CN103833831B - 一种卡贝缩宫素的制备方法 - Google Patents
一种卡贝缩宫素的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103833831B CN103833831B CN201410076731.4A CN201410076731A CN103833831B CN 103833831 B CN103833831 B CN 103833831B CN 201410076731 A CN201410076731 A CN 201410076731A CN 103833831 B CN103833831 B CN 103833831B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fmoc
- resin
- bgreatt
- eat
- cys
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N carbetocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSCCCC(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(OC)C=C1 NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 108700021293 carbetocin Proteins 0.000 title claims abstract description 26
- 229960001118 carbetocin Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims abstract description 44
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 14
- -1 bromobutyric acid succinimide ester Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 238000005336 cracking Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 129
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(O)C=C1 SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 9
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 claims description 7
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 claims description 5
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N diethyl (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl) phosphate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OP(=O)(OCC)OCC)N=NC2=C1 AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- ITFICYZHWXDVMU-IPTZIORSSA-N (2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-amino-4-carboxybutanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ITFICYZHWXDVMU-IPTZIORSSA-N 0.000 claims description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 229920003180 amino resin Polymers 0.000 abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 6
- KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N 0.000 abstract description 5
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- LOBUWFUSGOYXQX-DHUJRADRSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethyl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 LOBUWFUSGOYXQX-DHUJRADRSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 101100184046 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) mid1 gene Proteins 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 7
- YLYPIBBGWLKELC-RMKNXTFCSA-N 2-[2-[(e)-2-[4-(dimethylamino)phenyl]ethenyl]-6-methylpyran-4-ylidene]propanedinitrile Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\C=C\C1=CC(=C(C#N)C#N)C=C(C)O1 YLYPIBBGWLKELC-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N (2s,3s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 2
- GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCBr GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 2
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 2
- 229940030215 pitocin Drugs 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYQODLWFOPCSCS-QHCPKHFHSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JYQODLWFOPCSCS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUQBZZQPEHDPFH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1Cl XUQBZZQPEHDPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCl IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKHLIEZXQLBFMK-UHFFFAOYSA-N C[O].C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12 Chemical compound C[O].C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12 WKHLIEZXQLBFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VORIUEAZEKLUSJ-UHFFFAOYSA-M [(6-chlorobenzotriazol-1-yl)oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;trifluoroborane;fluoride Chemical compound [F-].FB(F)F.C1=C(Cl)C=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 VORIUEAZEKLUSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N phenylsilane Chemical compound [SiH3]C1=CC=CC=C1 PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000003746 solid phase reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010671 solid-state reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开了一种卡贝缩宫素的制备方法,所述的方法包括如下步骤:将Fmoc-Cys(Mmt)-OH与羟基官能团树脂偶联得到Fmoc-Cys(Mmt)-树脂。将Fmoc-Cys(Mmt)-树脂脱除Fmoc后得到H-Cys(Mmt)-树脂。将Fmoc-Asn(Trt)-OH与H-Cys(Mmt)-树脂偶联得到Fmoc-Asn(Trt)-Cys(Mmt)-树脂。按照固相合成的方法重复脱Fmoc、缩合反应的步骤,得到如<b>A</b>结构的多肽树脂。<b>A</b>脱Fmoc后,与溴代丁酸琥珀酰亚胺酯反应得到<b>B</b>;<b>B</b>经过弱酸裂解得到<b>C</b>,然后经环化、裂解得到如式<b>D</b>的片段;<b>D</b>经过强酸体系裂解得到<b>E</b>。将Fmoc-Gly-OH和氨基树脂混合后经偶联反应,脱Fmoc后得到H-Gly-树脂。按照固相合成的方法重复上述步骤得到<b>F</b>。将片段<b>E</b>与<b>F</b>偶联得到如式<b>G</b>的多肽树脂。<b>G</b>经裂解后得到卡贝缩宫素<b>H</b>。本发明方法总收率高,杂质含量少,产物纯度高,具有较大的产业化前景。
Description
技术领域
本发明属于多肽药物制备方法领域,具体涉及一种卡贝缩宫素的制备方法。
背景技术
卡贝缩宫素(Carbetocin)是一种化学合成的具有激动剂性质的长效催产素九肽类似物,其临床和药理特性与天然产生的催产素非常类似,卡贝缩宫素与子宫平滑肌的催产素受体结合,引起子宫的节律性收缩,在原有的收缩基础上,增加其频率和增加子宫张力。在非妊娠状态下,子宫的催产素受体含量很低,在妊娠期间增加,分娩时达高峰。因此卡贝缩宫素对非妊娠的子宫没有作用,但是对妊娠的子宫和刚生产的子宫具有有效的子宫收缩作用。目前国内只有原研厂家辉凌公司的进口药和辉凌中国的产品巧特欣,市场还处于保护期。
国外专利情况:
专利ES2115543,采用固液结合合成法:先通过常规的多肽固相合成法,采用HOBt/DIC偶联体系得到H-Tyr(Me)-Ile-Gln-Asn-Cys(Trt)-Pro-Leu-Gly-树脂,该肽树脂和4-氯丁酸缩合生成4-Cl-Butyl-Tyr(Me)-Ile-Gln-Asn-Cys(Trt)-Pro-Leu-Gly-树脂,经过酸裂解后得到线性肽4-Cl-Butyl-Tyr(Me)-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2,线性肽在乙腈和水(V:V=1:1)中用1MNaOH调节pH=9,环化得到卡贝缩宫素,环化采用的碱包括LiOH、NaHCO3、DIEA、DMAP;
国内专利情况:
深圳瀚宇药业有限公司2009年申请了专利“一种固相制备卡贝缩宫素的方法”,专利号为CN10555272A。采用了Alloc保护半胱氨酸的巯基(Fmoc-Cys(Alloc)-OH),其它的氨基酸如下:Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(OMe)-OH。以RinkAmide氨基树脂为固相合成的载体,经过依次偶联原料氨基酸得到H-Tyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Alloc)-Pro-Leu-Gly-氨基树脂,接着与X(CH2)3COOH(X代表卤素,优选Br)反应得到Br-C(CH2)2CONH-Tyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Alloc)-Pro-Leu-Gly-氨基树脂,采用四三苯基膦钯/苯基硅烷/DCM脱除Alloc保护基得到Br-C(CH2)2CONH-Tyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys-Pro-Leu-Gly-氨基树脂,加入碱进行固相环化,得到卡贝缩宫素-氨基树脂,再经过裂解(裂解试剂是TFA/水/苯酚/乙二硫醇/苯甲硫醚)即可得到卡贝缩宫素粗肽,该粗肽通过离子交换柱的方法制备卡贝缩宫素衍生物(如卡贝缩宫素的醋酸盐、盐酸盐等)。
深圳键元医药科技有限公司在2010年申请了“一种具有宫缩作用药物的生产工艺”的专利(CN102146122A)。在专利中采用保护的氨基酸Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(Me)-OH为原料,RinkAmideMBHA为载体,通过TBTU/HOBt/DIEA缩合得到Fmoc-Tyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Leu-Gly-氨基树脂,以1%TFA/DCM脱除半胱氨酸侧链保护,然后与4-溴丁酸在DIEA/DMF作用生成Fmoc-Tyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys((CH2)3COOH)-Pro-Leu-Gly-氨基树脂。该肽树脂脱去Fmoc后,在TCTU/DIEA/DMF下环化生成卡贝缩宫素-氨基树脂,该片段经裂解(裂解试剂TFA:EDT:水=95:2.5:2.5)即可得到卡贝缩宫素粗肽。
发明内容
本发明提供了一种固相片段法合成卡贝缩宫素的方法,该方法的反应条件温和,收率高,单杂含量低,有利于实现规模化生产。
本发明的技术方案包括以下步骤:
1.一种卡贝缩宫素的制备方法,其特征主要包括以下步骤:
(1)以0.5-1.1mmol/g王树脂为载体、Fmoc保护的氨基酸为单体,依次连接Fmoc氨基酸,以Fmoc-Tyr(OMe)-OH为终止氨基酸,得到Fmoc-Tyr(OMe)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Mmt)-树脂片段A。
(2)A经脱Fmoc后,与溴代丁酸琥珀酰亚胺酯反应得到B;B在1%-5%的TFA/DCM作用下得到C;然后C在树脂上环化得到D;D以TFA/TIS/EDT为切肽试剂、在乙醚中沉淀形成E;
(3)以RinkamideAM树脂为载体,Fmoc保护的氨基酸为单体,依次连接氨基酸,得到片段F;
(4)E与F偶联得到G,G经裂解得到卡贝缩宫素粗品H;
(5)将粗品溶于水,经过滤后通过制备HPLC进行分离纯化,得到卡贝缩宫素纯品。
2.根据本发明所述的方法,以Fmoc保护的氨基酸为单体,依次与王树脂相连得到如式A的多肽树脂;采用偶联至多肽树脂上的缩合剂为下述缩合剂的一种或多种组合:DIC、HATU、TBTU、HBTU、PyBop、HOBt、Cl-HOBt、DIPEA、NMM、DIEA。
3.根据本发明所述的方法,Cys的侧链保护基为Mmt。
4.根据本发明所述的方法,脱除Mmt保护基试剂为1%-5%TFA的DCM溶液。
5.根据本发明所述的方法;H-Tyr(OMe)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Mmt)-树脂与溴代丁酸琥珀酰亚胺酯在选自由有机溶剂DCM,NMP和DMF组成的组中的至少一种溶剂中反应得到片段B。
6.根据本发明所述的方法,环化反应在树脂上进行,所用的试剂为:二异丙基乙基胺,三乙胺,LiOH等。
7.根据本发明所述的方法,采用E偶联至F肽树脂上的缩合剂为下述一种或多种组合:DIC、HATU、TBTU、HBTU、PyBop、HOBt、Cl-HOBt、DIPEA、NMM、DEPBT、DIEA。
8.根据本发明所述的方法,以TFA/TIS/HAc为切肽试剂,其比例为90.0:5.0:5.0,最后在乙醚沉淀得到卡贝缩宫素的粗品H。
9.根据本发明所述的方法,以C18柱为填料柱,通过制备HPLC进行分离纯化,流动相为硫酸铵的水溶液和乙腈的混合液,检测波长为280mm。
其中,化学物质A至H的化学结构如下所示:
该发明操作简单,产物的HPLC纯度大于99.0%,达到中国药典的要求。
与传统的工艺中使用昂贵的原料Fmoc-2-氨基-3-(3-叔丁氧基羰基-丙基磺胺酰基)-丙酸)(Fmoc-2-amino-3-(3-tert-butoxycarbonyl-propylsulfanyl)-propionicacid))比较,该发明采用Fmoc-Cys(Mmt)-OH为原料,通过片段合成法,使用价格相对便宜的Fmoc-Cys(Mmt)-OH巧妙地避开了专利保护的路线,是一条具有工业化生产应用前景的路线。
附图说明
图1是本发明的卡贝缩宫素的LC-MS图谱。
图2是本发明的卡贝缩宫素的HPLC图谱。
具体实施方式
按照本发明相关步骤如下:
(1)片段D的合成
上述合成步骤中,“Fmoc-Asn(Trt)-OH/TBTU/DIEA/HOBt”的表述意指,Fmoc-Asn(Trt)-OH作为含肽原料是必须组分,“TBTU/DIEA/HOBt”的三者中选择其中至少一种。
本文中,除非特别注明,否则并列的多种缩合剂或切肽试剂等的试剂均为选择其中至少一种;而含肽原料是必须组分。
(2)片段E和H的合成
其中,化学物质A至H的化学结构如下所示:
实施例1
(1)Fmoc-Cys(Mmt)-树脂的制备
称取30g王树脂(0.50mmol/g)置于固相反应器中,加入300毫升的DMF溶胀约10分钟、抽干;加入18.5g(30mmol)的Fmoc-Cys(Mmt)-OH,4.05g(30mmol)的HOBt,7.0mL的DIC(45.0mmol),183.2mg的DMAP(1.5mmol),混合物常温震荡2.5-3小时,抽干反应溶液,用200毫升的DMF洗涤3遍,然后用200毫升吡啶/Ac2O/DMF=6:5:50(v/v/v)溶液反应2小时。反应完毕,抽滤掉DMF,用DMF(250毫升)洗涤3次,抽干。
(2)Fmoc-Asn(Trt)-Cys(Mmt)-树脂的制备
加入约200mL的20%的PIP/DMF溶液,室温震荡约5分钟;再加入约200mL的20%的PIP/DMF溶液,室温震荡约5分钟;抽干,用DMF洗涤3次,抽干,凯瑟测试(Kaisertest)为(+),再用DCM洗两遍,最后用DMF洗一遍。往合成管中加入200毫升的DMF。17.9g的Fmoc-Asn(Trt)-OH(30mmol),4.05g(30mmol)的HOBt,7.0mL的DIC(45.0mmol)和100mL的DMF加入烧杯中,混合溶解后,转入合成管中,鼓氮气下常温震荡2.5-3小时;DMF洗涤3次,抽干。凯瑟测试分析为(-)。
(3)Fmoc-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Mmt)-树脂的制备
加入约200mL的20%的PIP/DMF溶液,室温震荡约5分钟,抽干;再加入约200mL的20%的PIP/DMF溶液,室温震荡约10分钟,抽干;分别用DMF洗涤5次、DCM1次,DMF1次,抽干,凯瑟测试为(+),然后加入200毫升的DMF;
在烧杯中加入18.32g的Fmoc-Gln(Trt)-OH(30mmol),4.05g(30mmol)的HOBt,7.0mL的DIC(45.0mmol)和100mL的DMF加入烧杯中,混合溶解后,转入合成管中,混合物常温震荡2.5-3小时;DMF洗涤3次,抽干,凯瑟测试分析为(-)。
(4)Fmoc-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Mmt)-树脂的制备
加入约300mL的20%的PIP/DMF溶液,室温震荡约5分钟,抽干;再加入约300mL的20%的PIP/DMF溶液,室温震荡约5分钟,抽干;分别用DMF洗涤5次、DCM1次,DMF1次,抽干,凯瑟测试为(+),然后加入200毫升的DMF。
在烧杯中加入10.60g的Fmoc-Ile-OH(30mmol),4.05g(30mmol)的HOBt,7.0mL的DIC(45.0mmol)和100mL的DMF加入烧杯中,混合溶解后,转入合成管中,混合物常温震荡2.5-3小时。DMF洗涤3次,抽干,凯瑟测试分析为(-)。
(5)Fmoc-Tyr(OMe)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Mmt)-树脂的制备
加入约200mL的20%的PIP/DMF溶液,室温震荡约5分钟,抽干;再加入约200mL的20%的PIP/DMF溶液,室温震荡约10分钟,抽干;分别用DMF洗涤5次、DCM1次,DMF1次,抽干,凯瑟测试为(+),然后加入200毫升的DMF。
在烧杯中加入12.52g的Fmoc-Tyr(OMe)-OH(30mmol),4.05g(30mmol)的HOBt,7.0mL的DIC(45.0mmol)和100mL的DMF加入烧杯中,混合溶解后,转入合成管中,混合物常温震荡2.5-3小时。DMF洗涤3次,抽干,凯瑟测试分析为(-)。
(6)片段B的制备
加入约200mL的20%的PIP/DMF溶液,室温震荡约5分钟,抽干;再加入约200mL的20%的PIP/DMF溶液,室温震荡约10分钟,抽干;分别用DMF洗涤5次、DCM1次,DMF1次,抽干,凯瑟测试为(+);加入300毫升的DMF,然后加入4-溴代-丁酸2,5-二氧代-吡啶-1-基酯,反应结束后,抽干溶液,DMF洗5遍,DCM洗一遍。
(7)片段D和E的制备
加入约300毫升的1-5%的TFA/DMF溶液,室温震荡约3小时,脱去半胱氨酸上的Mmt保护基,DMF洗涤5次,抽干;然后加入300毫升DMF,用DIEA条件溶液的碱性在9左右,用埃尔曼(Ellman)反应检测SH反应的情况,直到反应结束。用DMF洗3遍,DCM洗2遍。再往体系中加入TFA/TIS/EDT=180ml/10ml/10ml的裂解液,室温反应约3小时,过滤,滤液缓慢加入到无水乙醚中,然后过滤收集沉淀物,减压干燥后得到的粗品6.5g粗产品E。
(8)Fmoc-Gly-树脂的制备
称取20gRinkamideAM树脂(0.50mmol/g),置于固相反应器中,加入200毫升的DMF溶胀约5分钟、抽干;加入约200毫升的20%的PIP/DMF溶液,室温震荡约10分钟,抽干;分别用DMF洗涤5次、DCM洗涤1次,DMF1次,抽干;加入5.95g的Fmoc-Gly-OH(20mmol)、4.05g的HOBt(30mmol)、6.3毫升的DIC(40mmol)和200毫升的DMF,混合物常温震荡2.5-3小时,DMF洗涤3次,抽干,凯瑟测试分析为(-)。
(9)Fmoc-Leu-Gly-树脂的制备
加入约200毫升的20%的PIP/DMF溶液,室温震荡约5分钟,抽干;加入约200毫升的20%的PIP/DMF溶液,室温震荡约10分钟,抽干;分别用DMF洗涤5次、DCM洗涤1次,DMF1次,抽干;凯瑟测试为(+)。加入200毫升的DMF;加入10.06g的Fmoc-Leu-OH、(30mmol)、6.3毫升的DIC(40mmol)和50毫升的DMF,混合物常温震荡2.5-3小时,DMF洗涤3次,抽干,凯瑟测试分析为(-)。
(10)Fmoc-Pro-Leu-Gly-树脂的制备
加入约200毫升的20%的PIP/DMF溶液,室温震荡约5分钟,抽干,分别用DMF洗涤5次、DCM1次,DMF1次,抽干;凯瑟测试为(+)。加入
200毫升的DMF;10.1g的Fmoc-Pro-OH、6.3毫升的DIC(40mmol)和50毫升的DMF混合后溶解,再转入合成管中,混合物常温震荡2.5-3小时,DMF洗涤3次,抽干,凯瑟测试分析为(-)。
(11)片段G的制备
加入约200毫升的20%的PIP/DMF溶液,室温震荡约5min,抽干;再加入约200毫升的20%的PIP/DMF溶液,室温震荡约10min,抽干;分别用DMF洗涤3次,DCM1次,DMF1次,抽干;凯瑟测试为(+)。往合成管中加入DMF200毫升;往烧杯中加入4.58g的DEPBT(20mmol),50mlDMF和3.4ml的DIEA以及6.0克E,然后转移到反应器中,混合物常温震荡2.5-3小时,DMF洗涤3次,抽干;
(12)片段H的制备
加入TFA/TIS/HAc=140ml/8ml/8ml的裂解液,室温反应约3小时,过滤,滤液缓慢加入到无水乙醚中,然后过滤收集沉淀物,减压干燥后得到5.8g的卡贝缩宫素粗品。
(13)纯化
加入约10倍水溶解粗品,过滤后经制备HPLC纯化,填料为C18,流动相为0.1M(NH2)2SO4:乙腈=4:1,流速为50ml/min,检测波长为280nm,样品峰合并后,减压蒸馏溶剂、冻干得到3.3g的成品。产物的总杂少于1.0%,单杂少于0.1%。
其中,制备条件为以下所示:柱子:KromasilC18,10um,50*250mm波长:214nm流速:100mL/min流动相:A:H2O+0.1%TFAB:ACN+0.1TFA
梯度 | A | B |
0 min | 80% | 20% |
60 min | 35% | 65% |
60.1 min | 5% | 95% |
80 min | 5% | 95% |
以下是本发明涉及的化学品的全称及其来源:
Fmoc芴甲基氧基羰基
Wangresin王树脂
mmt4-甲氧基三苯甲基
Trt三苯甲基
TFACAS:76-05-1三氟乙酸
DCMCAS:75-09-2二氯甲烷
TISCAS:6485-79-6三异丙基硅烷
HAcCAS:64-19-7乙酸
DMFCAS:68-12-2二甲基甲酰胺
DICCAS:693-13-0N,N-二异丙基碳二亚胺
HOBtCAS:2592-95-21-羟基-苯并三唑
DMAPCAS:1122-58-34-(二甲基氨基)吡啶
TBTUCAS:125700-67-6O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸
HATUCAS:148893-10-12-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HBTUCAS:94790-37-1苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
PyBopCAS128625-52-5六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷
Cl-HOBtCAS26198-19-66-氯-1-羟基苯并三氮唑
NMMCAS:109-02-4N-甲基吗啉
DIEACAS:7087-68-5二异丙基乙胺
DIPEACAS:7087-68-5二异丙基乙胺
PIPCAS:110-89-4哌啶
Ac2OCAS:108-24-7乙酸酐
EDTCAS:540-63-61,2-乙二硫醇
DEPBTCAS:165534-43-03-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮
Fmoc-Cys(Mmt)-OHCAS:177582-21-7N-芴甲氧羰基-S-(4-甲氧基三苯甲基)-L-半胱氨酸
Fmoc-Asn(Trt)-OHCAS:132388-59-1N-芴甲氧羰基-三苯甲基-L-天冬酰胺
Fmoc-Gly-OHCAS:29022-11-5N-芴甲氧羰基-甘氨酸
Fmoc-Tyr(OMe)-OHCAS:77128-72-4O-甲基-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N-L-酪氨酸
Fmoc-Pro-OHCAS:71989-31-6N-芴甲氧羰基-L-脯氨酸
Fmoc-Ile-OHCAS:71989-23-6N-芴甲氧羰基-L-异亮氨酸
Fmoc-Cys(Trt)-OHCAS:103213-32-7N-芴甲氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸
另外,有关凯瑟测试的文献:E.Kaiser,R.L.Colescott,C.D.Bossinger,P.I.Cook,AnalyticalBiochemistry34595(1970).
有关埃尔曼反应的检测文献:EllmanGL(1959)."Tissuesulfhydrylgroups".Arch.Biochem.Biophys.82(1):70–7.
Wangresin王树脂供应商:天津南开合成科技有限公司
RinkamideAM树脂供应商:天津南开合成科技有限公司
Claims (9)
1.一种卡贝缩宫素的制备方法,其特征主要包括以下步骤:
(1)以0.5-1.1mmol/g王树脂为载体、Fmoc保护的氨基酸为单体,依次连接Fmoc氨基酸,以Fmoc-Tyr(OMe)-OH为终止氨基酸,得到Fmoc-Tyr(OMe)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Mmt)-树脂片段A;
(2)A经脱Fmoc后,与溴代丁酸琥珀酰亚胺酯反应得到B;B在1%-5%的TFA/DCM作用下得到C;然后C在树脂上环化得到D;D以TFA/TIS/EDT为切肽试剂、在乙醚中沉淀形成E;
(3)以RinkamideAM树脂为载体,Fmoc保护的氨基酸为单体,依次连接氨基酸,得到片段F;
(4)E与F偶联得到G,G经裂解得到卡贝缩宫素粗品H;
(5)将粗品溶于水,经过滤后通过制备HPLC进行分离纯化,得到卡贝缩宫素纯品;
其中,化学物质A至H的化学结构如下所示:
2.根据权利要求1所述的方法,以Fmoc保护的氨基酸为单体,依次与王树脂相连得到如式A的多肽树脂;采用偶联至多肽树脂上的缩合剂为下述缩合剂的一种或多种组合:DIC、HATU、TBTU、HBTU、PyBop、HOBt、Cl-HOBt、DIPEA、NMM、DIEA。
3.根据权利要求1所述的方法,Cys的侧链保护基为Mmt。
4.根据权利要求1所述的方法,脱除Mmt保护基试剂为1%-5%TFA的DCM溶液。
5.根据权利要求1所述的方法;H-Tyr(OMe)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Mmt)-树脂与溴代丁酸琥珀酰亚胺酯在选自由有机溶剂DCM,NMP和DMF组成的组中的至少一种溶剂中反应得到片段B。
6.根据权利要求1所述的方法,环化反应在树脂上进行,所用的试剂为:二异丙基乙基胺,三乙胺,LiOH。
7.根据权利要求1所述的方法,采用E偶联至F肽树脂上的缩合剂为下述一种或多种组合:DIC、HATU、TBTU、HBTU、PyBop、HOBt、Cl-HOBt、DIPEA、NMM、DEPBT、DIEA。
8.根据权利要求1所述的方法,以TFA/TIS/EDT为切肽试剂,其比例为90.0:5.0:5.0,最后在乙醚中沉淀得到卡贝缩宫素的粗品H。
9.根据权利要求1所述的方法,以C18柱为填料柱,通过制备HPLC进行分离纯化,流动相为硫酸铵的水溶液和乙腈的混合液,检测波长为280mm。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410076731.4A CN103833831B (zh) | 2013-10-22 | 2014-03-04 | 一种卡贝缩宫素的制备方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310497615.5 | 2013-10-22 | ||
CN201310497615 | 2013-10-22 | ||
CN201410076731.4A CN103833831B (zh) | 2013-10-22 | 2014-03-04 | 一种卡贝缩宫素的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103833831A CN103833831A (zh) | 2014-06-04 |
CN103833831B true CN103833831B (zh) | 2015-11-25 |
Family
ID=50797760
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410076731.4A Active CN103833831B (zh) | 2013-10-22 | 2014-03-04 | 一种卡贝缩宫素的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103833831B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104262464B (zh) * | 2014-09-12 | 2017-04-12 | 浙江湃肽生物有限公司 | 一种制备卡贝缩宫素的方法 |
CN105348367A (zh) * | 2015-11-27 | 2016-02-24 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种固液相结合法制备卡贝缩宫素的方法 |
CN112142825B (zh) * | 2020-10-13 | 2022-03-11 | 山东辰龙药业有限公司 | 片段方式合成卡贝缩宫素的方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN2115543U (zh) * | 1992-02-01 | 1992-09-09 | 王启敏 | 无功就地补偿器断、缺相显示装置 |
CN101555272A (zh) * | 2009-04-24 | 2009-10-14 | 深圳市翰宇药业有限公司 | 一种固相制备卡贝缩宫素的方法 |
CN102146122A (zh) * | 2010-11-12 | 2011-08-10 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种具有宫缩作用药物的生产工艺 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2115543B1 (es) * | 1996-08-06 | 1999-02-16 | Lipotec Sa | Procedimiento para la obtencion de carbetocina y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables o complejos de la misma. |
-
2014
- 2014-03-04 CN CN201410076731.4A patent/CN103833831B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN2115543U (zh) * | 1992-02-01 | 1992-09-09 | 王启敏 | 无功就地补偿器断、缺相显示装置 |
CN101555272A (zh) * | 2009-04-24 | 2009-10-14 | 深圳市翰宇药业有限公司 | 一种固相制备卡贝缩宫素的方法 |
CN102146122A (zh) * | 2010-11-12 | 2011-08-10 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种具有宫缩作用药物的生产工艺 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
缩宫素及其类似物的研究进展;刘倩等;《药品分析杂志》;20110331;第31卷(第3期);第609-613页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103833831A (zh) | 2014-06-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102875655B (zh) | 一种合成利那洛肽的方法 | |
CN102268082B (zh) | 一种齐考诺肽的固相合成方法 | |
CN101357936B (zh) | 固相多肽合成曲普瑞林的制备方法 | |
CN103351428B (zh) | 一种固相片段法合成地加瑞克 | |
CN106854234A (zh) | 一种全固相制备卡贝缩宫素的方法 | |
CN102260326A (zh) | 卡贝缩宫素的制备方法 | |
CN103497245A (zh) | 一种合成胸腺法新的方法 | |
CN106167514A (zh) | 一种利那洛肽的合成和纯化方法 | |
CN1990501B (zh) | 固相多肽合成缩宫素的制备方法 | |
CN103833831B (zh) | 一种卡贝缩宫素的制备方法 | |
CN103254295A (zh) | 特利加压素的制备方法 | |
CN103012563A (zh) | 抗菌肽依色格南的固相合成方法 | |
CN108218957B (zh) | 一种固液相结合制备amg416的方法 | |
CN106854235B (zh) | 一种固相片段法合成卡贝缩宫素 | |
CN104788546A (zh) | 一种含有24个氨基酸残基的线性直链肽的制备方法 | |
CN104844693B (zh) | 一种合成利那洛肽的方法 | |
CN102167723B (zh) | 多肽合成卡贝缩宫素的制备方法 | |
CN106854230A (zh) | 一种固相片段法合成卡贝缩宫素 | |
CN103992390A (zh) | 一种合成卡贝缩宫素的方法 | |
CN1865282B (zh) | 固相多肽合成特利加压素的制备方法 | |
CN103709233A (zh) | 一种Fmoc法固相合成胸腺五肽的方法 | |
CN103172704A (zh) | 一种抗肿瘤小肽FpAT的制备方法 | |
CN106084015A (zh) | 一种合成卡贝缩宫素的方法 | |
CN113801199B (zh) | 一种卡贝缩宫素的全固相合成方法 | |
CN111233980B (zh) | 一种戈舍瑞林的片段法合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A Preparation Method of Cabe Oxytocin Granted publication date: 20151125 Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Haikou Branch Pledgor: Hainan Shuangcheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2024980002793 |
|
PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |