CN102321002B - 半胱氨酸衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

半胱氨酸衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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本发明属于氨基酸修饰化合物技术领域，特别涉及半胱氨酸衍生物及其制备方法和用途。本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类新的半胱氨酸衍生物，结构如式I所示，本发明提供了一类Fmoc-S-烷基酸酯-半胱氨酸，为多肽合成提供了一类新的原料。并且其制备时原料易得，操作简单，工艺稳定，重现性好。

Description

半胱氨酸衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于氨基酸修饰化合物技术领域，特别涉及半胱氨酸衍生物及其制备方法。
技术背景
多肽类药物一直是生物医药行业的热点领域。多肽类药物的化学本质是具有生物活性的大分子物质，它们大多参与人体许多重要的生理过程，比如造血、抑制肿瘤细胞活性、免疫等，因此这类药物往往作用机理明确，效果明显，具有很高的临床应用价值，具有很好的市场前景。
随着多肽药物研究的不断深入，大量的修饰多肽成为了当前研究的热点，国内外已有大量的修饰多肽进入临床研究，同时已有多个产品上市，而修饰多肽的关键为氨基酸修饰，所以发现并制备新的氨基酸修饰化合物是修饰多肽开发的基础。
目前半胱氨酸衍生物主要有：S-叔丁基-半胱氨酸、S-甲基-半胱氨酸、S-苄基-半胱氨酸、S-4-甲苄基-半胱氨酸、S-4-甲氧苄基-半胱氨酸、S-三苯甲基-半胱氨酸、S-乙酰胺甲基-半胱氨酸、S-羧甲基-半胱氨酸等，其中Fmoc-S-叔丁基-半胱氨酸、Fmoc-S-三苯甲基-半胱氨酸、Fmoc-S-乙酰胺甲基-半胱氨酸等已大量用于固相多肽合成中。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类新的半胱氨酸衍生物，结构如式I所示：
Figure BDA0000066832580000011
R1～R4独立的为H或C1～C8烷基；
y为
Figure BDA0000066832580000012
R5～R12独立的为H或C1～C8烷基；
m＝0～1，n＝0～1，p＝0～1，q＝0～1，r＝0～1，t＝0～1，u＝0～1。
优选的，R1～R4独立的为H或C1～C4烷基；
y为
Figure BDA0000066832580000021
R5～R12独立的为H或C1～C4烷基；
m＝0～1，n＝0～1，p＝0～1，q＝0～1，r＝0～1，t＝0～1，u＝0～1。
最优的，R1～R4为H；
y为
R5～R12为H；
m＝0～1，n＝0～1，p＝0～1，q＝0～1，r＝0～1，t＝0～1，u＝0～1。
进一步优选的，半胱氨酸衍生物结构如式II所示：
Figure BDA0000066832580000023
其中，R1～R4独立的为H或C1～C8烷基；R10～R12独立的为H或C1～C8烷基。
优选的，R1～R4独立的为H或C1～C4烷基；R10～R12独立的为H或C1～C4烷基。
最优的，R1～R4为H，R10～R12为H。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供式I所示半胱氨酸衍生物的制备方法，以半胱氨酸为原料，在有机碱存在下与
Figure BDA0000066832580000024
反应制得。
半胱氨酸与
Figure BDA0000066832580000025
的摩尔比为1∶1～1.2，优选为1∶1.1。有机碱选自三乙胺、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙基胺中的至少一种，优选三乙胺。
反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮，优选DMF。
半胱氨酸可以为(L)对应体，也可以为(D)对应体和(DL)消旋体。半胱氨酸可以半胱氨酸盐酸盐的形式作为反应原料。
卤素优选为Cl、Br或I。
反应时可以采用氮气保护。反应温度为室温，反应时间为6-15小时。
本发明所要解决的第三个技术问题是一类新的半胱氨酸衍生物，结构如式III所示：
Figure BDA0000066832580000031
R1～R4独立的为H或C1～C8烷基；
y为
Figure BDA0000066832580000032
R5～R12独立的为H或C1～C8烷基；
m＝0～1，n＝0～1，p＝0～1，q＝0～1，r＝0～1，t＝0～1，u＝0～1。
优选的，R1～R4独立的为H或C1～C4烷基；
y为
Figure BDA0000066832580000033
R5～R12独立的为H或C1～C4烷基；
m＝0～1，n＝0～1，p＝0～1，q＝0～1，r＝0～1，t＝0～1，u＝0～1。
最优的，R1～R4为H；
y为
Figure BDA0000066832580000034
R5～R12为H；
m＝0～1，n＝0～1，p＝0～1，q＝0～1，r＝0～1，t＝0～1，u＝0～1。
进一步优选的，半胱氨酸衍生物结构如式IV所示：
Figure BDA0000066832580000041
其中，R1～R4独立的为H或C1～C8烷基；R10～R12独立的为H或C1～C8烷基。
优选的，R1～R4独立的为H或C1～C4烷基；R10～R12独立的为H或C1～C4烷基。
最优的，R1～R4为H，R10～R12为H。
本发明所要解决的第四个技术问题是提供式III所示半胱氨酸衍生物的制备方法，以式I所示化合物为原料与Fmoc-OSu反应即得。式I所示化合物与Fmoc-OSu的摩尔比为1∶1～1.3，优选为1∶1.2。
反应时先将式III所示半胱氨酸衍生物加水，调pH＝8～9，然后再与Fmoc-OSu反应。反应溶剂为水与四氢呋喃的混合溶剂，优选为水∶四氢呋喃(2.5∶1，V/V)的混合溶剂。
调pH的试剂为碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠-碳酸氢钠-碳酸钠。
反应温度为室温，反应时间为1-5小时。
本发明所要解决的第五个技术问题是提供式III所示半胱氨酸衍生物在多肽合成中的应用，特别是在卡贝缩宫素中的应用。
式III所示半胱氨酸衍生物上的氨基能够与氨基酸上的羧基偶联生成二肽，进而合成多肽。式III所示半胱氨酸衍生物上的
Figure BDA0000066832580000042
在四三苯基膦钯和苯硅烷作用后能够与氨基酸上的氨基偶联成
Figure BDA0000066832580000043
四三苯基膦钯与苯硅烷摩尔比为1∶8～12，优选为1∶10，四三苯基膦钯用量为式III所示半胱氨酸衍生物摩尔量的0.2～0.3倍，优选为0.25倍。偶联时的溶剂为DCM。
本发明的优点是：提供了一类Fmoc-S-烷基酸酯-半胱氨酸，为多肽合成提供了一类新的原料。并且其制备时原料易得，操作简单，工艺稳定，重现性好。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容：
实施例1Fmoc-S-(2-(乙酸丙烯酯))-L-半胱氨酸[Fmoc-Cys(CH2COOAll)]的制备
Figure BDA0000066832580000051
取2-氯代乙酸丙烯酯1160g，加7.5L DMF，搅拌溶解，氮气保护，加入L-半胱氨酸盐酸盐1044g搅拌溶解完全后，加入三乙胺180ml，室温搅拌反应过夜，TLC反应完全后，JIA减压浓缩蒸去DMF，加入3L水，搅拌溶解，过滤去不溶物，滤液用6mol/L盐酸调pH＝6-7析出固体，过滤得固体，固体用水洗3次，过滤，滤洗，得固体，40℃烘干得S-(2-(乙酸丙烯酯))-L-半胱氨酸384g(收率25.3％)。结构鉴定数据如下：
1H NMR(DMSO，ppm))：12.6(S，1H)，5.9(m，1H)，5.2(m，2H)，4.8(d，2H)，3.8(m，2H)，3.4(s，2H)，3.0(d，2H)，2.0(s，2H)；
MS m/z：220(100％M+1)。
取S-(2-(乙酸丙烯酯))-L-半胱氨酸360g，加水2500ml，搅拌下加Na2CO3调反应液pH＝8-9，待固体全部溶解后，用乙酸乙酯提取杂质3次(每次乙酸乙酯用量500ml)，提取后的水溶液加四氢呋喃1L，搅拌下加Fmoc-OSu：450g，室温反应至完全，过滤，滤液用乙酸乙酯提取产品3次(每次乙酸乙酯用量500ml)，合并乙酸乙酯提取液，提取液依次用2％Na2CO3溶液、0.5N盐酸溶液、饱和氯化钠溶液各洗3次(每次洗液用量300ml)，得乙酸乙酯溶液，乙酸乙酯溶液加无水MgSO4300g干燥，过滤，滤饼MgSO4乙酸乙酯滤洗，合并乙酸乙酯液，60℃浓缩至干得油状物，油状物加石油醚研磨2次，析出固体，过滤得固体，真空减压干燥，得Fmoc-S-(2-(乙酸丙烯酯))-L-半胱氨酸561g(收率77.2％)。
1H NMR(DMSO，ppm))：12.8(S，1H)，8.0(d，2H)，7.8(d，2H)，7.7(S，1H)，7.5(t，2H)，7.4(t，2H)，5.8(m，1H)，5.4(dd，1H)，5.3(dd，H)，4.4(d，2H)，4.3(m，2H)，4.2(m，1H)，4.1(m，1H)，3.0(dd，2H)，3.4(s，2H)；
MS m/z：464(100％M+Na)，442(58％M+1)。
实施例2Fmoc-S-(4-(正丁酸丙烯酯))-L-半胱氨酸(Fmoc-Cys((CH2)3COOAll))的制备
Figure BDA0000066832580000061
取4-溴代正丁酸丙烯酯1000g，加7.5L DMF，搅拌溶解，氮气保护，加入L-半胱氨酸盐酸盐1044g搅拌溶解完全后，加入三乙胺180ml，室温搅拌反应过夜，TLC反应完全后，JIA减压浓缩蒸去DMF，加入3L水，搅拌溶解，过滤去不溶物，滤液用6mol/L盐酸调pH＝6-7析出固体，过滤得固体，固体用H2O洗3次，过滤，滤洗，得固体，40℃烘干得S-(4-(正丁酸丙烯酯))-L-半胱氨酸372g(收率29.3％)。
1H NMR(DMSO，ppm))：12.7(S，1H)，5.9(m，1H)，5.2(m，2H)，4.7(d，2H)，3.8(m，2H)，3.0(d，2H)，2.4(t，2H)，2.3(t，2H)，2.1(m，2H)，2.0(s，2H)；
MS m/z：248(100％M+1)。
S-(4-(正丁酸丙烯酯))-L-半胱氨酸330g加水2500ml，搅拌下加Na2CO3调反应液PH＝8-9，待固体全部溶解后，用乙酸乙酯提取杂质3次(每次乙酸乙酯用量500ml)，提取后的水溶液加四氢呋喃1L，搅拌下加Fmoc-OSu：450g，室温反应至完全，过滤，滤液用乙酸乙酯提取产品3次(每次乙酸乙酯用量500ml)，合并乙酸乙酯提取液，提取液依次用2％Na2CO3溶液、0.5N盐酸溶液、饱和氯化钠溶液各洗3次(每次洗液用量300ml)，得乙酸乙酯溶液，乙酸乙酯溶液加无水MgSO4：300g干燥，过滤，滤饼MgSO4乙酸乙酯滤洗，合并乙酸乙酯液，60℃浓缩至干得油状物，油状物加石油醚研磨2次，析出固体，过滤得固体，真空减压干燥得S-(4-(正丁酸丙烯酯))-L-半胱氨酸457g(收率72.5％)。
1H NMR(DMSO，ppm))：12.9(S，1H)，7.9(d，2H)，7.7(d，2H)，7.6(S，1H)，7.4(t，2H)，7.3(t，2H)，5.9(m，1H)，5.3(dd，1H)，5.2(dd，H)，4.5(d，2H)，4.3(m，2H)，4.2(m，1H)，4.1(m，1H)，2.9(dd，2H)，2.5(t，2H)，2.4(t，2H)，1.8(m，2H)。
MS m/z：470(100％M+1)
实施例3Fmoc-Cys((CH2)3COOAll)-Ala-NH2二肽的合成
取Fmoc-Ala-Rink Amide AM氨基树脂100g(取代值为1.0mmol/g)，用DMF洗涤2次，用20％哌啶/DMF溶液预洗一次，再用20％哌啶/DMF溶液去保护反应25分钟，去保护反应完成后，用DMF洗涤5次。
另取0.2mol Fmoc-Cys((CH2)3COOAll)和0.2mol 1-羟基苯并三唑(HOBt)，用200mlDMF溶解，搅拌下慢慢加入0.2mol N，N-二异丙基碳二亚胺(DIC)，搅拌30分钟后加入到上述树脂中，再搅拌偶联反应2小时。
偶联反应完成后得到Fmoc-Cys((CH2)3COOAll)-氨基树脂，该树脂用分别用DMF洗涤5次、甲醇洗涤3次，减压干燥，得二肽树脂122.1g，收率为96.1％。
取二肽树脂122.1g，加入裂解试剂[TFA/水/三异丙基硅烷＝94∶5∶5(V/V)]1300ml，搅拌均匀，室温搅拌反应3小时，反应混合物使用砂芯漏斗过滤，收集滤液，树脂再用少量TFA洗涤3次，合并滤液后减压浓缩，加入无水乙醚1300ml，过滤收集沉淀，再用无水乙醚洗沉淀3次，减压干燥，得二肽粗品。
取二肽粗品溶于30％乙腈水中，用0.45μm滤膜过滤，采用液相色谱纯化，色谱拄为反相C18柱，纯化用流动相为5％醋酸/水-5％醋酸/乙腈混合溶剂，检测波长230nm，收集并合并主峰溶液，在40℃以下减压浓缩，将浓缩液冷冻干燥，得Fmoc-Cys((CH2)3COOAll)-Ala-NH2二肽产品43.3g，总收率为80.5％。MS m/z：540(100％M+1)。

Claims (15)

1.半胱氨酸衍生物，结构如式Ⅰ所示：
Figure FDA0000416863930000011
R1～R4独立的为H或C1～C8烷基；
y为
Figure FDA0000416863930000012
R5～R12独立的为H或C1～C8烷基；
m=0～1，n=0～1，p=0～1，q=0～1，r=0～1，t=0～1，u=0～1。
2.根据权利要求1所述的半胱氨酸衍生物，其特征在于：R1～R4独立的为H或C1～C4烷基；
y为
Figure FDA0000416863930000013
R5～R12独立的为H或C1～C4烷基；
m=0～1，n=0～1，p=0～1，q=0～1，r=0～1，t=0～1，u=0～1。
3.根据权利要求2所述的半胱氨酸衍生物，其特征在于：R1～R4为H；
y为
R5～R12为H；
m=0～1，n=0～1，p=0～1，q=0～1，r=0～1，t=0～1，u=0～1。
4.根据权利要求1所述的半胱氨酸衍生物，其特征在于：y为
Figure FDA0000416863930000015
结构如式Ⅱ所示：
Figure FDA0000416863930000021
其中，R1～R4独立的为H或C1～C8烷基；R10～R12独立的为H或C1～C8烷基。
5.根据权利要求4所述的半胱氨酸衍生物，其特征在于：R1～R4独立的为H或C1～C4烷基；R10～R12独立的为H或C1～C4烷基。
6.根据权利要求5所述的半胱氨酸衍生物，其特征在于：R1～R4为H，R10～R12为H。
7.权利要求1～6任一项所述半胱氨酸衍生物的制备方法，以半胱氨酸为原料，在有机碱存在下与
Figure FDA0000416863930000022
反应制得。
8.半胱氨酸衍生物，结构如式Ⅲ所示：
R1～R4独立的为H或C1～C8烷基；
y为
R5～R12独立的为H或C1～C8烷基；
m=0～1，n=0～1，p=0～1，q=0～1，r=0～1，t=0～1，u=0～1。
9.根据权利要求8所述的半胱氨酸衍生物，其特征在于：
R1～R4独立的为H或C1～C4烷基；
y为
Figure FDA0000416863930000031
R5～R12独立的为H或C1～C4烷基；
m=0～1，n=0～1，p=0～1，q=0～1，r=0～1，t=0～1，u=0～1。
10.根据权利要求9所述的半胱氨酸衍生物，其特征在于：R1～R4为H；
y为
Figure FDA0000416863930000032
R5～R12为H；
m=0～1，n=0～1，p=0～1，q=0～1，r=0～1，t=0～1，u=0～1。
11.根据权利要求8所述的半胱氨酸衍生物，其特征在于：y为
Figure FDA0000416863930000033
结构如式Ⅳ所示：
Figure FDA0000416863930000034
其中，R1～R4独立的为H或C1～C8烷基；R10～R12独立的为H或C1～C8烷基。
12.根据权利要求11所述的半胱氨酸衍生物，其特征在于：优选的，R1～R4独立的为H或C1～C4烷基；R10～R12独立的为H或C1～C4烷基。
13.根据权利要求12所述的半胱氨酸衍生物，其特征在于：R1～R4为H，R10～R12为H。
14.权利要求8～13任一项所述半胱氨酸衍生物的制备方法，以权利要求1～6任一项所述化合物为原料与Fmoc-OSu反应即得。
15.权利要求8～13任一项所述半胱氨酸衍生物在多肽合成中的应用。
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