CN102796178A - 一种卡贝缩宫素的固相合成方法 - Google Patents

一种卡贝缩宫素的固相合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102796178A
CN102796178A CN2012102559590A CN201210255959A CN102796178A CN 102796178 A CN102796178 A CN 102796178A CN 2012102559590 A CN2012102559590 A CN 2012102559590A CN 201210255959 A CN201210255959 A CN 201210255959A CN 102796178 A CN102796178 A CN 102796178A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fmoc
carbetocin
resin
phase synthesis
solid phase
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2012102559590A
Other languages
English (en)
Inventor
姚程成
杨毅跃
康国伟
鲁尧
蒙相峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
WUXI KAILI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
WUXI KAILI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by WUXI KAILI PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical WUXI KAILI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN2012102559590A priority Critical patent/CN102796178A/zh
Publication of CN102796178A publication Critical patent/CN102796178A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明提出了一种卡贝缩宫素的固相合成方法，包括：由Rink Amide AM Resin依次偶联含Fmoc保护基氨基酸，得Fmoc-Cys(CH2CH2CH2COOCH2CH2CN)-Pro-Leu-Gly-Rink Amide AM Resin，再依次偶联剩余Fmoc-氨基酸，脱保护基，环化，得卡贝缩宫素-Amide AM Resin；裂解、纯化、冷冻干燥即得卡贝缩宫素。本发明采用一种新型巯基保护基，利用固相假稀释原理固相环化合成卡贝缩宫素，该合成工艺操作简单、成本低、环境友好，同时固相环化技术，极大地提高了纯度和收率。

Description

一种卡贝缩宫素的固相合成方法
技术领域
本发明涉及卡贝缩宫素合成技术领域，特别是指一种卡贝缩宫素的固相合成方法。
背景技术
卡贝缩宫素（Carbetocin）是一种人工合成的具有激动剂性质的长效催产素九肽环状肽类似物，临床和药理特性与天然催产素类似，与子宫平滑肌的催产素受体结合，引起子宫的节律性收缩，在原有的收缩基础上，增加其频率和增加子宫张力，可以预防子宫张力不足，产后出血和促进子宫的复旧。无论静脉注射还是肌肉注射，都可以在2分钟内使子宫迅速收缩强度达到一定要求，而且单剂量经脉给药后对子宫的活性作用可持续1个小时，足以预防产后出血。北京大学第一附属医院和北京协和医院临床试验表明，该药与传统的催产素相比，当硬膜外或腰麻下剖腹产术后立即单剂量静脉给予卡贝缩宫素100ug，出血量没有明显差别，血红蛋白降低值小于传统的催产素。
卡贝缩宫素与目前临床常用催产素来比具有使用便捷、起效迅速、效果持久，安全性好，同时也是选择性剖宫产引导分娩产后出血预防和控制方面很有前途的一种药物。
卡贝缩宫素分子式：C45H69N11O12S，分子量：998.17。
结构为：
Figure BDA00001921998900021
卡贝缩宫素制备目前主要是采用固相合成其线性肽，经裂解后在溶液中环化形成卡贝缩宫素。
申请号CN200910106889.0公布了一种固相制备卡贝缩宫素的方法，该方案通过固相合成法依次连接具有Fmoc保护基团的氨基酸，得到卡贝缩宫素前体肽-氨基树脂；三苯基膦钯脱掉半胱氨酸侧链烯丙基保护基，加入有机碱，氯化锂，环化，裂解，纯化、冻干得到精卡贝缩宫素，该方法中脱侧链烯丙基保护基试剂价格昂贵，不利于大规模生产。申请号CN201110151928.6公布的卡贝缩宫素的制备方法，采用新型的巯基保护氨基酸Fmoc-Cys((CH2)3COOAll)，该方法中脱侧链烯丙基保护基试剂价格也很昂贵，不利于大规模生产。申请号CN201110001400.0公布的合成卡贝缩宫素的制备方法，该方法用固相成线性卡贝缩宫素前体肽，液相环化，该方法环化需要在极稀溶剂(10-4~10-5mol/L)中进行，产生大量废液，同时易产生多聚物，造成环化效率不高，后处理复杂等缺点。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供一种卡贝缩宫素的固相合成方法。该方法采用一种新型巯基保护基，利用固相假稀释原理固相环化合成卡贝缩宫素，该合成工艺操作简单、成本低、环境友好，同时固相环化技术，极大地提高了纯度和收率。
本发明的合成路线如下：
Figure BDA00001921998900031
Figure BDA00001921998900041
X为Br或Cl；Y为HOCH2CH2CN。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种卡贝缩宫素的固相合成方法，包括：
(Ⅰ)由Rink Amide AM Resin依次偶联含Fmoc保护基氨基酸，得Fmoc-Cys(CH2CH2CH2COOCH2CH2CN)-Pro-Leu-Gly-Rink Amide AM Resin，再依次偶联剩余Fmoc-氨基酸得Tyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(CH2CH2CH2COOCH2CH2CN)-Pro-Leu-Gly-Rink Amide AM Resin，脱保护基得Tyr(Me)-Ile-Gln-Asn-Cys(CH2CH2CH2COOH)-Pro-Leu-Gly-Rink Amide AMResin，环化，得卡贝缩宫素-Rink-Amide AM Resin；
(Ⅱ)裂解、纯化、冷冻干燥得精卡贝缩宫素。
作为优选的技术方案，所述步骤(Ⅰ)中的Rink Amide AM Resin替代度为0.1~0.5mmol/g。
作为优选的技术方案，所述步骤(Ⅰ)中的Rink Amide AM Resin依次偶联Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys-OH、X(CH2)3COOH、HOCH2CH2CN、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH和Fmoc-Tyr(Me)-OH，其中X为Br或Cl。
作为优选的技术方案，所述步骤(Ⅰ)中的偶联试剂为1-羟基苯并三唑（HOBt）/N,N'-二异丙基碳二亚胺（DIC）或1-羟基苯并三唑（HOBt）/N,N'-二异丙基碳二亚胺（DIC）/4-二甲氨基吡啶(DMAP)，脱Fmoc保护剂为20%~25%的哌啶-DMF或哌啶-DCM；脱-OCH2CH2CN保护基为四丁基氟化铵（TBAF）/四氢呋喃（THF）/N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。
作为优选的技术方案，所述步骤(Ⅰ)中的依次偶联Fmoc-氨基酸、XCH2CH2CH2COOH并封闭其羧基，得到线性卡贝缩宫素-Rink Amide AMResin，环化，得卡贝缩宫素-Rink Amide AM Resin。
作为优选的技术方案，所述步骤(Ⅰ)或(Ⅱ)的反应介质为无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或二氯甲烷（DCM），氨基酸活化温度为0~5℃，偶联温度为10~30℃，裂解初始温度为0~5℃，保持0.5h,逐渐升到20~30℃，纯化优选择高压制备液相色谱。
作为优选的技术方案，洗涤试剂依次为无水DMF、MeOH、DCM、DMF。
本发明提供一种新的固相环化技术制备卡贝缩宫素的方法，在该方法中XCH2CH2CH2COOH直接连接在Fmoc-Cys-Pro-Leu-Gly-Rink Amide AM Resin的巯基上形成Fmoc-Cys(CH2CH2CH2COOH)-Pro-Leu-Gly-Rink Amide AM Resin,采用HOCH2CH2CN保护羧基形成
Fmoc-Cys(CH2CH2CH2COOCH2CH2CN)-Pro-Leu-Gly-Rink Amide AM Resin，再依次偶联剩余Fmoc-氨基酸，得
Fmoc-Cys(CH2CH2CH2COOCH2CH2CN)-Pro-Leu-Gly-Rink Amide AM Resin，最后用TBAF脱掉-CH2CH2CN。本发明中XCH2CH2CH2COOH的羧基采用HOCH2CH2CN为保护基，该保护基在在碱性环境下稳定，脱保护剂价格低廉易得而且条件温和；同时采用固相环化技术比液相减少了了大量废液，同时没有液相环化带来聚合副产物，极大地提高了纯度和收率，降低了成本。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本权利要求书和说明书中出现的缩写代表的意义为下表：
  Fmoc   9-芴甲氧羰基
  Trt   三苯甲基
  HOBt   1-羟基苯并三唑
  TBAF   四丁基氟化铵
  DPPA   叠氮磷酸二苯酯
  THF   四氢呋喃
  DMF   N,N-二甲基甲酰胺
  DCM   二氯甲烷
  DIC   N,N'-二异丙基碳二亚胺
  TFA   三氟乙酸
  TIS   三异丙基硅烷
  MeOH   甲醇
实施例1
步骤（1）Fmoc-Gly-Rink Amide AM Resin的制备
称取Rink Amide AM Resin 10g(100目，0.38mmol/g)，用50mL DCM浸泡30min，使树脂充分溶胀，依次用70mL DMF洗涤2次(每次不少于1min),依次用70mL25%哌啶/DMF在30℃脱Fmoc保护基2次，第一次5min、第二次15min，中间用70mL无水DMF洗涤一次，不少于1min。依次用70mL无水DMF、MeOH、DCM、DMF各洗涤2、1、1、2次，每次不少于1min。
称取Fmoc-Gly-OH3.39g，HOBt1.55g，DIC1.77mL加入到10mL无水DMF，在0~5℃活化5min。加入固相合成管在30℃反应2.0~4.0h，反应终点以茚三酮法检测为准。依次用70mL无水DMF洗涤2次，每次不少于1min，得Fmoc-Gly-Rink Amide AM Resin。
步骤（2）Tyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(CH2CH2CH2COOH)-Pro-Leu-Gly-RinkAmide AM Resin的制备
脱Fmoc-Gly-Rink Amide AM Resin上Fmoc，依次用70mL25%哌啶/DMF在30℃脱Fmoc保护基2次，第一次5min、第二次15min，中间用70mL无水DMF洗涤一次，不少于1min。依次用70mL无水DMF、MeOH、DCM、DMF各洗涤2、1、1、2次，每次不少于1min。
称取Fmoc-Leu-OH3.36g，HOBt1.29g，DIC1.47mL加入到10mL无水DMF，在0~5℃活化5min，加入固相合成管在30℃反应1.5~2.0h，反应终点以茚三酮法检测为准。依次用70mL无水DMF洗涤2次，每次不少于1min，得Fmoc-Leu-Gly-Rink Amide AM Resin。
重复上述过程依次偶联Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys-OH、BrCH2CH2CH2COOH、HOCH2CH2CN、Fmoc-Asn(trt)-OH、Fmoc-Gln(trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(Me)-OH。偶联完毕后，得Fmoc-Tyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(CH2CH2CH2COOCH2CH2CN)-Pro-Leu-Gly-Rink Amide AM Resin。依次用70mL25%哌啶/DMF在30℃脱Fmoc保护基2次，第一次5min、第二次15min，中间用70mL无水DMF洗涤一次，不少于1min。依次用70mL无水DMF、MeOH、DCM、DMF各洗涤2、1、1、2次，每次不少于1min；取0.5mol TBAF70mL50%THF/DMF，在20~30℃反应3h，依次用70mL无水DMF、MeOH、DCM、DMF各洗涤2、1、1、2次，每次不少于1min，得Tyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(CH2CH2CH2COOH)-Pro-Leu-Gly-Rink Amide AM Resin。
步骤（3）环化
称取HBTU4.32g，DMAP1.39g，加入到5ml无水DMF中，溶解完毕后加入到在上述固相合成管中，加入50ml1:1的DMF/DCM反应介质于固相合成管中，反应5h，抽滤，用70ml洗涤2次，每次不少于1min；称取DPPA2.57mL，加入50ml1:1的DMF/DCM于固相合成管中，反应6~10h，反应终点以茚三酮法检测为准。
依次用70mL无水DMF洗涤2次、每次2min、无水MeOH洗涤3次，每5min，最后用N2吹干。
步骤（4）裂解
在上述固相合成管中加入100mL裂解试剂TFA/TlS/H2O(体积比为95:2.5:2.5)，在0~5℃反应0.5h，温度逐渐上升到室温反应2h，滤入1000mL无水冰乙醚中，静止2h，高速离心得到粗肽，经高压液相制备，冷冻干燥得精缩宫素，其纯度>99.3%，单杂质<0.3%，总收率达51%。
以上内容是卡贝缩宫素成路线最佳优选方案之一，是对本发明所做的进一步详细说明，但并不能认定本发明的具体实施只限于这些说明，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演及替换，都应当视为本发明保护范围。

Claims (7)

1.一种卡贝缩宫素的固相合成方法，包括：
(Ⅰ)由Rink Amide AM Resin依次偶联含Fmoc保护基氨基酸，得Fmoc-Cys(CH2CH2CH2COOCH2CH2CN)-Pro-Leu-Gly-Rink Amide AM Resin，再依次偶联剩余Fmoc-氨基酸得：Tyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(CH2CH2CH2COOCH2CH2CN)-Pro-Leu-Gly-Rink Amide AM Resin，脱保护基得Tyr(Me)-Ile-Gln-Asn-Cys(CH2CH2CH2COOH)-Pro-Leu-Gly-Rink Amide AM Resin;环化，得卡贝缩宫素-RinkAmideAM Resin；
(Ⅱ)裂解、纯化、冷冻干燥得卡贝缩宫素。
2.根据权利要求1所述的一种卡贝缩宫素的固相合成方法，其特征在于，所述步骤(Ⅰ)中的Rink Amide AM Resin替代度为0.1~0.5mmol/g。
3.根据权利要求1或2所述的一种卡贝缩宫素的固相合成方法，其特征在于，所述步骤(Ⅰ)中的Rink Amide AM Resin依次偶联Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys-OH、X(CH2)3COOH、HOCH2CH2CN、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH和Fmoc-Tyr(Me)-OH，其中X为Br或Cl。
4.根据权利要求3所述的一种卡贝缩宫素的固相合成方法，其特征在于，所述步骤(Ⅰ)中的偶联试剂为1-羟基苯并三唑HOBt/N,N'-二异丙基碳二亚胺DIC或1-羟基苯并三唑HOBt/N,N'-二异丙基碳二亚胺DIC/4-二甲氨基吡啶DMAP，脱Fmoc保护剂为20%~25%的哌啶/N,N-二甲基甲酰胺DMF或哌啶/二氯甲烷DCM；脱-OCH2CH2CN保护基为四丁基氟化铵TBAF/四氢呋喃THF/N,N-二甲基甲酰胺DMF。
5.根据权利要求1或2所述的一种卡贝缩宫素的固相合成方法，其特征在于，所述步骤(Ⅰ)中的依次偶联Fmoc-氨基酸、XCH2CH2CH2COOH并封闭其羧基，得到含线性卡贝缩宫素-Amide AM Resin，环化，得卡贝缩宫素-Amide AMResin，其中X为Br或Cl。
6.根据权利要求3所述的一种卡贝缩宫素的固相合成方法，其特征在于，所述步骤(Ⅰ)或(Ⅱ)的反应介质为无水N,N-二甲基甲酰胺DMF或二氯甲烷DCM，氨基酸活化温度为0~5℃，偶联温度为10~30℃，裂解初始温度为0~5℃，保持0.5h，逐渐升到20~30℃。
7.根据权利要求6所述的一种卡贝缩宫素的固相合成方法，其特征在于，洗涤试剂依次为无水DMF、MeOH、DCM、DMF。
CN2012102559590A 2012-07-23 2012-07-23 一种卡贝缩宫素的固相合成方法 Pending CN102796178A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012102559590A CN102796178A (zh) 2012-07-23 2012-07-23 一种卡贝缩宫素的固相合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012102559590A CN102796178A (zh) 2012-07-23 2012-07-23 一种卡贝缩宫素的固相合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102796178A true CN102796178A (zh) 2012-11-28

Family

ID=47195507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012102559590A Pending CN102796178A (zh) 2012-07-23 2012-07-23 一种卡贝缩宫素的固相合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102796178A (zh)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103467573A (zh) * 2013-09-02 2013-12-25 深圳翰宇药业股份有限公司 一种卡贝缩宫素的制备方法
CN103992390A (zh) * 2013-09-10 2014-08-20 杭州诺泰制药技术有限公司 一种合成卡贝缩宫素的方法
CN104086631A (zh) * 2014-07-10 2014-10-08 成都天台山制药有限公司 卡贝缩宫素和制法
CN104262464A (zh) * 2014-09-12 2015-01-07 杭州湃肽生化科技有限公司 一种制备卡贝缩宫素的方法
CN104592362A (zh) * 2015-01-05 2015-05-06 苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司 卡贝缩宫素的合成工艺
CN106084014A (zh) * 2016-05-18 2016-11-09 江苏开元药业有限公司 一种合成卡贝缩宫素的方法
WO2017097194A1 (zh) * 2015-12-08 2017-06-15 深圳翰宇药业股份有限公司 一种全固相制备卡贝缩宫素的方法
CN106854230A (zh) * 2015-12-08 2017-06-16 深圳翰宇药业股份有限公司 一种固相片段法合成卡贝缩宫素
CN112142825A (zh) * 2020-10-13 2020-12-29 山东辰龙药业有限公司 片段方式合成卡贝缩宫素的方法
WO2021031471A1 (zh) * 2019-08-21 2021-02-25 深圳翰宇药业股份有限公司 一种卡贝缩宫素的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101555272A (zh) * 2009-04-24 2009-10-14 深圳市翰宇药业有限公司 一种固相制备卡贝缩宫素的方法
CN102146122A (zh) * 2010-11-12 2011-08-10 深圳市健元医药科技有限公司 一种具有宫缩作用药物的生产工艺
CN102167723A (zh) * 2011-01-06 2011-08-31 上海苏豪逸明制药有限公司 多肽合成卡贝缩宫素的制备方法
CN102260326A (zh) * 2011-06-08 2011-11-30 成都圣诺科技发展有限公司 卡贝缩宫素的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101555272A (zh) * 2009-04-24 2009-10-14 深圳市翰宇药业有限公司 一种固相制备卡贝缩宫素的方法
CN102146122A (zh) * 2010-11-12 2011-08-10 深圳市健元医药科技有限公司 一种具有宫缩作用药物的生产工艺
CN102167723A (zh) * 2011-01-06 2011-08-31 上海苏豪逸明制药有限公司 多肽合成卡贝缩宫素的制备方法
CN102260326A (zh) * 2011-06-08 2011-11-30 成都圣诺科技发展有限公司 卡贝缩宫素的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MISRA P.K.等: "3-Hydroxypropionitrile: a new reagent for carboxyl protection in peptide synthesis", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103467573B (zh) * 2013-09-02 2017-12-15 深圳翰宇药业股份有限公司 一种卡贝缩宫素的制备方法
CN103467573A (zh) * 2013-09-02 2013-12-25 深圳翰宇药业股份有限公司 一种卡贝缩宫素的制备方法
CN103992390A (zh) * 2013-09-10 2014-08-20 杭州诺泰制药技术有限公司 一种合成卡贝缩宫素的方法
CN104086631A (zh) * 2014-07-10 2014-10-08 成都天台山制药有限公司 卡贝缩宫素和制法
CN104262464A (zh) * 2014-09-12 2015-01-07 杭州湃肽生化科技有限公司 一种制备卡贝缩宫素的方法
CN104262464B (zh) * 2014-09-12 2017-04-12 浙江湃肽生物有限公司 一种制备卡贝缩宫素的方法
CN104592362A (zh) * 2015-01-05 2015-05-06 苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司 卡贝缩宫素的合成工艺
WO2017097194A1 (zh) * 2015-12-08 2017-06-15 深圳翰宇药业股份有限公司 一种全固相制备卡贝缩宫素的方法
CN106854230A (zh) * 2015-12-08 2017-06-16 深圳翰宇药业股份有限公司 一种固相片段法合成卡贝缩宫素
CN106084014A (zh) * 2016-05-18 2016-11-09 江苏开元药业有限公司 一种合成卡贝缩宫素的方法
WO2021031471A1 (zh) * 2019-08-21 2021-02-25 深圳翰宇药业股份有限公司 一种卡贝缩宫素的制备方法
CN112409458A (zh) * 2019-08-21 2021-02-26 深圳翰宇药业股份有限公司 一种卡贝缩宫素的制备方法
CN112409458B (zh) * 2019-08-21 2024-02-06 深圳翰宇药业股份有限公司 一种卡贝缩宫素的制备方法
CN112142825A (zh) * 2020-10-13 2020-12-29 山东辰龙药业有限公司 片段方式合成卡贝缩宫素的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102796178A (zh) 一种卡贝缩宫素的固相合成方法
CN101555272B (zh) 一种固相制备卡贝缩宫素的方法
US9260474B2 (en) Method for solid phase synthesis of liraglutide
CN101538315B (zh) 一种固相法和液相法结合制备亮丙瑞林的方法
CN103374054B (zh) 一步法固相合成多肽的方法
CN102875655B (zh) 一种合成利那洛肽的方法
CN106892968B (zh) 一种利那洛肽的合成方法
CN106854234A (zh) 一种全固相制备卡贝缩宫素的方法
CN104592362A (zh) 卡贝缩宫素的合成工艺
CN101379075A (zh) 类胰高血糖素肽的合成
US9394341B2 (en) Eptifibatide preparation method
CN102702320B (zh) 一种制备爱啡肽的方法
CN102702327B (zh) 一种阿拉瑞林的固液相合成法
CN101747426B (zh) 一种合成普兰林肽的方法
US9434767B2 (en) Method for preparing atosiban acetate
CN105524143B (zh) 一种合成地加瑞克的方法
CN104610433A (zh) 一种西曲瑞克的制备方法
CN106854235B (zh) 一种固相片段法合成卡贝缩宫素
CN104418949A (zh) 一种替度鲁肽的制备方法
CN104844693B (zh) 一种合成利那洛肽的方法
CN106854230A (zh) 一种固相片段法合成卡贝缩宫素
CN102850441A (zh) 一种缩宫素的固相合成方法
CN103992390A (zh) 一种合成卡贝缩宫素的方法
CN104177491B (zh) 一种替莫瑞林的制备方法
CN106084015B (zh) 一种合成卡贝缩宫素的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20121128