, adamantylcarbazaat, fenylhydrazine cfadamantylhydrazine, dan wel het omzetten van het N-beschermde peptide respectievelijk aminozuurhydrazide met een geschikt alkyleringsmiddel, zoals een alkylchloride, of met een geschikt acyieringsmiddel, zoals 30 benzylchloorformiaat, t.butylfluorformiaat, Di-t.butyldicarbonaat of adamantylfluorformiaat, bereid. De condensatie kan in een oplosmiddel, zoals dimethylf ormamide, pyridine, acetonitrile, tetrahydrofuran of N-methyl-2-pyrrolidon, worden uitgevoerd. De reactietemperatuur kan tussen -30°C en de kamertemperatuur bedragen- De reactieduur bedraagt 35 over het algemeen 1 tot 120 uren. Het syntheseschema, de schermgroepen B 1 Λ ^ ς \j i.' v ·) * # - 4 - en de condensatiemiddelen worden zo gekozen, dat het gevaar van racend.-satie vermeden wordt.
Reacties ter verwijdering van de schermgroepen worden volgens in de peptidechemie op zichzelf bekende methoden uitgevoerd. Peptiden, 5 waarin Y: OR is, worden bijvoorbeeld uitgaande vaneen door een geschikte alcohol veresterd, C-eindstandig aminozuur bereid. Peptiden, waarin Y: OH is, kunnen bijvoorbeeld door een hydrolyse van peptiden waarin Y: OR is, worden bereid. Peptiden, waar in Y de betekenissen N^, NHR of NR^ bezit, kunnen door een ammonolyse van de overeenkomstige esters 10 of uitgaande van een 'C-eindstandige aminozuur, en wel door amideren met een geschikt amine, worden bereid.
Biologische activiteit
De onderhavige verbindingen bezitten interessante groeibevorde— rende activiteiten bij dieren, zoals door een in vivo- in vitro proef-15 systeem bij de proteïnesynthese van leverweefsels ken worden aangetoond, dat door K. Kammerer en A. Dey-Hazra in Veterinar-Medizinische Nach-richten, 99-112 (1980) is beschreven .Ze vertonen ook interessante endo-crinologische activiteiten, zoals een prolactine en lutelniserend hormoon-vrij stelling.
20 Onderzoek naar de groeibevorderende activiteit
De onderhavige peptiden,bijvoorbeeld H-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-NH^, werden aan ratten in een dagelijkse dosis van 1-100 mg/kg subcutaan gedurende een tijdspanne van 1 tot 4 weken toegediend, en het resultaat onderzocht. Ze vertoonden een verhoging wat betreft de lever-protelne-25 synthese, bepaald volgens Kammerer en Dey-Hazra, alsmede een toename van het lichaamsgewicht aan het einde van de vier weken durende proef. Bovendien was het voederrendement verbeterd.
Voor veterinaire doeleinden kan toediening van de onderhavige verbindingen bij levensmiddelenproducerende dieren in een dosistraject 30 van 1-100 ng/kg volgens de gebruikelijke veterinaire methoden voor het behandelen met anabole of groeibevorderende middelen worden bewerkstelligd, namelijk door een subcutane implantatie of in een geschikt gestabiliseerde door het voeder heen gemengde vorm.
8303045
It -fl* - 5 -
De uitvinding betreft dus-verder farmaceutische en veterinaire samenstellingen, die een verbinding volgens de uitvinding of een farmaceutisch- of veterinair . geschikt zout hiervan,gemengd met een farmaceutisch of veterinair geschikt verdunningsmiddel of drager bevatten Bovendien 5 kunnen dergelijke preparaten een gerichte of vertraagde vrijstelling van de actieve bestanddelen bewerkstelligen.
De voorkeurspeptiden volgens de uitvinding zijn:
Pyr-Pro-Trp-Met-OH Pyr-Pro-Trp-Met-OMe 10 Pyr-Pro-Trp-Met-NH^
Pyr-Pro-Trp-Met(0)-OH Pyr-Pro-Trp-Met(0)-OMe Pyr-Pro-Trp-Met (0) -NH2 Pyr-Ala-Trp-Met-OH 15 Pyr-Ala-Trp-Met-OMe Pyr-Ala-Trp-Met-NH2 Pyr-Ala-Trp-Leu-OH Pyr-Ala-Trp-Leu-OMe pyr-Ala-Trp-Leu-NH2 20 Pyr-Pro-Trp-Val-OH Pyr-Pro-Trp-Val-QMe Pyr-Pro-Trp-Val-NH2 H-Phe-Pro-Pro-Trp-OH H-Phe-Pro-Pro-Trp-OMe 25 H-Phe-Pro-Pro-Trp-NH2 H-Phe-Pro-Trp-Met-OMe H-Phe-Pro-Trp-Met-NH2 H-Tyr-Pro-Trp-Met-OH H-Iyr-Pro-Trp-Meu-GMe 30 H-Tyr-Pro-Trp-Met-NH2 H-Tyr-Pro-Trp-Leu-OH H-Tyr-Pro-Trp-Leu-OMe H-Tyr-Pro-Trp-Leu-NH2 H-Phe-Pro-Pro-Trp-Leu-OH 35 H-Phe-Pro-Pro-Trp-Leu-QMe
___sM
83 0 5 5 4 5 ». ï’ - 6 - H-Phe-Pro-Pro-Trp-Leu-NH2 H-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-OH H-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-QMe H-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-NH2 5 H-Phe-Pro-Pro-Trp-Val-OH H-Phe-Pro-Pro-Trp-Val-OMe H-Phe-Pro-Pro-Trp-Val-NH2 H-Tyr-Pro-Pro-Trp-Met-OH H-Tyr-Pro-Pro-Trp-Met-OMe 10 H-Tyr-Pro-Pro-Trp-Met-NH2 H-(4-Cl)Phe-Pro-Pro-Trp-Met-OH H-(4-Cl)Phe-Pro-Pro-Trp-Met-OMe H-(4-Cl)Phe-Pro-Pro-Trp-Met-NH2 H-(4-NH2)Phe-Pro-Pro-Trp-Met-OH 15 H-(4-NH2)Phe-Pro-Pro-Trp-Met-OMe H-(4-NH2)Phe-Pro-Pro-Trp-Met-NH2
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe. De Rf-waarden zijn bij voorbeklede silicagelplatën 60 ^54 (MercIc) / laagdikte 0,22 mm, lengte 20v.cm, onder toepassing van de volgende ont-20 wikkelsystemen bepaald:
Systeem A: benzeen/ethylacetaat/azijnzuur/water: 100/100/20/10 berekend op het volume (bovenfase)
Systeem B: benzeen/ethylacetaat/azijnzuur/water: 100/100/40/15 berekend op het volume (bovenfase) 25 Systeem C: n-butanol/azijnzuur/water: 4/1/1 volumina
Systeem D: chloroform/methanol/32%'s ammoniumhydroxyde: 55/45/20 volumina.
"Merck" is een merknaam.
D'LC-analyses werden niet onder standaardvoorwaarden uitgevoerd.
De RfZwaarden kunnen dus verschillend zijn, speciaal bij verschillende 30 temperaturen. Smeltpunten werden in open capillairen met een Tottoli-apparatuur bepaald en zijn niet gecorrigeerd.
De meeste van de derivaten worden week en ontleden vóór smelten. Oplosmiddelen voor kristallisatie, neerslaan of malen zijn tussen haakjes weergegeven.
8303345 *- * - 7 -
Hoogsparmlngs-papier-electroforese werd met een Aerograph-Original -Frankfurt type 64-apparatuur op Schleicher- en Schüll-papier Nr. 2317 bij een pH 1,2 (mierezuur/azijnzuur/water: 123/100/777) bij 1600 V (40 V/cm) en bij pH 5,8 (pyridine/azijnzuur/water: 450/50/4500) bij 5 1400 V (32,5 V/cm) uitgevoerd. De produkten werden door hun mobiliteiten bij pH 1,2 vergeleken met Glu (E. _) en bij pH 6,8 vergeleken met His of Glu (E_ 0) overeenkomstig de migratierichting gekarakteriseerd.
3,0
VOOBBKELD I
Bereiding van Pyr-Pro-Trp-Met-NH^ (IV) 10 Trap 1: Boc-Trp-Met-NH^ (I)-
Aan een oplossing van 3,043 g (10 nmol) Boc-Trp-OH in 30 cm^ watervrij tetrahydrofuran werden achtereenvolgens 1,12 cm (10 nmol) 3 N-methylmorfoline en 0,99 cm (10 nmol) ethylchloorformiaat bij een temperatuur van -12°C toegevoegd. Na 2 minuten roeren werd een koude op-15 lossing van 1,482 g (10 nmolj H-Met-NH_ (F. Chilleml, Gazz.Chim.Ital., 3 1963, 93, 1079) in 30 cm dimethylformamide toegevoegd. Het reactie— mengsel werd 1 uur bij -12°C en 2 uren bij 0 - 15°C geroerd, de zouten afgefiltreerd en het .filtraat in vacuo ingedampt. Het residu werd in ethylacetaat opgelost en enige malen achtereenvolgens met met 20 natriumchloride verzadigde oplossingen van 1M citroenzuur, 1M natriumbicarbonaat en water gewassen. De organische laag werd met watervrij natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel in vacuo verwijderd.
4,041 g (93% opbrengst) Verbinding (I) werd uit ethylacetaat verkregen, smpt. 143°C, [a]^° -12.3° (c = 1 MeOH)? Rf^ 0,61? Rfg 0,84.
25 Trap 2: EC1.H-Trp.Met.NH2 (II) 3,911 g (9 ïmnol).'Boc-Trp-Met-NH? (I) werd bij kamertemperatuur 3 Δ in 40 cm mierezuur opgelost. Na een volledige verwijdering van Boe (DLC-controle) werd het oplosmiddel in vacuo bij 30°C af gedestilleerd. Het residu werd in methanol, gekoeld op 0°C, opgelost en hieraan 30 3,6 cm^ (10,8 mmol) van een 3M oplossing van wat er stof chloride in watervrij tetrahydrofuran toegevoegd. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en 3 g (90% opbrengst) aan verbinding (II) uit MeOH/AcOet verkregen; smpt. 114°C (ontl.J? [α]^ = +20,4° (c = 1 in MeOH)?
Rfc 0,62? Εχ^2 0,82.
8303B45 t * * - 8 -
Trap 3: Pyr-Pro-OH (III) 3,604 g (10 mmol) Z-Pyr-Pro-OH (R. de Castiglione et al., Gazz. Chim.Ital. 1964, 94, 875)., opgelost in 30 cm3 van een mengsel van methanol en dimethylformamide (1/1), werd bij kamertemperatuur en atmosfe-5 rische druk bij aanwezigheid van 1,2 g 10 gew.% palladium op kool ge- hydrogeneerd. De katalysator werd afgefiltreerd en de oplossing in vacuo ingedampt. Verkregen werd 2,149 g (95%'s opbrengst] aan verbinding (III) en wel uit diethylether; smpt. 168°C; [a]3<3 * -1105,1° (C = 1 in MeOH) ;
Rfc 0,21, RfD 0,62; E^g 0,98.
10 Trap 4: Pyr-Pro-Trp-Met-NH2 (IV)
Aan een oplossing van 1,584 g (7 mmol] Pyr-Pro-OH (III], opgelost 3 -s in 20 cm -.watervrij tetrahydrofuran, werden achtèreenvolgens 0,79 cur (-7 mmol) N-methylmorfoline en 0,69 cm3 (7 mmol) ethylchloorformiaat bij r-12°C toegevoegd. Na 2: minuten-roeren werd een koude oplossing van 15 2,596 g (7 mmol) HCl.H-Trp-Met-NH, (II) en 0,79 cm3 (7 mmol) N-methyl- 3 ^ morfoline in 20 cm· dimethylformamide toegevoegd. Het réactiemengsel werd 1 uur bij -12°C en 2 uren bij 0 - 15°C geroerd, daarna de zouten af gefiltreerd en het filtraat in vacuo ingedampt. Het ruwe produkt werd kolomchromatografisch over silicagel (Merck) 0,040 - 0,063 mm, waarbij 20 met chlöroform/methanol/water 87/13/1, berekend op het volume, werd geëlueerd, gezuiverd. Verkregen werd 2,545 g (67%*s opbrengst] van de verbinding (IV) uit diisopropylether; smpt. 207-209°C; [a]^ = -95,3° (c = 1 in MeOH); Rfc 0,43; aminozuurverhouding: Glu 1,00; Pro 0,98;-Met 1,00.
25 VOORBEELD II
HCl.H-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-NH2 (IX)
Trap 1: (Boc-Phe-Pro-OH (V] 1,151 g (IQ mmol) Proline werd in 10 cmJ water gesuspendeerd en hieraan 10 cm3 ln NaOH toegevoegd. De verkregen oplossing werd met 30 dimethylformamide verdund en de oplosmiddelen in vacuo afgedestilleerd.
Dimethylformamide werd toegevoegd en wederom in vacuo ingedampt. Een oplossing van 4,447 g (10 mmol] Boc-Phe-OTcp (E. Sandrin en R.A.Boissonnas, 3
Helv.Chim.Acta, 1963, 46, 1637} in 50 cm dimethylformamide werd toegevoegd en het reactiemengsel bij kamertemperatuur één nacht geroerd.
8303345 n-i χ - 9 -
Na het verwijderen van het oplosmiddel door af destilleren in vacuo werd het ruwe produkt op een gebruikelijke wijze in het overeenkomstige vrije zuur omgezet en door kolomchromatografie over silicagel (Merck) 0,040-0,063 mm, waarbij met chloroform/methanol 9:1 volumina werd ge-5 elueerd, gezuiverd. Verkregen werd 3,252 g verbinding (V) (90%'s opbrengst) als een schuim en wel door Indampen uit petroleumether?
Sf_ 0,67.
A
Trap 2:Boc-Pro-Trp-Met-NH^ (VI)
Uitgaande van 1,722 g (8 mmolj Boc-Pro-OH en 2,967 g (8 mooi) 10 HC1.H-Trp-Met-NH2 (IX) onder toepassing van de in trap 1 van Voorbeeld I beschreven methode werd 3,838 g (90%'s opbrengst] verbinding (VI] uit isopropylalcohol verkregen? [a]^ * 70,2° (c 1 in MeOHj ? Rf^ 0,38?
HfB 0,73.
Trap 3 : HCl.H-Pro-Trp-Met-NH2 (VII) 15 Uit 3,722 g (7 mmol) Boc-Pro-Trp-Met-NH2·".(VI) en onder toepassing van de in trap 2 van Voorbeeld I beschreven methode werd 2,621 g (80%'s opbrengst) verbinding (VII) uit absolute ethanol verkregen; [a]B° = -23,0° (c - 1 MeOH)? Sfc 0,41; Βχ 2 0,76.
Trap 4: Boc-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-NH2 (VIII) 20 Een oplossing van 2,340 g (5 mmol) Hel.ff-Pro-Trp-Met-NH2 (VII) in 20 cm^ dimethylfbrmamide werd op 0°C gekoeld en hieraan 0,56 cm^ N-methylmoforline, gevolgd door 1,812 g Boc-Phe-Pro-OH (V), 0,676 g (5 mmol) 1-hydroxybenzotriazool en 1,135 g (5,5 mmol) dicyclohexylcar-bodiinide toegevoegd. Het reactiemengsel werd 3 uur:-bij kamertemperatuur 25 geroerd, daarna gefiltreerd en in vacuo ingedampt. Het ruwe produkt werd door kolomchromatografie over silicagel (Merck) 0,040-0,063 mm, waarbij met athylacetaat/methanol/water 70/30/2 volumina werd geëlueerd, gezuiverd. Verkregen werd 1,940 g (50%'s opbrengst) van de verbinding (VIII] uit ethylacetaat/diethylether; 0,15/ Rfg 0,60.
30 Trap 5: Hel.H-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-N^ (IX)
Uit 1,522 g (2 mmol) Boc-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-NH2 (VIII) en onder toepassing van de in trap 2 van Voorbeeld I beschreven werkwijze werd --- 8303845 - 10 - 1,282 g ruw produkt verkregen. Dit ruwe produkt werd kolomchromatogra-fisch over silicagel (Merck) 0,040-0,063 nm gezuiverd, waarbij met chloroform/methanol 82/18 volumina werd geëlueerd. 0,705 g verbinding (IX) (50% tptaalopbrengst) werd uit methanol/diethylether verkregen.
5 smpt. 205-215°C (ontl.); [a]^ * -79,8° (c = 1 in MeOH); Rf 0,39; XJ w E. 0,61. Aminozuurverhouding: Pro 1,99? Met 1,00? Phe 1,00.
1,2
VOORBEELD III
Pyr-Pro-Trp-Val-OMe (XII)
Trap 1: Boc-Trp-Val-OMe (X) 10 Aan een oplossing van 12,17 g (40 mmol). Boc-Trp-OH in 100 cm^ 3 watervrij tetrahydrofuran werden achtereenvolgens 4,5 cm (40 mmoll N-methylmorfoline en 3,96 cm^ (40 mmol) ethylchloorformiaat bij een temperatuur van -12°C toegevoegd. Na 2 minuten roeren werd een koude oplossing van 6,70 g (40 mmol) HCl.H-Val-OMe (E.L. Smith et al., J.Biol.
3 -i 15 Chem. 199, 801, 1952) en 4,5 cm (40 mmol) N-methylmorfoline in 50 cm
dimethylformamide toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur bij -12°C
en 2 uur bij 0- 15°C geroerd, de zouten afgefiltreerd en het filtraat in vacuo ingedampt. Het residu werd in ethylacetaat opgelost en enige malen achtereenvolgens met met natriumchloride verzadigde oplossingen 20 van 1M citroenzuur, 1M natriumbicarbonaat en water gewassen. De organische laag werd met watervrij natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel in vacuo verwijderd. Verkregen werd 14,1 g (84,4%'s opbrengst) aan verbinding (X) uit isopropylalcohol/diisopropylether. Rf 0,81; Rf 0,87.
A B
Trap 2: HC1.H-Trp-Val-OMe (XI) 25 12,52 g (30 mmol) Boc-Trp-Val-OMe (XI.'werd in 15 cm^ mierezuur bij kamertemperatuur opgelost. Na een volledige verwijdering van Boe (DLC-controle) werd het oplosmiddel in vacuo bij 30°C afgedestilleerd.
o 3
Het residu werd in op 0 C gekoelde methanol opgelost en 11 cm (33 mmol) van een 3M oplossing van waterstofchloride in watervrij tetrahydrofuran 30 toegevoegd. De oplosmiddelen werden in vacuo verwijderd en 9,55 g (90% *s opbrengst) aan verbinding (II) verkregen na kristalliseren uit isopropanol/dilsopropylether. Rfc 0,69, E^ ^ Glu.
8303845 - 11 -
Trap 3: Pyr-Pro-Trp-Va-QMe (XII)
Aan een oplossing van 5,66 g (25 mmol) Pyr-Pro-OH (III) in 3 3 60 cm watervrij tetrahydrofuran werden achtereenvolgens 2,81 cm (25 mmol) N-methylmorfoline en 2,48 cm^ (25 mmol) ethylchloorformiaat 5 bij· een temperatuur van -12°C toegevoegd. Na 2 minuten roeren werd een koude oplossing van 8,85 g (25 mmol) HC1.H-Trp-Val-OMe (XI) en 2, 81 cm^ 3 (25 mmol) N-methylmorforline in 6Q cm dimethylformamxde toegevoegd.
Het reactiemengsel werd 1 utar bij -12°C en 2 uren bij 0 - 15°C geroerd, daarna de zouten afgefiltreerd en het filtraat in vacuo ingedampt.
10 Het ruwe produkt werd kolomchromatografisch over silicagel (Merck) 0,040 - 0,063 mm gezuiverd, waarbij met methyleendichloride/methanol/ water 92/8/1 volumina, werd geëlueerd. Verkregen werd 8,37 g (63,7%’s opbrengst) aan verbinding (XII) uit isopropanol/diisopropylether, smpt. 120°C, [a]^4 = -76,3° (c - 1 in MeOH); Rf_ 0,21? Rf 0,56;
D B C
15 aminozuurverh.: Glu 1,00; Pro 0,98; Val 1,00.
VOORBEELD IV
Pyr-Pro-Trp-Val-ΟΞ (XIII) 2.63 g (5 mmol) Pyr-Pro-Trp-Val-OMe (XII), bereid volgens 3 3 voorbeeld III, trap 3, werd in 15 cm methanol opgelost en met 7,5 cm 20 IN natriumhydroxyde bij kamertemperatuur verzeept. De reactie was na 4 uren afgelopen- De verkregen oplossing werd met 40 cm^ water verdund en in vacuo tot een half volume geconcentreerd, wederom met 40 cm^ water verdund, op 0°C gekoeld, met 5N zoutzuur op pH 2 aangezuurd en tenslotte met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische laag werd met met 25 natriumchloride verzadigde oplossingen tot neutraal gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel in vacuo verwijderd.
Verkregen werd 2,1 g (82%'s opbrengst) aan verbinding (XIII) uit isopropanol/diisopropylether [a]·?5 = -47,6° (c = 1 in MeOH); Rf 0,11;
O D
Rf 0,48; E_ Q 0,43 Glu. Aminozuurverh.: Glu 1,00; Pro 0,99; Val. 1,00.
C 5/0
30 VOORBEELD V
Pyr-Pro-Trp-Val-NH2 (XIV) 2.63 g (5 mmol) Pyr-Pro-Trp-Val-OMe (XII), bereid volgens voor- 3 3 beeld III, trap 3, werd in 20 cm methanol en 4 cm (2 volumina. %) ethyleenglycol opgelost. De oplossing werd bij 5°C met gasvormige 8303 ? ' 5 _____ __j - 12 - ammoniak verzadigd en in de koelkast bewaard tot de reactie was afgelopen (DLC-controle)* De overmaat aan ammoniak werd in vacuo verwijderd en de oplossing in vacuo geconcentreerd. Na zuivering door kolomchroma-tografie(over silicagel 0,040 - 0,063 mm; elueersysteem CH^Cl^/MeOH 5 87/13) werd 1,99 g (78%'s opbrengst) aan de gewenste verbinding (XIV) uit isopropanol/diisopropylether verkregen. Smpt. 128°C; [a]^ = -69.3° (c = 1 in MeOH) y Rf 0,10; Rf 0,43. Aminozuurverh.: Glu 0,99; Pro 0,97;
3 C
Val 1,00.
Analoog voorgaande voorbeelden werden nog de volgende peptiden gesynthe-10 tiseerd: XV) H-Phe-Pro-Pro-Trp-Eeu-NH^.HC1
Rfc 0,43; 2 0,61.
XVI) Pyr-Ala-Trp-Met-OH Rfc 0,57.
15 XVII) Pyr-Pro-Trp-Met-OH
Rfc 0,42.
XVIII) H-Tyr-Pro-Trp-Leu-NH2.HC1 smpt. 160-170°C (Zers.) (methanol/diethylether); E1 2 0,63.
XIX) H-Phe-Pro-Trp-Ile-NH2-HC1 20 Fp. 125-130°C (Zers.) (diethylether); E^ 2 0,60.
8303345
Claims (12)
1. Peptiden met de algemene formule X-A-B-C - Trp - D - Y (I) , waarin: X waterstof óf een een eindstandig stikstofatoom beschermende groep 5 van het acyl-, aromatisch urethan-, alkyl-, aralkyl- of alifatische urethantype; A een valentiebinding of een L-ct-aminozuurgroep, B een L-a-iminozuurgroep, ó'f een L-a-amlnozuurgroep, C een L-a-iminozuurgroep of een neutrale L-ct-amino zuur groep, 10. een valentiebinding of een L-a-aminozuurgroep, Y een hydroxylgroep, een aminogroep of een groep met de formule OR, NHR, NR2 of NH-NH-R' voorstellen, waarbij R een rechte, vertakte of cyclische (met inbegrip van geanelleerde of brugvormige gebonden) alkyl-groep met ten hoogste 11 koolstof atomen, die al of niet gesubstitueerd 15 is, een fenylgroep of een aralkylgroep met 7-9 koolstofatomen is en R' waterstof, elk van de onder R aangegeven groepen3een rechte, vertakte of cyclische alifatische acylgroep met 1-11 koolstof atomen, die eventueel door hydroxyl, amino of halogeen is gesubstitueerd, een aromatische acylgroep, die eventueel door hydroxyl, amino of ha-20 logeen is gesubstitueerd, een rechte, vertakte of cyclische alifatische urethangroep met 3-11 koolstofatomen of een aromatische urethangroep is, alsmede hun farmaceutisch en veterinair geschikte zouten.
2. Een peptide volgens conclusie 1,'waarin X waterstof, formyl, acetyl, trifluoracetyl, propionyl, benzoyl, benzyloxycarbonyl(Z), 4-nitro-25 benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-dichloorbenzyloxycar-bonyl, 2-broombenzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 3,5-dimethoxy-a,a*-dimethylbenzyloxycarbonyl (Ddz), t.butyloxycarbonyl (Boe), 1-methylcyclohutyloxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl, isobornyloxy-carbonyl, trityl, benzyl (Bzl), methyl of isopropyl voorstelt', 30. niet aanwezig is of Phe, (4NC>2)Phe, (4NH2)Phe, (4Cl)Phe of Tyr voorstelt, B de betekenis Pro, Thz of Pip bezit en, indien A niet aanwezig is, Pyr, Phe of Tyr voorstelt, 8303845 — - 14 - C Pro, Thz, Pip, Ala, Val of Leu is, D niet aanwezig is of Val, Leu, Met, Met(O), Ile of Phe is, Y hydroxy, amino of een groep met de formule OR, NHR, of NH-NH-R' is, waarbij 5. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.fcutyl, isobutyl, t.butyl, 2,2,2-trifluorethyl, cyclohexyl, adamantyl, fenyl, benzyl of fenethyl voorstelt, en R' waterstof, een van de boven voor R weergegeven groepen dan wel formyl, acetyl, trifluoracetyl, propionyl, butyryl, adamantylcarbonyl, benzoyl, 10 fenylacetyl, cinnamyl, benzyloxycarbonyl (Z), 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-dichloorbenzyloxycarbonyl, 2-broom-benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 3,5-dimethoxy-a,a'-dimethylbenzyloxycarbonyl (Ddz), t.butyloxycarbonyl (Boe), 1-methylcyclobutyloxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl of isobornyloxy-15 carbonyl voorstelt, dan wel een zuur- of baseadditiezout hiervan, waarbij de zuuradditiezouten van een zuur als zwavelzuur, fosforzuur, zoutzuur, waterstofbromide, waterstofjodide, salpeterzuur, sulfamine-zuur, citroenzuur, melkzuur, pyrodruivenzuur, oxaalzuur, maleïnezuur, 20 barnsteenzuur, wijnsteenzuur, kaneelzuur, azijnzuur, trifluorazijnzuur, benzoëzuur, salicylzuur, gluconzuur en ascorbinezuur, en de base-additiezouten van een base, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, diethylamine, triethylamine en dicyclohexylamine zijn afgeleid.
3. Een verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat 25 X een waterstofatoom is.
4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het peptide uit de groep H-Tyr-Pro-Trp-Met-NH^ en H-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-NHj is gekozen, of een farmaceutisch of veterinair geschikt zout hiervan is.
5. Een verbinding volgens conclusie 1, gekozen uit TQ —OH Pyr-Pro-Trp-Met-OMe Pyr-Pro-Trp-Met-NH^ Pyr-Pro-Trp-Met(O)-OH Pyr-Pro-Trp-Met (O) -(Me 3 5 Pyr-Pro-Trp-Met (O) -N^ Pyr-Ala-Trp-Met-OH Pyr-Ala-Trp-Met-OMe 8303845 o ^ - 15 - Pyr-Ala-Rrp-Met-N^ Pyr-Ala-Trp-Leu-OH Pyr-Ala-Trp-Leu-QMe H-Tyr-Pro-Pro-Trp-Met-OH 5 H-Tyr-Pro-Pro-Trp-Met-OMe H-Tyr-Pro-Pro-Trp-Met-NH^ H-(4-C1)Phe-Pro-Pro-Trp-Met-OH H-(4-C1)Phe-Pro-Pro-Trp-Met-OMe H-(4-C1) Phe-Pro-Pro-Trp-Met-N^
6. Veterinair preparaat, met het kenmerk, dat dit een verbinding volgens conclusie 1 of een veterinair geschikt zout hiervan gemengd met een veterinair geschikt verdunningsmiddel of drager bevat.
7. Diervoeder met het kenmerk, dat het een verbinding volgens con-5 clusie 1 of een veterinair geschikt zout hiervan als groeibevorderend middel bevat.
8. Werkwijze voor het stimuleren van de groei van dieren, met het kenmerk, dat men een dier een werkzame hoeveelheid van een verbinding met de formule 1 of veterinair geschikt zout hiervan toedient.
9. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule X-A-B-W-OH (II) . of
15 H - J - Trp - D - Y (III), waarin indien W de betekenis van C heeft, J afwezig is of, indien J de betekenis C heeft, W afwezig is, en A, B, C, D, X en Y de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezitten, met dien verstande, dat X een andere · betekenis heeft dan H en Y een andere betekenis dan OH of NHM^, onder 20 toepassing van een gemengd anhydride, azide, geactiveerde ester of dicyclohexylcarbodilmide als activeringsmiddel condenseert; desgewenst het verkregen peptide met de formule (I) door een hydrazinolyse, ver-estering, hydrolyse of ammonolyse in een andere verbinding met de formule (I) omzet, waarin Y een andere betekenis bezit; desgewenst van 25 de verkregen verbinding met de formule (I) de schermgroep verwijdert en/of desgewenst een vrije verbinding met de formule (I) in een zout daarvan omzet en/of uit een zout de vrije verbinding met de formule (I) vrijstelt.
10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat W = C voor-30 stelt en J afwezig is.
10 H-(4-NH^)Phe-Pro-Pro-Trp-Met-OH Η-(4-NH2)Phe-Pro-Pro-Trp-Met-OMe Η-(4-NH2)Phe-Pro-Pro-Trp-Met-N^ Pyr-Ala-Trp-Leu-N^ Pyr-Pro-Trp-Val-OH 15 Pyr-Pro-Trp-Val-QMe Pyr-Pro-Trp-Val-N^ H-Phe-Pro-Pro-Trp-OH H-Phe-Pro-Pro-Trp-OMe H-Phe-Pro-Pro-Trp-N^
20 H-Phe-Pro-Trp-Met-OMe H-Phe-Pro-Trp-Met-NH2 H-Tyr-Pro-Trp-Met-OH H-Tyr-Pro-Trp-Met-QMe H-Tyr-Pro-Trp-Leu-OH 25 H-Tyr-Pro-Trp-Leu-OMe H-Tyr-Pro-Trp-Leu-N^ H-Phe-Pro-Pro-Trp-Leu-OH H-Phe-Pro-Pro-Trp-Leu-OMe H-Phe-Pro-Pro-Trp-Leu-NH2
30 H-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-OH H-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-OMe H-Phe-Pro-Pro-Trp-Val-OH H-Phe-Pro-Pro-Trp-Val-OMe H-Phe-Pro-Pro-Trp-Val-NH2. 8303845 - 16 -
11. Werkwijze volgens conclusie . 9 of 10, met het kenmerk, dat de resulterende verbinding met de formule (I) een zodanige is, als in de conclusie 3, 4 of 5 gedefinieerd.
12. Werkwijze volgens conclusies 9 -11, als beschreven in de voor-35 beelden. 8303845
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8232080 | 1982-11-10 | ||
| GB8232080 | 1982-11-10 | ||
| GB838310719A GB8310719D0 (en) | 1983-04-20 | 1983-04-20 | Peptides |
| GB8310719 | 1983-04-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8303845A true NL8303845A (nl) | 1984-06-01 |
Family
ID=26284364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8303845A NL8303845A (nl) | 1982-11-10 | 1983-11-09 | Nieuwe biologisch actieve peptiden. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4491541A (nl) |
| AU (1) | AU557783B2 (nl) |
| CH (1) | CH658661A5 (nl) |
| DE (1) | DE3340208A1 (nl) |
| DK (1) | DK513283A (nl) |
| FR (1) | FR2535715B1 (nl) |
| IL (1) | IL70152A (nl) |
| IT (1) | IT1212790B (nl) |
| NL (1) | NL8303845A (nl) |
| SE (1) | SE461042B (nl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61148198A (ja) * | 1984-12-22 | 1986-07-05 | Ajinomoto Co Inc | 新規トリペプチド化合物および甘味剤 |
| US4880778A (en) * | 1986-05-12 | 1989-11-14 | Eastman Kodak Company | Combinations having synergistic growth hormone releasing activity and methods for use thereof |
| US4839344A (en) * | 1987-06-12 | 1989-06-13 | Eastman Kodak Company | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity |
| US4880777A (en) * | 1987-09-01 | 1989-11-14 | Eastman Kodak Company | Synthetic peptides having growth hormone releasing activity |
| DE68922602T2 (de) * | 1988-01-28 | 1995-12-07 | Polygen Holding Corp | Polypeptide mit hormonwachstumsbefreiender wirkung. |
| DK53191D0 (da) * | 1991-03-25 | 1991-03-25 | Carlbiotech Ltd As | Organosvovlforbindelse og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse |
| IL137820A (en) * | 2000-08-10 | 2009-06-15 | S I S Shulov Inst For Science | Pharmaceutical composition for topical administration comprising an analgesic peptide |
| EP1338596B1 (en) * | 2000-11-20 | 2006-01-11 | Sankyo Company, Limited | processes for the preparation of carbapenem-type antibacterial agents |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3247179A (en) * | 1960-03-11 | 1966-04-19 | Ciba Geigy Corp | Heptapeptides |
| GB1259870A (en) * | 1968-04-16 | 1972-01-12 | Sandoz Ltd | Polypeptides |
| GB1294771A (en) * | 1969-01-31 | 1972-11-01 | Sandoz Ltd | Thyrocalcitonin derivative |
| US3769271A (en) * | 1971-04-15 | 1973-10-30 | Lilly Co Eli | N-protected amino acids and peptides |
| US3947569A (en) * | 1972-04-12 | 1976-03-30 | American Home Products Corporation | Process for preparing the releasing hormone of luteinizing hormone (LH) and of follicle stimulating hormone (FSH), salts and compositions thereof, and intermediates therefor |
| US4128540A (en) * | 1972-05-25 | 1978-12-05 | Parke, Davis & Company | Pyroglutamyl-histidyl-tryptophanyl-seryl-tyrosyl hydrazides |
| FR2238700B1 (nl) * | 1973-07-24 | 1977-10-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| CS180644B2 (en) * | 1973-09-29 | 1978-01-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | Process for preparing nonapeptides |
| US4113858A (en) * | 1975-01-20 | 1978-09-12 | St. Luke's Hospital | Novel compounds, compositions and methods of their use |
| GB1465235A (en) * | 1975-04-29 | 1977-02-23 | Sagami Chem Res | Process for preparing peptides |
| IL51332A (en) * | 1976-01-26 | 1980-09-16 | Wellcome Found | Peptides having a morphine-like effect, their preparation and pharmalceutical compositions containing them |
| US4043993A (en) * | 1976-06-23 | 1977-08-23 | Parke, Davis & Company | New pentapeptides and methods for their production |
| SE7801373L (sv) * | 1978-02-07 | 1979-08-08 | Kabi Ab | Lett spjelkbara substrat for kvantifiering av proteaser |
| DE2921216A1 (de) * | 1979-05-25 | 1980-12-04 | Teschemacher Hansjoerg | Pharmakologisch aktive peptide |
| US4448715A (en) * | 1981-11-02 | 1984-05-15 | University Of Miami | Tagged pyroglu-L-Phe-L-Arg derivatives, substrates and assays for kallikrein |
-
1983
- 1983-10-18 US US06/542,974 patent/US4491541A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-11-07 SE SE8306112A patent/SE461042B/sv not_active Application Discontinuation
- 1983-11-07 AU AU21041/83A patent/AU557783B2/en not_active Ceased
- 1983-11-07 IT IT8323607A patent/IT1212790B/it active
- 1983-11-07 IL IL70152A patent/IL70152A/xx unknown
- 1983-11-07 DE DE19833340208 patent/DE3340208A1/de active Granted
- 1983-11-08 FR FR838317719A patent/FR2535715B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1983-11-09 DK DK513283A patent/DK513283A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-09 NL NL8303845A patent/NL8303845A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-11-10 CH CH6071/83A patent/CH658661A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2535715B1 (fr) | 1990-01-12 |
| IT8323607A0 (it) | 1983-11-07 |
| AU2104183A (en) | 1984-05-17 |
| US4491541A (en) | 1985-01-01 |
| IL70152A0 (en) | 1984-02-29 |
| DK513283A (da) | 1984-05-11 |
| DE3340208A1 (de) | 1984-05-10 |
| SE8306112D0 (sv) | 1983-11-07 |
| FR2535715A1 (fr) | 1984-05-11 |
| SE8306112L (sv) | 1984-05-11 |
| CH658661A5 (de) | 1986-11-28 |
| IL70152A (en) | 1986-10-31 |
| SE461042B (sv) | 1989-12-18 |
| AU557783B2 (en) | 1987-01-08 |
| DK513283D0 (da) | 1983-11-09 |
| DE3340208C2 (nl) | 1989-03-09 |
| IT1212790B (it) | 1989-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3358827B2 (ja) | Ｎ−アシル−ｓ−（２−ヒドロキシアルキル）システイン | |
| US4619916A (en) | Tripeptide compounds containing pyroglutamic acid and tryptophan, process for their production and therapeutic applications | |
| EP0253190B1 (en) | Partially retro-inverted tuftsin analogues, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0357118B2 (nl) | ||
| NL8303845A (nl) | Nieuwe biologisch actieve peptiden. | |
| CS235072B2 (en) | Method of l-tyrosyl-d-alanyl-glycyl-l-phenylalanylamide's new derivatives production | |
| EP0292729B1 (de) | Neue Festphasen-Peptidsynthesemethoden | |
| US4465625A (en) | Pentapeptides and process for their preparation | |
| GB2130590A (en) | Peptides | |
| US3953415A (en) | Process for the preparation of biologically active polypeptides containing aspartyl group | |
| EP0227410A2 (en) | Peptide derivatives, their production and use | |
| US4256736A (en) | Psychopharmacological peptides | |
| US3388112A (en) | Acth active peptides modified at the nu-terminal position | |
| GB1587427A (en) | Polypeptide derivatives | |
| JPH049800B2 (nl) | ||
| Bladon | Synthesis of heteroaromatic thyrotropin-releasing hormone analogues | |
| US4271152A (en) | Psycho-pharmacological peptides | |
| SU1095588A1 (ru) | Циклический аналог энкефалина, обладающий анальгетической активностью | |
| US3803117A (en) | Tetrapeptide | |
| US3341510A (en) | L-alanyl-l-phenylalanyl-l-isoleucyl-glycyl-l-leucyl-l-methioninamide and a protectedderivative thereof | |
| EP0375058B1 (en) | New retro-inverso analogues of trymopentin, the method for their synthesis and their use in the preparation of pharmaceutical compositions | |
| SU1116698A1 (ru) | Аналоги энкефалина, обладающие анальгетической активностью | |
| JPS62501212A (ja) | サブスタンスｐ及びそのフラグメントの誘導体 | |
| SU1182796A1 (ru) | Аналог энкефалина, обладающий анальгетической активностью | |
| KR100272310B1 (ko) | 액상 1-데아미노-8-d-아르기닌 바소프레신 아세테이트 합성법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Correction of former applications already laid open |
Free format text: IN PAT.BUL.11/84 OF 840601,PAGE 1147 ON LINE 7(IT)SHOULD BE MODIFIED INTO(GB);CORRECTION TO A PAMPHLET |
|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |