JP3358827B2 - Ｎ−アシル−ｓ−（２−ヒドロキシアルキル）システイン - Google Patents

Ｎ−アシル−ｓ−（２−ヒドロキシアルキル）システイン

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JP3358827B2 JP15626892A JP15626892A JP3358827B2 JP 3358827 B2 JP3358827 B2 JP 3358827B2 JP 15626892 A JP15626892 A JP 15626892A JP 15626892 A JP15626892 A JP 15626892A JP 3358827 B2 JP3358827 B2 JP 3358827B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＮ−アシル−Ｓ−（２−
ヒドロキシアルキル）システイン、その製造方法並びに
合成免疫アジュバントおよび合成ワクチン製造用の中間
体としてのその使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】該化合物群のいくつかの代表は既に開示
されている（ＥＰ ０,０００,３３０号）、しかしなが
ら、知られている化合物を用いては、限られた数のリポ
ペプチドしか製造することができない。
【０００３】
【発明の目的】意外なことに、本発明によれば新規Ｎ−
アシル−Ｓ−（２−ヒドロキシアルキル）システインに
よって多くのリポペプチドを有利に製造できることが見
出された。
【０００４】従って本発明は下記式Ｉ
【化４】 〔式中、Ｒはフルオレニルメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シもしくはベンジルオキシ基または１〜２１個の炭素原
子を有して場合により酸素官能もしくはハロゲン原子で
置換された飽和または不飽和の、脂肪族または脂肪族／
環式脂肪族の混合の炭化水素基であり、Ｘは酸素（Ｏ）
またはメチレン（ＣＨ2）であり、Ｙは酸素であるかま
たは場合により、ペプチド化学で慣用の保護基によって
側鎖保護されたアミノ酸基であり、Ｒ1は水素、１〜２
１個の炭素原子を有して場合により酸素官能もしくはハ
ロゲン原子で置換された飽和または不飽和の、脂肪族ま
たは脂肪族／環式脂肪族の混合の炭化水素基であるか、
または式Ｃ(Ｏ)−Ｒ3（ここでＲ3は１〜２１個の炭素原
子を有して場合により、酸素官能またはハロゲン原子で
置換された飽和または不飽和の、脂肪族または脂肪族／
環式脂肪族の混合の炭化水素基である）の基であり、そ
してＲ2はｔｅｒｔ−ブチル、メチル、エチル、プロピ
ルまたはベンジルである〕で表される化合物〔ここでＲ
が炭化水素基であり、Ｒ1＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｏおよび
Ｒ2＝ｔｅｒｔ−ブチルである化合物（ＥＰ ０,０００,
３３０号に開示されている）は除外する〕に関する。こ
れらの化合物は＊または＊＊で示された不斉中心におい
て絶対Ｒ−またはＳ−配置を有し、純粋ジアステレオマ
ーまたは場合によってはジアステレオマー混合物として
存在する。
【０００５】式Ｉの好ましい化合物はＲがフルオレニル
メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシまたは５〜１７個の炭素
原子を有する飽和脂肪族炭化水素基であり、Ｘが酸素ま
たはメチレン（ＣＨ2）であり、Ｙが酸素であり、Ｒ1が
水素、７〜１８個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水
素基または式Ｃ(Ｏ)−Ｒ3（ここでＲ3は５〜１７個の炭
素原子を有する飽和炭化水素基である）の基でありそし
てＲ2がｔｅｒｔ−ブチルである化合物である。好まし
い化合物はさらに、＊または＊＊で示される不斉中心に
おいて絶対Ｒ−配置を有する化合物である。
【０００６】式Ｉの特に好ましい化合物はＲがフルオレ
ニルメトキシまたは１１〜１７個の炭素原子を有する飽
和脂肪族炭化水素基であり、Ｘが酸素であり、Ｙが酸素
であり、Ｒ1が水素、９〜１８個の炭素原子を有する飽
和脂肪族炭化水素基または式Ｃ(Ｏ)−Ｒ3(ここでＲ3は
９〜１７個の炭素原子を有する飽和炭化水素基である)
の基でありそしてＲ2がｔｅｒｔ−ブチルである化合物
である。特に好ましい化合物は＊または＊＊で示される
不斉中心において絶対Ｒ−配置を有する化合物である。
【０００７】前記炭化水素基は酸素官能によりおよび／
またはハロゲン原子によりトリ置換までなされることが
可能である。該炭化水素基はモノ−またはポリ不飽和で
あることができるが、トリ不飽和までであるのが好まし
い。
【０００８】前記の側鎖保護されたアミノ酸好ましくは
天然アミノ酸はペプチド化学で慣用の保護基を付与され
うる。好ましいのはｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル、４−メトキシ−２,３,６−トリメチル
ベンゼンスルホニル、９−フルオレニルメトキシカルボ
ニルであり特にｔｅｒｔ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルが好ましい。
【０００９】本発明化合物は合成アジュバント（ＥＰ
０,０００,３３０号；ＵＳ特許４,６６６,８８６号）、
Ｂリンパ球およびマクロファージ刺激剤（P. Hoffmann,
K.-H. Wiesmueller, J. Metzger, G. Jung, W.G. Bess
ler, Biol. Chem. Hoppe-Seyler 370 (1989) 575）およ
び合成ワクチン（Wiesmueller K.-H., Jung, G. Hess,
G. vaccines 7 (1989) 29, DE-A-3,546,150号）の製造
用中間体として特に適している。
【００１０】〔製造方法〕本発明はさらに前記式Ｉの化
合物の製造方法に関する。その方法は式II
【化５】 の化合物をＨＣｌ／Ｈ2ＳＯ4／溶媒混合物中のＺｎで還
元し、次いで式III
【化６】 （ここでＲ、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは前記の意味を有す
る）の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得ることから
なる。式IIIのエポキシドは＊＊＊で示された不斉中心
においてＲまたはＳ絶対配置を有し、エナンチオマーで
の純粋形態でまたは場合によってはラセミ混合物として
存在する。
【００１１】本発明方法は好ましいとして記載された式
Ｉの前記化合物の製造特にＲ1＝ＨおよびＸ＝Ｏである
化合物の製造に特に適している。
【００１２】意外なことに、本発明によればビス−Ｎ−
アシル化シスチンジエステルは亜鉛および酸を用いる
“ワン−ポット（one-pot）反応”で本発明に記載の条
件下において還元され、次いでたとえ酸不安定性保護基
例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルが存在してもその得ら
れたシステイン誘導体をあらかじめ単離せずに高収率で
エポキシドでアルキル化され得ることが見出された。こ
の反応は数工程で遂行されうるが、しかしワン−ポット
反応として行うのが好ましい。該反応の有利性はとりわ
け還元生成物の単離を必要としないこと、穏和な条件下
での遂行によりジアステレオマーでの純粋生成物が高収
量で得られることおよび反応混合物の後処理が非常に簡
単であることにある。
【００１３】例えばK.-H. Wiesmueller, W. Bessler,
G. Jung, Hoppe Seyler's Z. Physio l. Chem. 364 (1983) 593には式IIの出発物質の製造が
記載されている。
【００１４】Ｒがフルオレニルメトキシ、ｔｅｒｔ−ブ
トキシまたはベンジルオキシ基である式IIの出発物質
は、知られた手法で例えば対応するシスチンビスエステ
ルとフルオレニルメトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミドエステルとの反応により得ることができ
る（Lapatsanis, L., Milias, G., Froussios, K., Kol
ovos, M. (1983) Synthesis, 671〜673）。
【００１５】式IIIの化合物はラセミ混合物としておよ
びエナンチオマーでの純粋形態で商業的に入手しうる
（例えばAldrich, Fluka, Merck社製）。
【００１６】Ｚｎ／ＨＣｌ（例えば３２％，ｄ＝１.１
６）／Ｈ2ＳＯ4（ｄ＝１.８４）／溶媒混合物では以下
の溶媒：メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、
２−プロパノールおよびｎ−ブタノール、特に好ましい
のはメタノール、エタノールおよび２−プロパノール、
中でも特にメタノール、を用いるのが好ましい。
【００１７】前記２つの酸成分ＨＣｌ（３２％，ｄ＝
１.１６）およびＨ2ＳＯ4（ｄ＝１.８４）の容量比は好
ましくは１０：１〜２：１の範囲、特に好ましくは１
０：１〜５：１の範囲であり、７：１が特に好ましい。
酸成分／溶媒の容量比は１：１００〜１０：１００の範
囲、好ましくは１：１００〜５：１００の範囲であり、
４：１００であるのが特に好都合である。
【００１８】亜鉛対式IIの化合物の当量比は５：１〜２
０：１が好都合であり、好ましくは５：１〜１０：１、
特に好ましくは５：１〜８：１である。
【００１９】式IIの化合物対式IIIの化合物の当量比は
１：２〜１：４０が好都合であり、好ましくは１：４〜
１：２０、特に好ましくは１：１０である。
【００２０】反応温度は２０〜７０℃の範囲であるのが
好ましい。
【００２１】式IIの化合物のＺｎによる還元および式II
Iの化合物による反応系中でのアルキル化は次の条件下
で、すなわち亜鉛対式IIの化合物の当量比が７：１であ
ること；２つの酸成分ＨＣｌ（３２％，ｄ＝１.１６）
およびＨ2ＳＯ4(ｄ＝１.８４)の容量比が７：１である
ことで遂行するのが好ましい。酸成分／溶媒の容量比は
約４：１００であるのが好ましい。溶媒としてはメタノ
ールを用いるのが好ましい。式IIの化合物対式IIIの化
合物の当量比は１：１０であるのが好ましい。好ましい
反応温度は約４５℃である。
【００２２】次に式Ｉの化合物を濾過により単離し、濾
液を回転蒸発器で濃縮する。親油性がより大きい方の化
合物は、濃縮濾液を水中に注ぐと沈殿し、濾過によって
極めて容易に単離されうる。親油性がより小さい方の化
合物および油状物として得られる化合物は、溶離剤とし
てクロロホルムを用いるシリカゲルでの迅速フラッシュ
クロマトグラフィーにより精製される。
【００２３】得られたＮ−アシル−Ｓ−（２−ヒドロキ
シアルキル）システインは、合成免疫アジュバントおよ
び合成ワクチンとして並びにＢリンパ球およびマクロフ
ァージの刺激剤として使用されるリポペプチドの製造用
中間体である。
【００２４】該方法はリポアミノ酸Ｓ−〔２,３−ビス
（パルミトイルオキシ）プロピル〕システイン（Pam3Cy
s-OH; K.-H. Wiesmueller, W. Bessler, G. Jung, Hopp
e Seyler's Z. Physiol. Chem. 364 (1983) 593）並び
にＮ−末端でこのリポアミノ酸またはその類似体を含有
するリポペプチドの合成用中間体の製造に特に適してい
る。後者は合成免疫アジュバントおよび合成ワクチンの
開発においてかなり重要である。
【００２５】式Ｉ（Ｙ＝酸素、Ｘ、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は
前述の定義を有する）の化合物のＣ−末端保護基は、そ
れ自体知られたペプチド化学の手法を用いて（例えばｔ
ｅｒｔ−ブチルを除去するために行うトリフルオロ酢酸
での処理またはメチルエステルを加水分解するために行
うＮａＯＨでの処理）除去しそしてこうして得られた式
Ｉ（Ｒ2＝水素、Ｙ＝酸素、およびＸ、Ｒ、Ｒ1は前述の
定義を有する）の化合物を、好ましくは固相ペプチド合
成でのリポペプチドの合成のために使用する可能性があ
る。固相ペプチド合成は長い間知られている。同様に、
新規リポペプチドのペプチド鎖合成において本発明方法
による製造に使用しうるアミノ酸またはペプチドは知ら
れているか、またはそれ自体知られた方法で製造でき
る。
【００２６】樹脂結合したＮ−アシル−Ｓ−（２−ヒド
ロキシアルキル）システイニルペプチドの遊離ヒドロキ
シル基は該樹脂上で酸により直接エステル化されうる。
このためには式IV Ｒ4−ＣＯ−Ｃｌ IV （式中Ｒ4は１〜２１個の、好ましくは１１〜１９個
の、特に好ましくは１１〜１７個の炭素原子を有しかつ
場合によっては酸素官能またはハロゲン原子により置換
されている、好ましくは飽和であるが不飽和であっても
よい脂肪族または脂肪族／環式脂肪族の混合の炭化水素
基である）の酸クロリドを用いるのが好ましい。このア
シル化用の溶媒はピリジン／ジクロロメタン（１：１；
ｖ：ｖ）であるのが特に好ましい。
【００２７】Ｒ＝フルオレニルメトキシ、Ｙ＝酸素、Ｒ
3＝水素並びにＸ、ＲおよびＲ1が前述の定義を有する式
Ｉの化合物を用いる場合には、樹脂結合したペプチドへ
の結合後にＮ末端フルオレニルメトキシカルボニル上の
塩基不安定性アミノ保護基をそれ自体知られた手法を用
いて（例えばピペリジン／ＤＭＦ １：１での処理）除
去する可能性がある。樹脂結合したペプチドのＮ末端は
慣用の結合条件下において適当なその他のアミノ酸誘導
体で伸長されうるか、またはピリジン／ジクロロメタン
（１：１，ｖ／ｖ）中において式IV(ここでＲ4は前述の
意味を有する）の酸クロリドでアミノ化されうる。
【００２８】２つの別々の工程でＮ−およびＯ−アシル
化を遂行することの決定的な利点は、そのエステル−お
よびアミド様の結合された脂肪酸の性質において相異な
るリポペプチドを簡単な手法で合成しうることである。
【００２９】樹脂結合したリポペプチドの除去はそれ自
体知られた手法で、例えば酸不安定性定着基（acid-lab
ile anchor groups）を用いる場合にはトリフルオロ酢
酸を用いて遂行される（例えばMetzger, J., Wiesmuell
er, K.-H., Schaude, R., Bessler, W.G und Jung, G.
(1991): Synthesis of Novel Immunologically Active
Tripalmitoyl-S-glycerylcysteinyl Lipopeptides as U
seful Intermediatesfor Immunogen Preparations, In
t. J. Peptide Prot. Res. 37, 46〜57（1991)参照）。
【００３０】前記の本発明による製造方法によって下記
の化合物を得ることができる。
【００３１】Ｎa−フルオレニルメトキシカルボニル−
Ｓ−〔２,３−ジヒドロキシ−〔２Ｒ〕−プロピル〕−
〔Ｒ〕−システイン ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｎa−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｓ−〔２,３−
ジヒドロキシ−〔２Ｓ〕−プロピル〕−〔Ｒ〕−システ
イン ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｎa−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｓ−〔２,３−
ジヒドロキシ−〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピル〕−〔Ｒ〕−シ
ステイン ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｎ−パルミトイル−Ｓ−（２〔Ｒ,Ｓ〕−ヒドロキシ）
オクタデシルシステイン ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２−ヒドロキシ−３−パルミ
トイルオキシ〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピル〕システイン ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２−ヒドロキシ−３−ヘキサ
デシルオキシ〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピル〕システイン ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２−ヒドロキシ−３−ブトキ
シ〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピル〕システイン ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２−ヒドロキシ−３−メトキ
シ〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピル〕システイン ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル
【００３２】前記化合物のヒドロキシル官能をピリジン
とジクロロメタンとの混合物（１：１，ｖ：ｖ）中で溶
液状態または樹脂上の樹脂結合した形態のいずれかで、
適当な酸クロリドを用いてアシル化して下記の化合物を
得ることができる。
【００３３】Ｎa−フルオレニルメトキシカルボニル−
Ｓ−〔２,３−ビス（パルミトイルオキシ）−〔２Ｒ〕
−プロピル〕−〔Ｒ〕−システイン ｔｅｒｔ−ブチル
エステル Ｎa−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｓ−〔２,３−
ビス（パルミトイルオキシ)−〔２Ｓ〕−プロピル〕−
〔Ｒ〕−システイン ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｎa−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｓ−〔２,３−
ビス（パルミトイルオキシ）−〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピ
ル〕−〔Ｒ〕−システイン ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｎ−パルミトイル−Ｓ−（２〔Ｒ,Ｓ〕−パルミトイル
オキシ）オクタデシルシステイン ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２−ラウロイルオキシ−３−
パルミトイルオキシ−〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピル〕システ
イン ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２−ラウロイルオキシ−３−
ヘキサデシルオキシ〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピル〕システイ
ン ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２−ステアロイルオキシ−３
−ブチルオキシ〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピル〕システイン ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２−ステアロイルオキシ−３
−メトキシ〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピル〕システイン ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル
【００３４】対応する前記のｔｅｒｔ−ブチルエステル
から下記の重要なアミノ酸誘導体を、純粋なトリフルオ
ロ酢酸で処理することにより得ることができる。
【００３５】Ｎa−フルオレニルメトキシカルボニル−
Ｓ−〔２,３−ジヒドロキシ−〔２Ｒ〕−プロピル〕−
〔Ｒ〕−システイン Ｎa−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｓ−〔２,３−
ジヒドロキシ−〔２Ｓ〕−プロピル〕−〔Ｒ〕−システ
イン Ｎa−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｓ−〔２,３−
ジヒドロキシ−〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピル〕−〔Ｒ,Ｒ〕−
システイン Ｎa−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｓ−〔２,３−
ビス（パルミトイルオキシ）−〔２Ｒ〕−プロピル〕−
〔Ｒ〕−システイン Ｎa−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｓ−〔２,３−
ビス（パルミトイルオキシ）−〔２Ｓ〕−プロピル〕−
〔Ｒ〕−システイン Ｎa−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｓ−〔２,３−
ビス（パルミトイルオキシ）−〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピ
ル〕−〔Ｒ〕−システイン Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２〔Ｒ,Ｓ〕−ヒドロキシ）
オクタデシルシステイン Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２〔Ｒ,Ｓ〕−パルミトイル
オキシ）オクタデシルシステイン
【００３６】Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２−ヒドロキシ
−３−パルミトイルオキシ〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピル〕シ
ステイン Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２−ヒドロキシ−３−ヘキサ
デシルオキシ〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピル〕システイン Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２−ヒドロキシ−３−ブチル
オキシ〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピル〕システイン Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２−ヒドロキシ−３−メトキ
シ〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピル〕システイン Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２−ラウロイルオキシ−３−
パルミトイルオキシ〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピル〕システイ
ン Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２−ラウロイルオキシ−３−
ヘキサデシルオキシ〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピル〕システイ
ン Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２−ステアロイルオキシ−３
−ブチルオキシ〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピル〕システイン Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２−ステアロイルオキシ−３
−メトキシ〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピル〕システイン
【００３７】
【実施例】本発明を以下の実施態様によってより詳細に
説明する。
【００３８】下記の実施例化合物のすべてはイオンスプ
レー質量分光光度測定法ＩＳ−ＭＳおよびＩＳ−ＭＳ／
ＭＳによって試験した。これらの化合物はその分子量お
よびその分裂の両者により明白に特徴づけることができ
た。
【００３９】ＴＬＣでは吸着剤としてシリカゲルを用い
そして溶離剤として次の系：Ｉ、クロロホルム／メタノ
ール／水（６５：２５：４）；II、クロロホルム／メタ
ノール／氷酢酸（９０：１０：１）；III、水で飽和さ
れた酢酸エチル；IV、１−ブタノール／氷酢酸／水
（２：１：１）；Ｖ、クロロホルム／メタノール（８：
２）；VI、クロロホルム／メタノール／１７％アンモニ
ア（２：２：１）；VII、クロロホルムが用いられてい
る。検出のためには、プレートに水、ニンヒドリン試薬
および塩素／４,４′−ビス（ジメチルアミノ）ジフェ
ニルメタン（ＴＤＭ試薬）を噴霧した。
【００４０】実施例１ Ｎa−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｓ−〔２,３−
ジヒドロキシ−プロピル〕−〔Ｒ〕−システイン ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル 亜鉛（１.１ｇ；１６.８mmol）並びに、メタノール、３
２％塩酸（ｄ＝１.１６）および濃硫酸（ｄ＝１.８４）
からなる新しく調製した溶液（１００：７：１；８ml）
を激しく撹拌しながら、ジクロロメタン（１５ml）中に
溶解したＮ,Ｎ′−ジパルミトイルシスチン ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（１.９２ｇ；２.４mmol）の溶液に
加えた。１５分後、（Ｓ）−（−）−グリシドール
（１.７８ｇ＝１.６ml；２.４mmol）を加えた。混合物
を４０℃で５時間撹拌した。溶媒を濃縮して最初の容量
の約半分にしついで５％ＫＨＳＯ4（２ml）で希釈し
た。混合物を−４℃で１６時間保持し、次にジクロロメ
タンとの振とうにより３回抽出した。有機相をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥しついで濃縮乾固した。エステルが無色油状
物として得られた。ＲＲ−ジアステレオマーの収量：
２.０６ｇ（９１％）。Ｒf(Ｉ)＝０.７２；Ｒf(II)＝
０.４７；Ｒf(IV)＝０.４５；Ｃ25Ｈ31ＮＯ6Ｓ（４７
３.６）。類似の手法で、（Ｒ）−（＋）−グリシドー
ルを使用してＲＳ−ジアステレオマー（収量１.９３
ｇ；８５％）が得られそしてラセミ体のグリシドールを
使用して両ジアステレオマーの混合物Ｒ（Ｒ／Ｓ）が得
られた。13Ｃ−ＮＭＲ：下記の表を参照されたい。
【００４１】Ｎa−フルオレニルメトキシカルボニル−
Ｓ−〔２,３−ジヒドロキシ−プロピル〕システイン ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステルに関する13Ｃ−ＮＭＲジグナル
の配置（ＣＤＣｌ3；２００mg／ml；２０.１１５ ＭＨ
ｚ）： ＲＲ ＲＳ Ｒ(Ｒ／Ｓ) ｔ−Bu−CH3 27.9 27.9 27.9 Ｓ−グリセリルCH2 35.5 35.4 35.4/35.5 Cys−CB 36.2 36.3 36.2/36.3 Fmoc−Ｃ−９ 47.1 47.0 47.0 Cys−Cα 54.6 54.5 54.5 Ｓ−グリセリルCH2−OH 65.1 65.1 65.0/65.0 Fmoc−CH2−Ｏ 67.2 67.2 67.1 Ｓ−グリセリルCH−OH 71.0 71.1 71.0/71.0 Tbu−Cq 83.0 82.9 82.9 Fmoc−Ｃ−4,5 120.0 119.9 119.9 Fmoc−Ｃ−1,8 125.1 125.1 125.1 Fmoc−Ｃ−３,２,６,７ 127.1 127.1 127.0 Fmoc−Ｃ−３,２,６,７ 127.7 127.7 127.7 Fmoc−Ｃ−4a,4b 141.2 141.2 141.2 Fmoc−Ｃ−8a,9a 143.7 143.7 143.7 Fmoc−CO 156.2 156.1 156.1 Cys−CO 169.9 169.9 169.3
【００４２】予備工程で使用するＮ,Ｎ′−ビス（フル
オレニルメトキシカルボニル）−〔Ｒ〕−シスチン ジ
−ｔｅｒｔ−ブチルエステルは次の操作により製造され
た。
【００４３】Ｌ−シスチン ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（３.５２ｇ；１０mmol）およびフルオレニルメト
キシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル（５.４ｇ；１６mmol）をテトラヒドロフラン（１０m
l）中に溶解した。テトラヒドロフラン（５ml）中に溶
解したＮ−エチルモルホリン（２.５５ｇ；２０mmol）
の溶液を加えた。３時間後に混合物を濃縮乾固した。残
留物を酢酸エチル中に溶解し、５％ＫＨＳＯ4および水
で３回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥しついで濃
縮乾固した。残留物を−２０℃でジクロロメタン／メタ
ノール（１：４；３００ml）から再結晶した。沈殿をｔ
ｅｒｔ−ブタノール／２−プロパノール（１：１）で２
回洗浄し、Ｐ4Ｏ10／ＫＯＨで乾燥した。収量：６.９ｇ
(８７％)。 Ｒf(II)＝0.89；Ｒf(III)＝0.81；Ｒf(IV)＝0.80；Ｒ
f(V)＝0.21。 C44H48N2O8S2（797.0）。 イオンスプレーＭＳ〔Ｍ＋
Ｈ〕＋798。13 C-NMR (CDCl3；150mg／ml；120スキャン；20.115MH
z)；δ(ppm)＝27.9(3×tBu-CH3)；41.8(Cys-CB)；47.0
(Fmoc-C-9）；54.1(Cys-Cα)；67.2(Fmoc-CH2-O)；8
3.0(Cys-OtBu-Cq)；119.9(Fmoc-C-4,5)；125.1(Fmoc-C-
1,8）；127.6、127.0(Fmoc-C-3,2,6,7)；141.2(Fmoc-C-
4a,4b)；143.8、143.7(Fmoc-C-8a,9a)；155.7(Fmoc-C
O)；169.3(Cys-CO)。
【００４４】予備工程で使用したＬ−シスチン ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステルは文献で知られている操作によ
って製造された(K.-H. Wiesmueller, W. Bessler, G. J
ung,Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 364 (1983) 59
3）。
【００４５】実施例２ Ｎ−パルミトイル−Ｓ−（２−〔Ｒ,Ｓ〕−ヒドロキ
シ）オクタデシルシステイン ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル Ｎ,Ｎ′−ジパルミトイルシスチン ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（２ｇ；２.４２mmol）を僅かに加温しなが
らメタノール（１５ml）中に溶解し、亜鉛末（１.１
ｇ；１６.８mmol）で処理した。濃ＨＣｌ（３２％，ｄ
＝１.１６）と濃硫酸（ｄ＝１.８４）の混合物（７：
１；１ml）を激しく撹拌しながら滴下漏斗により滴加し
た。１５分後に、１,２−エポキシオクタデカン（１.３
ｇ；４.８４mmol）を加えた。混合物を４５℃で１０時
間撹拌した。反応の終了後、溶媒を回転蒸発器で除去
し、生成物を−２０℃でクロロホルムから沈殿させた。
さらに精製するために、それをシリカゲルでクロマトグ
ラフィー処理した（カラム８０×２.５cm；溶離剤：ク
ロロホルム）。生成物フラクションを合一し、４℃でメ
タノールからさらに沈殿させることにより無色粉末とし
て高純度で得た。収量：２.４ｇ（７３％）。C41H81NO4
S 684.2; イオンスプレーＭＳおよびＭＳ／ＭＳ：図１
を参照。Ｒf(VII)＝0.41。
【００４６】実施例３ Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２−ヒドロキシ−３−パルミ
トイルオキシ−〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピル〕システイン ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル Ｎ,Ｎ′−ジパルミトイルシスチン ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（１ｇ；１.２１mmol）を僅かに加温しなが
らメタノール（１０ml）中に溶解し、亜鉛末（５５０m
g；８.５mmol）で処理した。濃ＨＣｌ（３２％，ｄ＝
１.１６）と濃硫酸（ｄ＝１.８４）の混合物（７：１；
０.５ml）を激しく撹拌しながら滴下漏斗により滴加し
た。２０分後に、２,３−エポキシプロピルパルミトエ
ート（１.６２ｇ；４.８４mmol）を加えた。混合物を４
５℃で１０時間撹拌した。反応の終了後、溶媒を回転蒸
発器で除去し、生成物を−２０℃でメタノール／氷酢酸
／水（５：１：１）から沈殿させついでｔｅｒｔ−ブタ
ノールから凍結乾燥した。４℃でメタノールからさらに
沈殿させてリポアミノ酸エステルを高純度で得た。収
量：１.２５ｇ(７１％)。C42H81NO6S 728.2; イオンス
プレーＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋729；Ｒf(VI)＝0.34。
【００４７】上記で使用したＮ,Ｎ′−ジパルミトイル
シスチン ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルは文献記載の
操作によって製造された（K.-H. Wiesmueller, W. Bess
ler, G. Jung, Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 364
(1983) 593)。これはまた２,３−エポキシプロピルパ
ルミトエートにも適用される(Kester et al., J. Org.C
hem. 8, 553, 1943）。
【００４８】実施例４ Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２−ヒドロキシ−３−ブチル
オキシ−〔２Ｒ,Ｓ〕−プロピル〕システイン ｔｅｒｔ
−ブチルエステル Ｎ,Ｎ′−ジパルミトイルシスチン ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（１ｇ；１.２１mmol）を僅かに加温しなが
らメタノール（１０ml）中に溶解し、亜鉛末（２８０m
g；４.３mmol）で処理した。濃ＨＣｌ（３２％，ｄ＝
１.１６）と濃硫酸（ｄ＝１.８４）の混合物（７：１；
０.５ml）を激しく撹拌しながら滴下漏斗により滴加し
た。１０分後に、グリシジルブチルエーテル（０.６３
ｇ；４.８４mmol）を加えた。混合物を４５℃で５時間
撹拌した。反応の終了後、溶媒を回転蒸発器で除去し
た。精製のために、残留物をシリカゲルでクロマトグラ
フィー処理した（カラム８０×２.５cm；溶離剤：クロ
ロホルム）。生成物フラクションを合一し、濃縮乾固
し、得られた無色油状物を高真空中で乾燥した。収量：
０.９５ｇ(７２％）。C30H59NO5 545.9; イオンスプレ
ーＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+ 547；Ｒf(III)＝0.34。
【００４９】上記で使用したＮ,Ｎ′−ジパルミトイル
シスチン ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルは文献に記載
の操作により製造された(K.-H. Wiesmueller, W. Bessl
er, G.Jung, Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 364
(1983) 593）。
フロントページの続き (72)発明者 ギユンター・ユング ドイツ連邦共和国デー−7400テユービン ゲン．オプデアグラーフエンハルデ５ (56)参考文献 特開 昭59−139348（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−85553（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−9224（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ. （1991），39（３），607−611 Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ. （1983），（９），1608−1622 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 323/00 C07C 319/00 C07K 5/00 C07K 1/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒはフルオレニルメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
    シまたは５〜１７個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化
    水素基であり、Ｘは酸素またはメチレン（ＣＨ2）であ
    り、Ｙは酸素であり、Ｒ1は水素、７〜１８個の炭素原
    子を有する飽和脂肪族炭化水素基または式Ｃ(Ｏ)−Ｒ3
    （ここでＲ3は５〜１７個の炭素原子を有する飽和炭化
    水素基である）の基でありそしてＲ2はｔｅｒｔ−ブチ
    ルである〕を有する化合物を製造するにあたり、式II 【化２】 の化合物をＨＣｌ／Ｈ2ＳＯ4／溶媒混合物中のＺｎで還
    元し、次いで式III 【化３】 （ここでＲ、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは前記の意味を有す
    る）の化合物と反応させることからなる式Ｉの化合物の
    製造方法。
  2. 【請求項２】 Ｒがフルオレニルメトキシまたは１１〜
    １７個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基であ
    り、Ｘが酸素であり、Ｙが酸素であり、Ｒ1が水素、９
    〜１８個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基また
    は式Ｃ(Ｏ)−Ｒ3（ここでＲ3は９〜１７個の炭素原子を
    有する飽和炭化水素基である）の基でありそしてＲ2が
    ｔｅｒｔ−ブチルであってかつ＊または＊＊で示される
    不斉中心において絶対Ｒ−配置を有する請求項１記載の
    式Ｉの化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】 ワン−ポット反応として遂行される請求
    項１記載の方法。
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