CN101555272A - 一种固相制备卡贝缩宫素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种固相合成卡贝缩宫素的方法,本发明的技术方案包括以下步骤:由Fmoc-Gly-OH和替代度为0.2mmol/g~0.9mmol/g的氨基树脂反应得到Fmoc-Gly-氨基树脂;通过固相合成法依次连接具有Fmoc保护基团的氨基酸,得到卡贝缩宫素前体肽I-氨基树脂;脱掉半胱氨酸侧链保护基,得到卡贝缩宫素前体肽II-氨基树脂;在溶剂中,加入有机碱,氯化锂,环化,得到卡贝缩宫素-氨基树脂;裂解,得到卡贝缩宫素粗肽;纯化、冻干得到卡贝缩宫素。本发明采用氨基树脂,固相环合技术,合成卡贝缩宫素。该工艺具有反应操作简单、后处理容易、收率高、成本低等特点,具有可观的经济实用价值和广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种固相合成多肽的方法,尤其涉及卡贝缩宫素的合成方法。
背景技术
卡贝缩宫素(Carbetocin)是一种合成的具有激动剂性质的长效催产素九肽类似物。硬膜外或腰麻下剖腹产术后可以立即单剂量静脉给药,以预防子宫张力不足和产后出血。经北京协和医院、北京大学第一附属医院和北京妇产医院共同完成的临床试验表明,该药与传统的催产素连续滴注控制选择性剖宫产术后出血相比,术后24小时出血量无明显差异,术中、术后总出血量也没有显著性差异;在需要额外使用催产素及其他帮助子宫收缩措施的比例方面,两组没有显著性差异;两组均未发现严重不良事件。
卡贝缩宫素的临床和药理特性与天然产生的催产素类似。像催产素一样,卡贝缩宫素与子宫平滑肌的催产素受体结合,引起子宫的节律性收缩,在原有的收缩基础上,增加其频率和增加子宫张力。在非妊娠状态下,子宫的催产素受体含量很低,在妊娠期间增加,分娩时达高峰。因此卡贝缩宫素对非妊娠的子宫没有作用,但是对妊娠的子宫和刚生产的子宫具有有效的子宫收缩作用。
不论是静脉注射还是肌肉注射卡贝缩宫素后,子宫迅速收缩,可在2分钟内达到一个明确强度。单剂量静脉注射卡贝缩宫素对子宫的活性作用可持续大约1个小时,因此足以预防刚生产后的产后出血。产后给予卡贝缩宫素后,在收缩的频率与幅度方面都比催产素为长。两个加拿大的随机、双盲研究,对剖宫产术中单次静脉使用卡贝缩宫素和缩宫素进行了比较,发现对有出血倾向、需额外使用缩宫素者,卡贝缩宫素耐受性好,与缩宫素一样有效甚至更有效。
研究表明,当硬膜外或腰麻下剖腹产术后立即单剂量静脉给予卡贝缩宫素100ug,在预防子宫张力不足和减少产后出血方面,卡贝缩宫素明显优于安慰剂。在产后的早期给予卡贝缩宫素也可以促进子宫的恢复。
近日,香港威尔士亲王医院的研究人员宣布,一项前瞻性研究结果显示,卡贝缩宫素可有效预防产后出血。
目前临床常用的促进子宫缩收药物麦角新碱,会导致恶心、呕吐、高血压和冠脉痉挛等。卡贝缩宫素是一种长效的类催产素药物。与麦角新碱相比,使用卡贝缩宫素在预防阴道分娩妇女的产后出血方面同样有效,并且恶心、呕吐、高血压的发生比例显著降低。
卡贝缩宫素具有以下的结构:
卡贝缩宫素及其类似物的制备方法早期主要是液相合成工艺,操作复杂,不利于工业生产、应用价值不高;目前在国内外关于卡贝缩宫素合成报道不多,其中,专利ES2115543,是固液结合合成卡贝缩宫素的方法,这个方法主要是:先通过常规固相多肽合成法,然后采用HOBt/DIC体系得
4-chlorobutyl-Tyr(OMe)-Ile-Gln-Asn-Cys(Trt)-Pro-Leu-Gly-PAL-Nle-pMBHA,然后用TFA/1-Dodecanethiol/H2O=8∶1∶1裂解2小时,其中,1-Dodecanethiol是十二硫醇,得到线形肽
4-chlorobutyl-Tyr(OMe)-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2,线性肽用1∶1的乙腈和水作溶剂,用1M NaOH调pH=9,环化得到卡贝缩宫素。它所用的碱还包括LiOH,NaHCO3,DIEA,DMAP。
捷克专利CS:8605461,先用固相多肽合成方法合成Z-Ile-Gln-Asn-Cys(Bzl)-Pro-Leu-Gly-O-树脂,然后裂解得到Z-Ile-Gln-Asn-Cys(Bzl)-Pro-Leu-Gly-NH2,再氢化,得到Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2,再跟4-溴丁酸反应,得到Ile-Gln-Asn-Cys(C3H6COOH)-Pro-Leu-Gly-NH2,再跟X-Tyr(OMe)-OH反应,脱保护,环化得到卡贝缩宫素。
在这些专利描述的方法中,卡贝缩宫素都以液相进行环合,这种方法需要反应原料在极稀溶液中反应,在规模化生产中需大量溶剂,随即产生大量废液。本发明利用固相假稀效应原理,开发了固相高效环合技术,通过工艺优化,反应时间缩短至液相反应的1/6-1/8,反应废液降为液相反应的1/10。
发明内容
本发明的目的是提供了一种高收率、低成本、反应条件温和、环境污染小、有利于实现产业化的卡贝缩宫素的固相合成工艺。
为实现上述目的,本发明采取以下技术方案:一种制备卡贝缩宫素的方法,包括以下步骤:
1)由Fmoc-Gly-OH和替代度为0.2mmol/g~0.9mmol/g的氨基树脂反应得到Fmoc-Gly-氨基树脂;
2)通过固相合成法依次连接具有Fmoc保护基团的氨基酸,得到卡贝缩宫素前体肽I-氨基树脂;
3)脱掉半胱氨酸保护基,得到卡贝缩宫素前体肽II-氨基树脂;
4)在溶剂中,加入有机碱,环化,得到卡贝缩宫素-氨基树脂;
5)裂解,得到卡贝缩宫素粗肽;纯化、冻干得到卡贝缩宫素。
上述的卡贝缩宫素的固相合成工艺,其中,步骤1)所述保护的Fmoc-Gly-氨基树脂,是Fmoc-Gly-OH与氨基树脂在DIPEA的作用下生成的。所述氨基树脂优选为Rink Amide树脂。
步骤2)中氨基酸的激活剂为DIC+A或B+A+C,其中A为HOBt或HOAt,B为HBTU、HATU、TBTU或PyBOP,C为DIPEA或TMP;采用的偶联剂包括DIC/HOBt、DIC/HOAt、PyBOP/HOBt、TBTU/HOBt、HBTU/HOBt或HATU/HOAt;采用的有机碱包括TMP或DIPEA;所述Fmoc保护基团的氨基酸分别为Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Pro-OH,Fmoc-Cys(Alloc)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Tyr(OMe)-OH,X(CH2)3COOH的形式应用,其中,X代表卤素,优选Br。此处为了表述方便,将卤丁酸X(CH2)3COOH归入Fmoc保护基团的氨基酸的一种,故本发明的″Fmoc保护基团的氨基酸″一般包括X(CH2)3COOH,除非另有声明或根据自然规律不能实现的除外。
步骤3)脱除试剂是:四三苯基膦钯、苯硅烷和二氯甲烷,四三苯基膦钯的浓度为1%-10%。
步骤4)在溶剂中,加入有机碱,环化,得到卡贝缩宫素-氨基树脂;其中,所述溶剂优选为DMF或N-甲基吡咯烷酮;有机碱优选为N-甲基吗或DIPEA;环化的试剂优选为氯化锂。反应时间为2-6小时,优选4-5小时。
步骤5)裂解所采用的裂解试剂是三氟乙酸、水、苯酚、乙二硫醇和苯甲硫醚的混合液。所述″纯化″优选制备液相色谱纯化。
本发明中1)至5)的各步骤中所记载的试剂或者条件,是可采用排列组合的方式相互组合,例如可组合成如下的技术方案:一种制备卡贝缩宫素的方法,包括以下步骤:
1)由Fmoc-Gly-OH和替代度为0.2mmol/g~0.9mmol/g的氨基树脂在DIPEA作用下反应得到Fmoc-Gly-氨基树脂;所述氨基树脂为Rink Amide树脂。
2)通过固相合成法依次连接具有Fmoc保护基团的氨基酸,得到卡贝缩宫素前体肽-氨基树脂;激活剂为DIC+A或B+A+C,其中A为HOBt或HOAt,B为HBTU、HATU、TBTU或PyBOP,C为DIPEA或TMP。采用的偶联剂包括DIC/HOBt、DIC/HOAt、PyBOP/HOBt、TBTU/HOBt、HBTU/HOBt或HATU/HOAt。采用的有机碱包括TMP或DIPEA。所述Fmoc保护基团的氨基酸分别为Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Pro-OH,Fmoc-Cys(Alloc)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Tyr(OMe)-OH,X(CH2)3COOH的形式应用,其中,X代表卤素,优选Br。
3)脱掉半胱氨酸保护基;脱除试剂是:四三苯基膦钯、苯硅烷和二氯甲烷。得到卡贝缩宫素前体肽II-氨基树脂。
4)在溶剂中,加入有机碱,环化,得到卡贝缩宫素-氨基树脂;其中,所述溶剂优选为DMF或N-甲基吡咯烷酮;有机碱优选为N-甲基吗或DIPEA;环化的试剂优选为氯化锂。反应时间为2-6小时,优选4-5小时。
5)裂解,得到卡贝缩宫素粗肽;经过制备液相色谱纯化、冻干得到卡贝缩宫素。裂解试剂是是三氟乙酸、水、苯酚、乙二硫醇和苯甲硫醚的混合液。
可以仿照上述组合方式获得其他的技术方案,在此不一一列举,本领域的技术人员可根据数学的排列组合得到。
另外,本发明还提供一种制备卡贝缩宫素衍生物的方法,其中,所述衍生物包括卡贝缩宫素的盐,如醋酸盐,盐酸盐、磷酸盐等。步骤为:
1)通过上述任何一项所述的方法制得卡贝缩宫素;
2)制备卡贝缩宫素衍生物。可通过离子交换柱制备获得卡贝缩宫素的醋酸盐、盐酸盐、磷酸盐等衍生物。
与已有技术相比,本发明工艺具有反应操作简单、后处理容易、原料投入少、成本低、收率高等特点。本发明利用固相假稀效应原理,开发了固相高效环合技术,通过工艺优化,反应时间缩短至液相反应的1/6-1/8,反应废液降为液相反应的1/10,具有可观的经济实用价值,同时在多肽药物设计合成领域具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为本发明总的工艺流程图。
具体实施方式
下面给出实施例以对本发明进行具体描述,有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明作进一步的说明,不能理解为对本发明保护范围的限制,本领域的技术人员根据本发明内容对本发明作出的一些非本质的改进和调整,仍属于本发明的保护范围。
说明书和权利要求书中所使用的缩写的含义列于下表中:
Fmoc | 9-芴甲氧羰基 |
HBTU | O-苯并三唑-N,N,N′-N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 |
HATU | O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N,N,N′-N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 |
TBTU | O-(苯并三唑-1-氧)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟硼酸盐 |
PyBOP | (苯并三唑-1-氧)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐 |
DIC | 二异丙基碳二亚胺 |
HOBt | 1-羟基苯并三唑 |
HOAt | 1-羟基-7-偶氮苯并三唑 |
DIPEA | 二异丙基乙胺 |
TMP | 2,4,6-三甲基吡啶 |
Alloc | 烯丙氧羰基 |
OAll | 烯丙基 |
tBu | 叔丁基 |
DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
DCM | 二氯甲烷 |
DBLK | 六氢吡啶/DMF溶液 |
Trt | 三苯甲基 |
(PPh3)4Pd | 四三苯基膦钯 |
PhSiH3 | 苯硅烷 |
Phenol | 苯酚 |
EDT | 乙二硫醇 |
water | 水 |
thioanisole | 苯甲硫醚 |
具体实施例说明
实施例1:Fmoc-Gly-氨基树脂的制备
将氨基树脂14.2g,替代度为0.7mmol/g,加入到固相反应柱中,加入DCM溶胀树脂30分钟后,将5.95g Fmoc-Gly-OH,7.6g HATU,2.97g HOAt在冰浴情况下溶于DMF中,加入上述树脂中反应平衡10min后,加入2.4ml TMP,室温反应45min。DMF洗涤3次后,DCM洗3次,用甲醇3+5+8min收缩得到Fmoc-Gly-氨基树脂,检测替代度为0.6mmol/g。所谓的″3+5+8min″含义为用甲醇分别收缩3min,5min和8min三次。
实施例2:Fmoc-Gly-氨基树脂的制备
将Rink Amide氨基树脂14.2g,替代度为0.2mmol/g,加入到固相反应柱中,加入DCM溶胀树脂30分钟后,将1.7g Fmoc-Gly-OH,2.2g HATU,0.85g HOAt在冰浴情况下溶于DMF中,加入上述树脂中反应平衡10min后,加入为提高反应效率可加入5-15ml DIPEA,室温反应45min。DMF洗涤3次后,DCM洗3次,用甲醇3+5+8min收缩得到Fmoc-Gly-氨基树脂,检测替代度为0.13mmol/g。所谓的″3+5+8min″含义为用甲醇分别收缩3min,5min和8min三次。
实施例3:卡贝缩宫素前体肽I-氨基树脂(BrCH2CH2CH2COOTyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Alloc)-Pro-Leu-Gly-CO-氨基树脂)的制备
称取1mmol Fmoc-Gly-氨基树脂加入反应器中,用DCM溶胀0.5h,再用20%DBLK 10min去处Fmoc保护,洗涤后连接Fmoc-Leu-OH。将1.78g Fmoc-Leu-OH,0.49g HOBt,0.61ml DIC溶于DCM中(可以加入少量DMF助溶),冰水浴活化7min后,加入固相反应器中,室温反应1~2h。反应终点以茚三酮法检测为准。重复以上步骤,采用Fmoc保护基团的氨基酸依次完成剩余的连接,得到卡贝缩宫素前体肽I-氨基树脂。结构为:BrCH2CH2CH2COOTyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Alloc)-Pro-Leu-Gly-CO-氨基树脂。
实施例4:卡贝缩宫素前体肽II-氨基树脂(BrCH2CH2CH2COOTyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys-Pro-Leu-Gly-CO-氨基树脂)的制备
将卡贝缩宫素前体肽I-氨基树脂用3%的四三苯基膦钯、苯硅烷和二氯甲烷试剂选择性脱除其中巯基Alloc保护基,即得到卡贝缩宫素前体肽II-氨基树脂。结构为:BrCH2CH2CH2COOTyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys-Pro-Leu-Gly-CO-氨基树脂。
实施例5:卡贝缩宫素-氨基树脂的制备
将卡贝缩宫素前体肽II-氨基树脂以DMF为溶剂,N-甲基吗啉作为有机碱,加入氯化锂环化,反应4-5小时。用Ellman反应检测巯基反应完全与否。反应完全后甲醇收缩,得到卡贝缩宫素-氨基树脂。
实施例6:卡贝缩宫素-氨基树脂的制备
将卡贝缩宫素前体肽II-氨基树脂以DMF为溶剂,DIPEA作为有机碱,加入氯化锂,反应4-5小时。用Ellman反应检测巯基反应完全与否。反应完全后甲醇收缩,得到卡贝缩宫素-氨基树脂。
实施例7:卡贝缩宫素-氨基树脂的制备
将卡贝缩宫素前体肽II-氨基树脂以N-甲基吡咯烷酮为溶剂,DIPEA作为有机碱,加入氯化锂,反应4-5小时。用Ellman反应检测巯基反应完全与否。反应完全后甲醇收缩,得到卡贝缩宫素-氨基树脂。
实施例8:卡贝缩宫素的制备
卡贝缩宫素-氨基树脂用裂解试剂K:TFA/phenol/water/thioanisole/EDT=82.5/5/5/5/2.5裂解2-3小时,冰乙醚沉淀,离心得到卡贝缩宫素粗肽。粗肽经过制备液相色谱纯化,得到卡贝缩宫素精肽。纯度>99%,总杂质<1%,单杂<0.5%,总收率达45%。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明,不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干简单推演或替换,都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种制备卡贝缩宫素的方法,包括以下步骤:
1)由Fmoc-Gly-OH和替代度为0.2mmol/g~0.9mmol/g的氨基树脂反应得到Fmoc-Gly-氨基树脂;
2)通过固相合成法依次连接具有Fmoc保护基团的氨基酸,得到卡贝缩宫素前体肽I-氨基树脂;
3)脱掉半胱氨酸保护基,得到卡贝缩宫素前体肽II-氨基树脂;
4)在溶剂中,加入有机碱,环化,得到卡贝缩宫素-氨基树脂;
5)裂解,得到卡贝缩宫素粗肽;纯化、冻干得到卡贝缩宫素。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述氨基树脂为RinkAmide树脂。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:由Fmoc-Gly-OH与氨基树脂在DIPEA作用下反应得到Fmoc-Gly-氨基树脂。
4.根据权利要求2所述方法,其特征在于:由Fmoc-Gly-OH与氨基树脂在DIPEA作用下反应得到Fmoc-Gly-氨基树脂。
5、根据权利要求1至4任意-项所述的方法,其特征在于:所述通过固相合成法依次连接具有Fmoc保护基团的氨基酸,得到卡贝缩宫素前体肽I-氨基树脂;其中,所述Fmoc保护基团的氨基酸分别为Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Pro-OH,Fmoc-Cys(Alloc)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Tyr(OMe)-OH,X(CH2)3COOH的形式应用,其中,X代表卤素。
6、根据权利要求1至4任意一项所述的方法,其特征在于:在溶剂中,所述的加入有机碱,环化,得到卡贝缩宫素-氨基树脂;其中,所述溶剂为DMF或N-甲基吡咯烷酮;有机碱为N-甲基吗啉或DIPEA;环化试剂为氯化锂。
7、根据权利要求1所述方法,其特征在于:所述通过固相合成法依次连接具有Fmoc保护基团的氨基酸,得到卡贝缩宫素前体肽I-氨基树脂;其中,采用的偶联剂包括DIC/HOBt、DIC/HOAt、PyBOP/HOBt、TBTU/HOBt、H BTU/HOBt或HATU/HOAt。
8、根据权利要求1所述方法,其特征在于:所述通过固相合成法依次连接具有Fmoc保护基团的氨基酸,得到卡贝缩宫素前体肽I-氨基树脂;其中,采用的有机碱包括TMP或DIPEA。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:脱掉半胱氨酸保护基,得到卡贝缩宫素前体肽II-氨基树脂;其中,所述脱除试剂为:四三苯基膦钯、苯硅烷和二氯甲烷。
10.一种制备卡贝缩宫素衍生物的方法,其特征在于:
1)通过权利要求1到8任何一项所述的方法制得卡贝缩宫素;
2)制备卡贝缩宫素衍生物,其中,所述衍生物包括卡贝缩宫素的各种盐。
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Country Status (1)
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---|---|
CN (1) | CN101555272B (zh) |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101914136A (zh) * | 2010-08-17 | 2010-12-15 | 安徽宏业药业有限公司 | 一种液相合成缩宫素的方法 |
CN102167723A (zh) * | 2011-01-06 | 2011-08-31 | 上海苏豪逸明制药有限公司 | 多肽合成卡贝缩宫素的制备方法 |
CN102260326A (zh) * | 2011-06-08 | 2011-11-30 | 成都圣诺科技发展有限公司 | 卡贝缩宫素的制备方法 |
CN102286092A (zh) * | 2011-09-14 | 2011-12-21 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 利拉鲁肽的固相合成方法 |
CN102321002A (zh) * | 2011-06-08 | 2012-01-18 | 成都圣诺科技发展有限公司 | 半胱氨酸衍生物及其制备方法和用途 |
CN102796178A (zh) * | 2012-07-23 | 2012-11-28 | 无锡市凯利药业有限公司 | 一种卡贝缩宫素的固相合成方法 |
CN103467573A (zh) * | 2013-09-02 | 2013-12-25 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种卡贝缩宫素的制备方法 |
CN103833831A (zh) * | 2013-10-22 | 2014-06-04 | 海南双成药业股份有限公司 | 一种卡贝缩宫素的制备方法 |
CN103992390A (zh) * | 2013-09-10 | 2014-08-20 | 杭州诺泰制药技术有限公司 | 一种合成卡贝缩宫素的方法 |
CN105622725A (zh) * | 2016-03-30 | 2016-06-01 | 吉尔生化(上海)有限公司 | 一种制备卡贝缩宫素的方法 |
WO2017097194A1 (zh) * | 2015-12-08 | 2017-06-15 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种全固相制备卡贝缩宫素的方法 |
WO2021031471A1 (zh) * | 2019-08-21 | 2021-02-25 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种卡贝缩宫素的制备方法 |
CN113801199A (zh) * | 2020-06-15 | 2021-12-17 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种卡贝缩宫素的全固相合成方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1990501B (zh) * | 2005-12-29 | 2011-10-05 | 周逸明 | 固相多肽合成缩宫素的制备方法 |
-
2009
- 2009-04-24 CN CN2009101068890A patent/CN101555272B/zh active Active
Cited By (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101914136B (zh) * | 2010-08-17 | 2012-07-04 | 安徽宏业药业有限公司 | 一种液相合成缩宫素的方法 |
CN101914136A (zh) * | 2010-08-17 | 2010-12-15 | 安徽宏业药业有限公司 | 一种液相合成缩宫素的方法 |
CN102167723A (zh) * | 2011-01-06 | 2011-08-31 | 上海苏豪逸明制药有限公司 | 多肽合成卡贝缩宫素的制备方法 |
CN102167723B (zh) * | 2011-01-06 | 2013-06-05 | 上海苏豪逸明制药有限公司 | 多肽合成卡贝缩宫素的制备方法 |
CN102321002B (zh) * | 2011-06-08 | 2014-04-23 | 成都圣诺科技发展有限公司 | 半胱氨酸衍生物及其制备方法和用途 |
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CN102286092B (zh) * | 2011-09-14 | 2014-01-01 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 利拉鲁肽的固相合成方法 |
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