CN101914136A - 一种液相合成缩宫素的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种液相合成缩宫素的方法，包括如下步骤：(1)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酸的制备；(2)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺的制备；(3)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺的制备；(4)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺酰苄基半胱氨酸的制备；(5)、脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺以活泼酯的方法接肽然后去除保护基得到；(6)苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺酰苄基半胱氨酰脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺的制备；和(7)脱帽反应。本发明工艺简单，步骤少，操作条件温和，三废少，生物活性高(效价)，以甘氨酸计，总收率达到25％。

Description

一种液相合成缩宫素的方法
技术领域
本发明涉及一种药物的合成方法，具体的说，涉及一种液相合成缩宫素的方法。
背景技术
缩宫素，英文名：Oxytocin；结构式：
Figure BSA00000231460100011
H-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2；
分子式：C43H66N12O12S2；分子量：1007.2。
缩宫素具有间接刺激子宫平滑肌收缩、模拟正常分娩的子宫收缩作用，导致子宫颈扩张，子宫对缩宫素的反应在妊娠过程中逐渐增加，足月时达高峰。缩宫素还能刺激乳腺的平滑肌收缩，有助于乳汁自乳房排出，但并不增加乳腺的乳汁分泌量。
缩宫素用于引产、催产、产后及流产后因宫缩无力或缩复不良而引起的子宫出血。
缩宫素液相合成方法比较多，主要突出的问题是：工艺复杂，环境污染严重，收率较低，光学活性和化学纯度低，提纯困难等。
发明内容
本发明需要解决的技术问题就在于克服现有技术的缺陷，提供一种液相合成缩宫素的方法，它以二苯磷酰基碟氮化物为缩合剂，以氨基酸侧链不保护的简单合成方法，大大减少工艺步骤和所用原材料，具有工艺简单，环保安全，收率较高，光学活性和化学纯度较高的优点。
为解决上述问题，本发明采用如下技术方案：
本发明一种液相合成缩宫素的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酸的制备：
将苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酸加入N，N-甲基甲酰胺中，充分溶解，温度降至0～-25℃，然后慢慢加入二苯磷酰基叠氮化物，保持反应温度的情况下加入异亮氨酸，使料液澄清，放置冰箱2d，保持温度5～-10℃；
苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酸∶二苯磷酰基叠氮化物∶异亮氨酸的摩尔比是1∶1∶(1.2-1.5)，N，N-二甲基甲酰胺的用量是苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酸、二苯磷酰基叠氮化物和异亮氨酸3种物料总重量的3～10倍；
接肽完毕，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯用量是苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酸、二苯磷酰基叠氮化物和异亮氨酸3种物料总重量的3～5倍，石油醚析出结晶，干燥备用；
(2)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺的制备：
将步骤(1)制备的苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酸结晶体加入N，N-二甲基甲酰胺中，充分溶解，温度降至0～-25℃然后慢慢加入二苯磷酰基叠氮化物，保持反应温度的情况下加入谷氨酰胺，使料液澄清，放置冰箱2d，保持温度5～-10℃；
苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酸∶二苯磷酰基叠氮化物∶谷氨酰胺的摩尔比是1∶1∶(1.2～1.5)；N，N-二甲基甲酰胺的用量是前3种物料总重量的3～10倍；
接肽完毕，减压浓缩，除去2/3溶剂，以石油醚和乙醚的混合液析出结晶，干燥备用；
(3)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺的制备：
将步骤(2)制备的结晶体加入三氯甲烷中，充分溶解，温度降至0～-25℃然后慢慢加入二苯磷酰基叠氮化物，保持反应温度的情况下加入天冬酰胺，使料液澄清，放置冰箱2d，保持温度5～-10℃；
步骤(2)制备的结晶体∶二苯磷酰基叠氮化物∶天冬酰胺的摩尔比是1∶1∶(1.2～1.5)，三氯甲烷的用量是步骤(2)制备的结晶体、二苯磷酰基叠氮化物和天冬酰胺3种物料总重量的3～10倍；
接肽完毕，减压浓缩，除去2/3溶剂，以石油醚和乙醚的混合液析出结晶，干燥备用；
(4)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺酰苄基半胱氨酸的制备：
将步骤(3)制备的结晶体加入N，N-二甲基甲酰胺中，充分溶解，温度降至0～-25℃然后慢慢加入二苯磷酰基叠氮化物，保持反应温度的情况下加入苄基半胱氨酸，使料液澄清，放置冰箱2d，保持温度5～-10℃；
步骤(3)制备的结晶体∶二苯磷酰基叠氮化物∶苄基半胱氨酸的摩尔比是1∶1∶(1.1～1.3)，N，N-二甲基甲酰胺的用量是步骤(3)制备的结晶体、二苯磷酰基叠氮化物和苄基半胱氨酸3种物料总重量的5～10倍；
接肽完毕，加入乙酸乙酯液析出结晶，干燥备用；
(5)、脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺以活泼酯的方法接肽然后去除保护基得到；
(6)苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺酰苄基半胱氨酰脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺的制备：
将步骤(4)制备的结晶体加入N，N-二甲基甲酰胺中，充分溶解，温度降至0～-25℃然后慢慢加入二苯磷酰基叠氮化物，保持反应温度的情况下加入步骤(5)制备的脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺使料液澄清，放置冰箱3d，保持温度5～-10℃；
待结晶析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤3～8次，五氧化二磷真空干燥，得到缩宫素带保护基的前体九肽酰胺；
步骤(4)制备的结晶体∶二苯磷酰基叠氮化物∶脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺的摩尔比是1∶1∶(1.1～1.3)，N，N-二甲基甲酰胺的用量是步骤(4)制备的结晶体、二苯磷酰基叠氮化物和脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺3种物料总重量的5～10倍；
(7)将缩宫素带保护基的前体九肽酰胺用氨钠法去除保护基(脱帽)，得到粗品还原型九肽酰胺，将粗品溶于水中，调节pH值为6～8之间，通入空气进行氧化，还原型消失，过滤，滤液经葡聚糖G15、G20或G25柱纯化，用高效液相色谱法跟踪收集流出液，得到高纯缩宫素原液。
本发明以二苯磷酰基叠氮化物为缩合剂，以氨基酸侧链不保护的简单合成方法，大大减少工艺步骤和所用原材料，克服了目前缩宫素液相合成缩宫素存在的工艺复杂、环境污染严重、收率较低、光学活性和化学纯度低、提纯困难等缺陷。
本发明的特点在于：工艺简单，步骤少，操作条件温和，三废少，生物活性高(效价)，以甘氨酸计总收率达到25％。
具体实施方式
实施例1
所述方法包括如下步骤：
(1)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酸的制备：
将苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酸加入N，N-甲基甲酰胺中，充分溶解，温度降至0℃，然后慢慢加入二苯磷酰基叠氮化物，保持反应温度的情况下加入异亮氨酸，使料液澄清，放置冰箱2d，保持温度0℃；
苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酸∶二苯磷酰基叠氮化物∶异亮氨酸的摩尔比是1∶1∶1.2，N，N-二甲基甲酰胺的用量是苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酸、二苯磷酰基叠氮化物和异亮氨酸3种物料总重量的10倍；
接肽完毕，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯用量是苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酸、二苯磷酰基叠氮化物和异亮氨酸3种物料总重量的3倍，石油醚析出结晶，干燥备用；
(2)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺的制备：
将步骤(1)制备的苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酸结晶体加入N，N-二甲基甲酰胺中，充分溶解，温度降至0℃然后慢慢加入二苯磷酰基叠氮化物，保持反应温度的情况下加入谷氨酰胺，使料液澄清，放置冰箱2d，保持温度0℃；
苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酸∶二苯磷酰基叠氮化物∶谷氨酰胺的摩尔比是1∶1∶1.5；N，N-二甲基甲酰胺的用量是前3种物料总重量的10倍；
接肽完毕，减压浓缩，除去2/3溶剂，以石油醚和乙醚的混合液析出结晶，干燥备用；
(3)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺的制备：
将步骤(2)制备的结晶体加入三氯甲烷中，充分溶解，温度降至0℃然后慢慢加入二苯磷酰基叠氮化物，保持反应温度的情况下加入天冬酰胺，使料液澄清，放置冰箱2d，保持温度0℃；
步骤(2)制备的结晶体∶二苯磷酰基叠氮化物∶天冬酰胺的摩尔比是1∶1∶1.2，三氯甲烷的用量是步骤(2)制备的结晶体、二苯磷酰基叠氮化物和天冬酰胺3种物料总重量的3倍；
接肽完毕，减压浓缩，除去2/3溶剂，以石油醚和乙醚的混合液析出结晶，干燥备用；
(4)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺酰苄基半胱氨酸的制备：
将步骤(3)制备的结晶体加入N，N-二甲基甲酰胺中，充分溶解，温度降至0℃然后慢慢加入二苯磷酰基叠氮化物，保持反应温度的情况下加入苄基半胱氨酸，使料液澄清，放置冰箱2d，保持温度0℃；
步骤(3)制备的结晶体∶二苯磷酰基叠氮化物∶苄基半胱氨酸的摩尔比是1∶1∶1.3，N，N-二甲基甲酰胺的用量是步骤(3)制备的结晶体、二苯磷酰基叠氮化物和苄基半胱氨酸3种物料总重量的5倍；
接肽完毕，加入乙酸乙酯液析出结晶，干燥备用；
(5)、脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺以活泼酯的方法接肽然后去除保护基得到；
(6)苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺酰苄基半胱氨酰脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺的制备：
将步骤(4)制备的结晶体加入N，N-二甲基甲酰胺中，充分溶解，温度降至0～-25℃然后慢慢加入二苯磷酰基叠氮化物，保持反应温度的情况下加入步骤(5)制备的脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺使料液澄清，放置冰箱3d，保持温度0℃；
待结晶析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤3次，五氧化二磷真空干燥，得到缩宫素带保护基的前体九肽酰胺；
步骤(4)制备的结晶体∶二苯磷酰基叠氮化物∶脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺的摩尔比是1∶1∶1.3，N，N-二甲基甲酰胺的用量是步骤(4)制备的结晶体、二苯磷酰基叠氮化物和脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺3种物料总重量的10倍；
(7)将缩宫素带保护基的前体九肽酰胺用氨钠法去除保护基(脱帽)，得到粗品还原型九肽酰胺，将粗品溶于水中，调节pH值为6，通入空气进行氧化，还原型消失，过滤，滤液经葡聚糖G15柱纯化，用高效液相色谱法跟踪收集流出液，得到高纯缩宫素原液。
实施例2
本发明一种液相合成缩宫素的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酸的制备：
将苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酸加入N，N-甲基甲酰胺中，充分溶解，温度降至-25℃，然后慢慢加入二苯磷酰基叠氮化物，保持反应温度的情况下加入异亮氨酸，使料液澄清，放置冰箱2d，保持温度-10℃；
苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酸∶二苯磷酰基叠氮化物∶异亮氨酸的摩尔比是1∶1∶1.5，N，N-二甲基甲酰胺的用量是苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酸、二苯磷酰基叠氮化物和异亮氨酸3种物料总重量的3倍；
接肽完毕，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯用量是苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酸、二苯磷酰基叠氮化物和异亮氨酸3种物料总重量的5倍，石油醚析出结晶，干燥备用；
(2)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺的制备：
将步骤(1)制备的苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酸结晶体加入N，N-二甲基甲酰胺中，充分溶解，温度降至-25℃然后慢慢加入二苯磷酰基叠氮化物，保持反应温度的情况下加入谷氨酰胺，使料液澄清，放置冰箱2d，保持温度-10℃；
苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酸∶二苯磷酰基叠氮化物∶谷氨酰胺的摩尔比是1∶1∶1.2；N，N-二甲基甲酰胺的用量是前3种物料总重量的3倍；
接肽完毕，减压浓缩，除去2/3溶剂，以石油醚和乙醚的混合液析出结晶，干燥备用；
(3)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺的制备：
将步骤(2)制备的结晶体加入三氯甲烷中，充分溶解，温度降至-25℃然后慢慢加入二苯磷酰基叠氮化物，保持反应温度的情况下加入天冬酰胺，使料液澄清，放置冰箱2d，保持温度-10℃；
步骤(2)制备的结晶体∶二苯磷酰基叠氮化物∶天冬酰胺的摩尔比是1∶1∶1.5，三氯甲烷的用量是步骤(2)制备的结晶体、二苯磷酰基叠氮化物和天冬酰胺3种物料总重量的10倍；
接肽完毕，减压浓缩，除去2/3溶剂，以石油醚和乙醚的混合液析出结晶，干燥备用；
(4)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺酰苄基半胱氨酸的制备：
将步骤(3)制备的结晶体加入N，N-二甲基甲酰胺中，充分溶解，温度降至-25℃然后慢慢加入二苯磷酰基叠氮化物，保持反应温度的情况下加入苄基半胱氨酸，使料液澄清，放置冰箱2d，保持温度-10℃；
步骤(3)制备的结晶体∶二苯磷酰基叠氮化物∶苄基半胱氨酸的摩尔比是1∶1∶1.1，N，N-二甲基甲酰胺的用量是步骤(3)制备的结晶体、二苯磷酰基叠氮化物和苄基半胱氨酸3种物料总重量的10倍；
接肽完毕，加入乙酸乙酯液析出结晶，干燥备用；
(5)、脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺以活泼酯的方法接肽然后去除保护基得到；
(6)苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺酰苄基半胱氨酰脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺的制备：
将步骤(4)制备的结晶体加入N，N-二甲基甲酰胺中，充分溶解，温度降至-25℃然后慢慢加入二苯磷酰基叠氮化物，保持反应温度的情况下加入步骤(5)制备的脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺使料液澄清，放置冰箱3d，保持温度-10℃；
待结晶析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤8次，五氧化二磷真空干燥，得到缩宫素带保护基的前体九肽酰胺；
步骤(4)制备的结晶体∶二苯磷酰基叠氮化物∶脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺的摩尔比是1∶1∶1.1，N，N-二甲基甲酰胺的用量是步骤(4)制备的结晶体、二苯磷酰基叠氮化物和脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺3种物料总重量的5倍；
(7)将缩宫素带保护基的前体九肽酰胺用氨钠法去除保护基(脱帽)，得到粗品还原型九肽酰胺，将粗品溶于水中，调节pH值为8，通入空气进行氧化，还原型消失，过滤，滤液经葡聚糖G20或G25柱纯化，用高效液相色谱法跟踪收集流出液，得到高纯缩宫素原液。
实施例1和实施例2所用原料列表如下：
  序号   品名   生产厂家
  1   半胱氨酸   上海邦成化工有限公司
  2   酪氨酸   上海邦成化工有限公司
  3   异亮氨酸   上海邦成化工有限公司
  4   谷氨酰胺   无锡奔牛生物科技有限公司
  5   天冬酰胺   无锡奔牛生物科技有限公司
  6   脯氨酸   上海邦成化工有限公司
  7   亮氨酸   上海邦成化工有限公司
  8   甘氨酸   上海邦成化工有限公司
  9   N，N-二甲基甲酰胺   国药集团化学试剂有限公司
  10   乙酸乙酯   国药集团化学试剂有限公司
  11   三氯甲烷   国药集团化学试剂有限公司
  12   乙醚   国药集团化学试剂有限公司
  13   石油醚   国药集团化学试剂有限公司
本发明特点在于：工艺简单，步骤少，操作条件温和，三废少，生物活性高(效价)，以甘氨酸计总收率达到25％。
最后应说明的是：显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (1)

1.一种液相合成缩宫素的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酸的制备：
将苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酸加入N，N-甲基甲酰胺中，充分溶解，温度降至0～-25℃，然后慢慢加入二苯磷酰基叠氮化物，保持反应温度的情况下加入异亮氨酸，使料液澄清，放置冰箱2d，保持温度5～-10℃；
苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酸∶二苯磷酰基叠氮化物∶异亮氨酸的摩尔比是1∶1∶(1.2-1.5)，N，N-二甲基甲酰胺的用量是苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酸、二苯磷酰基叠氮化物和异亮氨酸3种物料总重量的3～10倍；
接肽完毕，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯用量是苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酸、二苯磷酰基叠氮化物和异亮氨酸3种物料总重量的3～5倍，石油醚析出结晶，干燥备用；
(2)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺的制备：
将步骤(1)制备的苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酸结晶体加入N，N-二甲基甲酰胺中，充分溶解，温度降至0～-25℃然后慢慢加入二苯磷酰基叠氮化物，保持反应温度的情况下加入谷氨酰胺，使料液澄清，放置冰箱2d，保持温度5～-10℃；
苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酸∶二苯磷酰基叠氮化物∶谷氨酰胺的摩尔比是1∶1∶(1.2～1.5)；N，N-二甲基甲酰胺的用量是前3种物料总重量的3～10倍；
接肽完毕，减压浓缩，除去2/3溶剂，以石油醚和乙醚的混合液析出结晶，干燥备用；
(3)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺的制备：
将步骤(2)制备的结晶体加入三氯甲烷中，充分溶解，温度降至0～-25℃然后慢慢加入二苯磷酰基叠氮化物，保持反应温度的情况下加入天冬酰胺，使料液澄清，放置冰箱2d，保持温度5～-10℃；
步骤(2)制备的结晶体∶二苯磷酰基叠氮化物∶天冬酰胺的摩尔比是1∶1∶(1.2～1.5)，三氯甲烷的用量是步骤(2)制备的结晶体、二苯磷酰基叠氮化物和天冬酰胺3种物料总重量的3～10倍；
接肽完毕，减压浓缩，除去2/3溶剂，以石油醚和乙醚的混合液析出结晶，干燥备用；
(4)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺酰苄基半胱氨酸的制备：
将步骤(3)制备的结晶体加入N，N-二甲基甲酰胺中，充分溶解，温度降至0～-25℃然后慢慢加入二苯磷酰基叠氮化物，保持反应温度的情况下加入苄基半胱氨酸，使料液澄清，放置冰箱2d，保持温度5～-10℃；
步骤(3)制备的结晶体∶二苯磷酰基叠氮化物∶苄基半胱氨酸的摩尔比是1∶1∶(1.1～1.3)，N，N-二甲基甲酰胺的用量是步骤(3)制备的结晶体、二苯磷酰基叠氮化物和苄基半胱氨酸3种物料总重量的5～10倍；
接肽完毕，加入乙酸乙酯液析出结晶，干燥备用；
(5)、脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺以活泼酯的方法接肽然后去除保护基得到；
(6)苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺酰苄基半胱氨酰脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺的制备：
将步骤(4)制备的结晶体加入N，N-二甲基甲酰胺中，充分溶解，温度降至0～-25℃然后慢慢加入二苯磷酰基叠氮化物，保持反应温度的情况下加入步骤(5)制备的脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺使料液澄清，放置冰箱3d，保持温度5～-10℃；
待结晶析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤3～8次，五氧化二磷真空干燥，得到缩宫素带保护基的前体九肽酰胺；
步骤(4)制备的结晶体∶二苯磷酰基叠氮化物∶脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺的摩尔比是1∶1∶(1.1～1.3)，N，N-二甲基甲酰胺的用量是步骤(4)制备的结晶体、二苯磷酰基叠氮化物和脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺3种物料总重量的5～10倍；
(7)将缩宫素带保护基的前体九肽酰胺用氨钠法去除保护基(脱帽)，得到粗品还原型九肽酰胺，将粗品溶于水中，调节pH值为6～8之间，通入空气进行氧化，还原型消失，过滤，滤液经葡聚糖G15、G20或G25柱纯化，用高效液相色谱法跟踪收集流出液，得到高纯缩宫素原液。
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