CN104262464A - 一种制备卡贝缩宫素的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种固相合成卡贝缩宫素的方法，包括由PAM树脂和Fmoc-Gly-OH反应得到Fmoc-Gly-PAM树脂；通过固相合成法依次连接具有Fmoc保护基团的氨基酸，得到BrCH2CH2CH2CONH-Tyr(OMe)-Ile-Gln-Asn-Cys(Mmt)-Pro-Leu-Gly-PAM树脂；脱除Cys中的Mmt保护基；DMAP为环合试剂进行环合反应得到Cyclo[CH2CH2CH2CO-Tyr(OMe)-Ile-Gln-Asn-Cys]-Pro-Leu-Gly–PAM；用氨甲醇溶液对环合产物进行氨解得到卡贝缩宫素的粗品；纯化冻干得到卡贝缩宫素；总收率高达45%以上。与常规的制备方法比较，该方法避免使用大量高浓度强腐蚀性酸和易燃易爆的乙醚、收率高、成本低、反应条件温和、环境污染小、有利于产业化生产。

Description

一种制备卡贝缩宫素的方法
技术领域
本发明涉及一种固相合成多肽的方法，尤其涉及卡贝缩宫素的合成方法。
背景技术
卡贝缩宫素（Carbetocin）由瑞典辉凌制药有限公司开发，并于1990年应用于临床，是一种人工合成的具有激动剂性质的长效催产素九肽类似物，用于选择性硬膜外或腰麻下剖腹产术后，以预防子宫收缩乏力和产后出血，起效快、作用时间长、临床应用安全有效。
卡贝缩宫素的分子式为C45H69N11O12S，分子量为998.17，化学名称为：去氨-2-氧-甲基酪氨酸-1-к缩宫素，结构为：
                                                                         
专利号ZL200910106889.0公开了一种固相制备卡贝缩宫素的方法，以氨基树脂为起始原料，依次连接具有Fmoc保护基团的氨基酸，用四（三苯基膦）钯脱掉半胱氨酸侧链烯丙基保护基，环合，裂解，纯化冻干得到精卡贝缩宫素，该方法中脱侧链烯丙基保护基的试剂价格昂贵，且使用到的裂解试剂为三氟乙酸、水、苯酚、乙二硫醇和苯甲硫醚的混合液，属于高浓度强腐蚀性酸，易烫伤人体、对使用设备要求高，环境污染大，增加成本，不利于大规模生产。
申请号201110151928.6 公布的卡贝缩宫素的制备方法，采用新型的巯基保护氨基酸Fmoc-Cys((CH2)3COOAll)，该方法中脱侧链烯丙基保护基试剂价格也很昂贵，不利于大规模生产。
申请号201110001400.0 公布的合成卡贝缩宫素的制备方法，该方法用固相成线性卡贝缩宫素前体肽，液相环化，该方法环化需要在极稀溶剂(10-4~10-5mol/L) 中进行，产生大量废液，同时易产生多聚物，造成环化效率不高，后处理复杂等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供了一种高收率、低成本、反应条件温和、利于安全生产、环境污染小、有利于实现产业化的卡贝缩宫素的固相合成工艺。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
1）由PAM树脂和Fmoc-Gly-OH反应得到Fmoc-Gly-PAM树脂；
2）Fmoc-Gly-PAM树脂去除Fmoc保护后，通过固相合成法依次连接具有Fmoc 保护基团的氨基酸，得到BrCH2CH2CH2CONH-Tyr(OMe)-Ile-Gln-Asn-Cys(Mmt)-Pro-Leu-Gly-PAM树脂；所述的Fmoc 保护基团的氨基酸分别为Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys（Mmt）-OH ，Fmoc-Asn-OH ，Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Ⅱe-OH ， Fmoc-Tyr（OMe）-OH，Br(CH2)3COOH；
3）用DCM/TIS/TFA脱除步骤2）中Cys 中的Mmt保护基得到BrCH2CH2CH2CONH-Tyr(OMe)-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly -PAM 树脂；
4）DMAP为环合试剂，DMF为溶剂，对步骤3）的产物进行环合反应得到Cyclo[CH2CH2CH2CO-Tyr(OMe)-Ile-Gln-Asn-Cys]-Pro-Leu-Gly -PAM；
5）用氨甲醇溶液对步骤4）得到的环合产物进行氨解得到卡贝缩宫素的粗品；
6）纯化后得到卡贝缩宫素。
所述的步骤1）的方法为：将PAM树脂用DMF进行溶胀，加入Fmoc-Gly-OH，HOBT和DMAP，接肽反应，反应结束后，反应液再与吡啶/Ac2O/DMF混合溶剂反应。
所述的步骤2）的方法为：Fmoc-Gly-PAM 树脂用DMF进行溶胀，哌啶/DMF去除Fmoc保护，洗涤后通过固相合成法依次连接具有Fmoc 保护基团的氨基酸 Fmoc-Leu-OH， Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys（Mmt）-OH ，Fmoc-Asn-OH ，Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Ⅱe-OH ， Fmoc-Tyr（OMe）-OH和Br(CH2)3COOH；所述的连接Fmoc-Leu-OH的方法为将Fmoc-Leu-OH和HOBT用DMF溶解，加DIC进行活化；连接剩余的Fmoc 保护基团的氨基酸的方法同所述的连接Fmoc-Leu-OH的方法一样。
为实现发明目的，更具体地，一种固相合成卡贝缩宫素的方法，包括以下步骤：
1）Fmoc-Gly -PAM树脂的制备：将PAM树脂用DMF进行溶胀，加入Fmoc-Gly-OH、HOBT和DMAP，接肽反应，反应结束后，反应液再与吡啶/Ac2O/DMF混合溶剂反应；
2）BrCH2CH2CH2CONH-Tyr（OMe）-Ile-Gln-Asn-Cys（MMt）-Pro-Leu-Gly –PAM树脂的制备：将Fmoc-Gly -PAM Resin用DMF进行溶胀，哌啶/DMF去除Fmoc保护，洗涤后依次连接具有Fmoc 保护基团的氨基酸 Fmoc-Leu-OH， Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys（Mmt）-OH ，Fmoc-Asn-OH ，Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Ⅱe-OH ， Fmoc-Tyr（OMe）-OH和Br(CH2)3COOH得到BrCH2CH2CH2CONH-Tyr（OMe）-Ile-Gln-Asn-Cys（MMt）-Pro-Leu-Gly -PAM Resin；所述的连接Fmoc-Leu-OH的方法为将Fmoc-Leu-OH和HOBT用DMF溶解，加DIC进行活化；其他连接Fmoc 保护基团的氨基酸的方法如连接Fmoc-Leu-OH所述的方法；
3）BrCH2CH2CH2CONH-Tyr（OMe）-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly -PAM Resin的制备：
用DCM/TIS/TFA混合液脱除BrCH2CH2CH2CONH-Tyr（OMe）-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly -PAM Resin上Cys上的MMt保护基；
4）Cyclo[CH2CH2CH2CO-Tyr（OMe）-Ile-Gln-Asn-Cys]-Pro-Leu-Gly -PAM Resin的制备：DMAP为环合试剂，DMF为溶剂将BrCH2CH2CH2CONH-Tyr（OMe）-Ile-Gln-Asn-Cys
-Pro-Leu-Gly -PAM Resin进行环合反应；
5）卡贝缩宫素粗品的制备：将环合产物用氨甲醇溶液进行氨解反应；
6）卡贝缩宫素精品的制备：粗品用液相谱柱进行纯化。
所述的步骤1）中DCM/TIS/TFA的体积比为吡啶：Ac2O：DMF= 6:5:50；
所述的步骤3）中DCM/TIS/TFA的体积比DCM:TIS:TFA=95:4:1；
所述的步骤5）中氨甲醇溶液浓度为10%；
本发明通过以下的创新点实现了发明目的：
1.采用PAM树脂为载体，最后可以用氨甲醇即可氨解得到卡贝缩宫素，我们的PAM树脂不属于氨基树脂，其结构式为：
2.用DCM/TIS/TFA作为脱4-（甲氧基苯基)二苯基甲基保护基试剂，价格便宜，且TFA用量低，对环境影响小;
3.只需用到二甲氨基吡啶在树脂上就能进行环合反应，不会产生大量的废液,对环境影响小；
4.采用氨甲醇溶液进行氨解反应，避免了高浓度强腐蚀性酸和乙醚的使用，即降低成本，又保障了生产安全，同时各步反应的反应条件比较温和，有利于工业化大规模生产。
附图说明
图1 为本发明的工艺流程图。
具体实施方式
下面给出实施例以对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明作进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明内容对本发明作出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
本说明书和权利要求书所使用的缩写及英文的含义如下所示：
缩写及英文 含义 缩写及英文 含义
Fmoc 9- 芴甲氧羰基 TIS 三异丙基硅烷
DIC 二异丙基碳二亚胺 DMAP 4-二甲氨基吡啶
HOBt 1- 羟基苯并三唑 Mmt 4-（甲氧基苯基)二苯基甲基
DMAP 对二甲氨基吡啶 DMF N,N- 二甲基甲酰胺
DCM 二氯甲烷 Trt 三苯甲基
TFA 三氟乙酸 THF 四氢呋喃
OMe 甲氧基 DBLK 六氢吡啶/DMF 溶液
实施例1: Fmoc-Gly -PAM树脂的制备
将22.2gPAM 树脂（替代度为：0.9mmol/g）加入到固相反应柱内，DMF溶胀30分钟，将11.88g Fmoc-Gly-OH,5.4g HOBT,0.122g DMAP放入容器内，混合物常温震荡2.5-3 小时，过滤反应溶液，用200ml的DMF洗涤3次，然后用200ml吡啶/Ac2O/DMF= 6:5:50 ( v/v/v)溶液反应2小时,反应完毕，抽滤掉DMF，用DMF（250 ml）洗涤3次，用DCM（250 ml）洗涤3次，用甲醇（250 ml）洗涤3次过滤，得到Fmoc-Gly-PAM 树脂 27.81g， 测得替代度为0.69mmol/g，收率为95.94%。
 
实施例2: BrCH2CH2CH2CONH-Tyr（OMe）-Ile-Gln-Asn-Cys（MMt）-Pro-Leu-Gly -PAM Resin（中间体Ⅰ）的制备
称取所制备的Fmoc-Gly -PAM 树脂1.45g加入反应器中，用DMF溶胀 30分钟,再用20% DBLK 30分钟去除Fmoc保护，DMF洗涤5次后连接 Fmoc-Leu-OH（将0.71gFmoc-Leu-OH，0.27gHOBT放入容器内置于冰水浴中并用DMF溶解，加入0.32ml DIC活化10分钟后加入反应器中），反应约1h。反应终点以茚三酮法检测为准。重复以上步骤，采用Fmoc保护基团的氨基酸依次完成剩余的连接，得到BrCH2CH2CH2CONH-Tyr（OMe）-Ile-Gln-Asn-Cys（MMt）-Pro-Leu-Gly -PAM Resin（中间体Ⅰ）。
 
实施例3:BrCH2CH2CH2CONH-Tyr（OMe）-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly -PAM Resin（中间 体Ⅱ）的制备
将实施例2制备到的中间体Ⅰ用DCM:TIS:TFA=95:4:1( v/v/v)溶液50ml脱除Cys上的MMt保护基团10分钟，重复3次，得到 BrCH2CH2CH2CONH-Tyr（OMe）-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly -PAM Resin（中间 体Ⅱ）。
 实施例4:Cyclo[CH2CH2CH2CO-Tyr（OMe）-Ile-Gln-Asn-Cys]-Pro-Leu-Gly -PAM Resin（中间体Ⅲ）的制备 
向实施例3制备到的中间体Ⅱ内加入0.0122g DMAP，用DMF溶解并反应约2h，用Ellman反应检测巯基反应完全与否。待环合完全后，DMF洗涤3次，甲醇洗涤2次，DCM洗涤2次，甲醇洗涤2次，抽干即得到:Cyclo[CH2CH2CH2CO-Tyr（OMe）-Ile-Gln-Asn-Cys）]-Pro-Leu-Gly -PAM Resin（中间体Ⅲ）。共得到2.63g肽树脂。
 
实施例5: 卡贝缩宫素粗品的制备
将实施例4制备到的中间体Ⅲ加入30ml，10%氨甲醇溶液摇床24小时氨解2次，滤液用旋转蒸发仪浓缩干燥得到卡贝缩宫素粗品肽，0.932g，粗品HPLC纯度79.3%。
 
实施例6：卡贝缩宫素精品的制备
将粗品经过制备液相色谱纯化柱（C18柱）纯化，冻干，得到卡贝缩宫素精肽0.465g。纯度>99.56%,总杂质<1%,单杂<0.5%，总收率：45.15%。

Claims (10)

1.一种固相合成卡贝缩宫素的方法，包括以下步骤：
1）由PAM树脂和Fmoc-Gly-OH反应得到Fmoc-Gly-PAM树脂；
2）Fmoc-Gly-PAM树脂去除Fmoc保护后，通过固相合成法依次连接具有Fmoc 保护基团的氨基酸，得到BrCH2CH2CH2CONH-Tyr(OMe)-Ile-Gln-Asn-Cys(Mmt)-Pro-Leu-Gly-PAM树脂；所述的Fmoc 保护基团的氨基酸分别为Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys（Mmt）-OH ，Fmoc-Asn-OH ，Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Ⅱe-OH ， Fmoc-Tyr（OMe）-OH，Br(CH2)3COOH；
3）用DCM/TIS/TFA脱除步骤2）中Cys 中的Mmt保护基得到BrCH2CH2CH2CONH-
Tyr(OMe)-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly -PAM 树脂；
4）DMAP为环合试剂，DMF为溶剂，对步骤3）的产物进行环合反应得到
Cyclo[CH2CH2CH2CO-Tyr(OMe)-Ile-Gln-Asn-Cys]-Pro-Leu-Gly -PAM；
5）用氨甲醇溶液对步骤4）得到的环合产物进行氨解得到卡贝缩宫素的粗品；
6）纯化后得到卡贝缩宫素。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤1）的方法为：将PAM树脂用DMF进行溶胀，加入Fmoc-Gly-OH、HOBT和DMAP，接肽反应，反应结束后，反应液再与吡啶/Ac2O/DMF混合溶剂反应。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤2）的方法为：Fmoc-Gly -PAM Resin用DMF进行溶胀，哌啶/DMF去除Fmoc保护，洗涤后通过固相合成法依次连接具有Fmoc 保护基团的氨基酸 Fmoc-Leu-OH， Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys（Mmt）-OH ，Fmoc-Asn-OH ，Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Ⅱe-OH ， Fmoc-Tyr（OMe）-OH和Br(CH2)3COOH；所述的连接Fmoc-Leu-OH的方法为将Fmoc-Leu-OH和HOBT用DMF溶解，加DIC进行活化；连接剩余的Fmoc 保护基团的氨基酸的方法同所述的连接Fmoc-Leu-OH的方法一样。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤6）的纯化方法利用液相谱柱进行纯化。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的步骤1）中吡啶/Ac2O/DMF混合溶剂的体积比为吡啶：Ac2O：DMF= 6:5:50。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤3）中DCM/TIS/TFA的体积比DCM:TIS:TFA=95:4:1。
7.一种固相合成卡贝缩宫素的方法，包括以下步骤：
1）Fmoc-Gly -PAM树脂的制备：将PAM树脂用DMF进行溶胀，加入Fmoc-Gly-OH、HOBT和DMAP，接肽反应，反应结束后，反应液再与吡啶/Ac2O/DMF混合溶剂反应；
2）BrCH2CH2CH2CONH-Tyr（OMe）-Ile-Gln-Asn-Cys（MMt）-Pro-Leu-Gly –PAM树脂的制备：将Fmoc-Gly -PAM Resin用DMF进行溶胀，哌啶/DMF去除Fmoc保护，洗涤后依次连接具有Fmoc 保护基团的氨基酸 Fmoc-Leu-OH， Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys（Mmt）-OH ，Fmoc-Asn-OH ，Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Ⅱe-OH ， Fmoc-Tyr（OMe）-OH和Br(CH2)3COOH得到BrCH2CH2CH2CONH-Tyr（OMe）-Ile-Gln-Asn-Cys（MMt）-Pro-Leu-Gly -PAM Resin（中间体Ⅰ）；所述的连接Fmoc-Leu-OH的方法为将Fmoc-Leu-OH和HOBT用DMF溶解，加DIC进行活化；连接剩余的Fmoc 保护基团的氨基酸的方法同所述的连接Fmoc-Leu-OH的方法一样；
3）BrCH2CH2CH2CONH-Tyr（OMe）-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly -PAM Resin的制备：
用DCM/TIS/TFA混合液脱除BrCH2CH2CH2CONH-Tyr（OMe）-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly -PAM Resin上Cys上的MMt保护基；
4）Cyclo[H2CH2CH2CO-Tyr（OMe）-Ile-Gln-Asn-Cys]Pro-Leu-Gly -PAM Resin的制备：DMAP为环合试剂，DMF为溶剂将BrCH2CH2CH2CONH-Tyr（OMe）-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly -PAM Resin进行环合反应；
5）卡贝缩宫素粗品的制备：将步骤4）得到的环合产物用氨甲醇溶液进行氨解反应;
6）卡贝缩宫素粗品的制备：粗品用液相色谱柱进行纯化。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤1）中吡啶/Ac2O/DMF混合溶剂的体积比为吡啶：Ac2O：DMF= 6:5:50。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的步骤3）中DCM/TIS/TFA的体积比DCM:TIS:TFA=95:4:1。
10.根据权利要求1或7所述的方法，其特征在于，所述的步骤5）中氨甲醇溶液浓度为10%。
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