SU1182796A1 - Аналог энкефалина, обладающий анальгетической активностью - Google Patents
Аналог энкефалина, обладающий анальгетической активностью Download PDFInfo
- Publication number
- SU1182796A1 SU1182796A1 SU843714613A SU3714613A SU1182796A1 SU 1182796 A1 SU1182796 A1 SU 1182796A1 SU 843714613 A SU843714613 A SU 843714613A SU 3714613 A SU3714613 A SU 3714613A SU 1182796 A1 SU1182796 A1 SU 1182796A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- mmol
- ether
- dmf
- dissolved
- dried
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Аналог энкефалина формулы Tyr-DOrn-Gly-Phe .Arg-Asn-J обладающий анальгетнческой активностью . (Л
Description
Изобретение относитс к новому биологически активному соединению аналогу энкефалина, обладающему анальгетической активностью, которое может найти применение в медицине. j
Цель изобретени - поиск в рбластиг .пептидов -аналогов энкефалина, обладающих более высокой анальгетической активностью, чем известным прирбдныа энкефапины или их синтетические аналоги .
Описьгеаемый аналог энкефалина син тезируют известными методами пептидной химии в растворе согласно приведенной на чертеже«схеме с использованием активированных эфиров трет-бутилоксикарбониламинокислот , fl -Амино00 ГО
;функцию D-орнитина защищают бензип оксикарбонильной группой, гидроксил тирозина - третбутилоксикарбошшьной
Kj Группой.
Дл синтеза предпагаемого аналога
О) энкефалина используют аминокислоты и их производные фирмы Reanal (Венгри ). Все аминокислоты, кроме В орнитина, имеют L-конфигураци. Температуру . . плавлени веществ определ ли в капилл ре (без коррекции). Индивидуальность промежуточных соединений контролировали с помощью тех на пластинKa« )Silufol UV254. (ЧССР).Дп хроматографии аналогов энкефалина примен ли стекл нные пластинки с закрепленным слоем силикагел Silika Gel 60 I 31 F-254 фирмы Merk, (ФРГ). Испольэов . ли следующие системы растворителей хлороформ - этанол-уксусна кислота (АсОН), 85:10:5 (А), н-бутанол-пирйдин-АсОН-Ы О , 15:10:3:6 (В); ,15:12:3:10 (С); хлороформ - метанол АсОН - , 30:20:4:6 (Д) . Удельное оптическое вращение пептидов измер ют на пол риметре Perkin Elraer 14 М (ФРГ). Кислотный гидролиз про вод т при 120°С в течение 24 ч. Аминокислотный состав определ ют на ана лизаторе Jeol. Дл всех соединений данные элементного анализа удовлетво рительно совпадают с вычисленным содержанием C,H,N. N-трет-бутилоксикарбонил-глицилфенилаланин (4). 6,6 г (40 ммоль) L-фенилаланина (2) раствор ют в 40 мл 1 н. раствора гидроокиси натри , добавл ют 3,34 г бикарбоната натри , 50 мл диметилформамида (ДМФА) и 16,94 г (40ммоль) пентахлорфенилового эфира трет-бутил оксикарбонил-глицина (3), растворенного в 20 мл ДМФА. Смесь перемешивают в течение нескольких часов. После завершени реакции (хроматографический контроль) реакционную массу разбавл ют этилацетатом и водой (до раз делени слоев), охлаждают до и подкисл ют 0,5 н. сол ной кислотой до рН 3. Этилацетатный слой отдел ют водную фазу экстрагируют повторно. Объединенный этилацетатный слой промывают водой, насыщенным раствором хлористого натри и сушат над безводным сульфатом натри . Кристаллический осадок полученный после отгон ки растворител , перекристаллизовывают их этилацетата с небольшой доба кой петролейного эфира. Выход дипеп ида (4).- 11,4 г (88%), т.пл. 133135 С; 15,7 (с 1, ДМФА); Ri 0,73 (А), 0,80 (Д). N -трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил-В-орнитил-глицилфенилаланин (7). 10,9 г (33,8 ммоль) дипептида (4 раствор ют в 50 мл 70% раствора трифторуксусной кисуюты (TFA) в дихлорметане и выдерживают 30 мин. Растворитель отгон ют, остаток растирают с эфиром, отфильтровывают, промывают эфиром на фильтре и сушат в вакууме над гидроокисью кали . Получают 10,4 (91%) трифторацетата дипепти/ а (5), R. 0,63 (Д). 6 5,2 г (15,5 ммоль) трифторацетата (5) раствор ют в 50 мл ДМФА, охлаждают до и при охлаждении добавл ют 2,65 МП (15,5 ммоль) днизопропилэтиламина в 5 мл ДМФА и 8,2 г (15,5 ммоль) пентафторфенштового эфира N -трет-бутилоксикарбонил, N -бензшюксикарбонил-В-орнитина (6), растворенного в 15 мл ДМФА. Реационную массу перемешивают несколько часов и после завершени реакции обрабатывают аналогично соединению 4. Продукт, полученный после отгонки j растворител , очищают на колонке с силикагелем фирмы Merck. .Элюирование провод т в системе: хлороформ этанол -этилацетат -АсОН - 285:5:8:2:0,25. Соответствующие фракции собирают, упаривают и сушат в вакууме. Получают 5,9 г (6,7%) масла защищенного трипептида (7) с Rf 0,65 (А). 0,72 (В). N,0-ди-трет-бутилоксикарбонш1-тирозш1-Н°-бензилоксикарбонил-В-орнитил-глицил-фенилаланин (10). 20.0г (35 ммоль) трипептида (7) раствор ют в 100 мл 50% раствора TFA в дихлорметане и выдерживают в течение 20 мин. Растворитель отгон ют, остаток растирают с эфиром. Образовавшийс осадок отфильтровывают, вновь промывают эфиром и высушивают в вакууме над гидроокисью кали . Получают 19,2 г (94%) трифторацетата трипептида (8) с Rf 0,62 (Д). 18.1г (31 ммоль) трифторацетата трипептида (8) раствор ют в 100 мл ДМФА, охлаждают до 0°С, добавл ют при перемешивании 5,3 мл (31 ммоль) диизопропилзтиламина в 10 мп ДМФА и 16,6 г (31 ммоль) пентафторфенилового эфира К,0-ди-Вос-Ь-тирозина (9). Реакционную массу перемешивают I,5-2 ч (хроматографический контроль) и после завершени реакции обрабатывают аналогично соединению (4). Продукт, полученный после отгона этилацетата, размешивают с эфиром и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают,промывают эфиром и сушат в эксикаторе. Выход 16,0 г (63%) защищенного тетрапептида (11) с Rf 0,75 (А), 0,55 (В, Merck); loiT + 5,6° (с I, ДМФА). N-0-ди-трет-бутилоксикарбонил-тиро-и знл-Ы-(Ы-бензш1оксикарбониласпарагинил )-D-орнитил-глицил-фенилаланин (12). В 18 г (22 ммоль) защищенного тет рапептида (9) в 150 мл метанола, 15 МП АсОН и 20 мл добавл ют пал ладиевую чернь и гидрируют в течение нескольких часов. Катализатор отфиль ровывают, фильтрат упаривают. Остаток растирают с эфиром и фильтруют, затем дважды переосаждают из спирта эфиром, вновь промывают эфиром и сушат в вакууме над гидроокисью кали . Получают 13,8 г (91%) тетрапептида (11) с Rf 0,15 (А), 0,72 (Д, Merck), 0,77 (С, Merck), 5,1 г (6,8 ммоль) тетрапептида (1 раствор ют в 100 мл ДМФА и при перемешивании и охлаждении добавл ют 1,16 мл (6,8 ммоль) диизопропилэтил . амина в 3 мл ДМФА и 3,3 г (6,8 ммоль нитрофенилового эфира N-бензилоксикарбонил-1-аспарагина , растворенного в 15 МП ДМФА. Через 2-3 ч реакционную массу обрабатывают аналогично со единению (4). Продукт, послученный после отгонки растворител , очищают на колонке с силикагелем фирмы Merek. Элюирование провод т в системе; хлороформ -этанол - этиладетат - AcOH-Hj 0, 185:5:8:2:0,25. Соответствующие фракции собирают, упаривают и сушат в вакууме. Получают 4,6 г (70%) разветвленного пентапептида эн кефалина (12) с oi + 8, (с 1, ДМФА); Rf 0,72 (А), 0,83 (Д). N,О-ди-трет-бутилоксикарбонилтирозил-М -(три-бензилоксикарбонил- .аргинил-аспарагинил)-В-орнитш1-глицил-фенилаланин (14). Из 2 г (2,28 ммоль) пентапептида (12) и 1,69 г (2,28 ммоль) пентафторфенилового эфира три-бензилоксикарбонил- 1 -аргинина получают гексапептид (14) аналогично соединению (12 Очистка продукта, полученного после отгона растворител , не проводитс ввиду плохой растворимости полученно го соединени . й)Псод 2,7 г (87%) защищенного гексапептида (14). Тирозш1-К°-(аргинил-аспарагинил)-В орнитил-глицилфенилаланин (1). К Ю,6 г (0,44 мйоль) защищенного гексапептида (14) в 20 мл метанола, 2 мл АсОН и 0,5 МП Hj,0 добавл ют палладиевую чернь и гидрируют в течение 2-3 ч. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают. Остаток растирают с эфиром и сушат в вакууме над гид роокисью кали . Полученный продукт раствор ют в 5 МП 70% раствора WA в хлористом метилене и выдерживают 30 мин. Растворитель отгон ют и остаток растирают с эфиром. Образовавшийс осадок отфильтровывают, повторно промывают эфиром и сушат в вакууме. Полученный продукт очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией на колонке ZorbaxC. Элюирование осуществл ют смесью этанол - 0,1 М раствор ацетата аммони , 5:95. Соответствующие фракции собирают и лиофилизуют . Выход 220 мг (42%) разветвленного гексапептида энкефапина (I) с + 33 (с, I; 0,2 н. АсОН); Rf 0,32 (В, Merck), 0,16 (Д, Merck)} аминокислотный состав: Туг 0,86; Gly 1,00; Phe 0,92; Orn 0,93; Asn 0,98 Arg 0,79. Биологическую активнось описываемого аналога энкефалина (1) исследуют в опытах in viyo. Анальгетический эффект соединени (1) сравнивают с таковым морфина, природного энкеФалина и с известным аналогом энкефалина (по данным литературы). Анальгетическую активность определ ют по методу H.Ueda etal. Опыты провод т на беспородных мьшгах-самцах массой 18-22 г. Исследуемые вещества, растворенные в стерильном физиологи-, ческом растворе, ввод т при помощи 1-образной иглы в asteana magna мозга неанестезированным мьшгам в количестве 10 мкл. Исследован диапазон доз от 0,025 до 1,0 мкг на животное. Контрольным животным ввод т 10 мкл стерильного физиологического раствора. При внутривенном введении препарат ввод т в хвостовую вену мьш1ей в диапазоне доз от 25 до 50 мг/кг. Кажда экспериментальна группа состо ла из 10 мьшей. Анальгетический эффект соединений оценивают по тесту tail pinch при помощи артериального зажима , который накладывают на основание хвоста. Определение болевой реакции провод т через 5,15,30,60,90 мин после введени и затем каждые 30 мн до исчезновени болевой реакции. Результаты выражают альтернативным методом в проценте мышей, показавших анальгетическую реакцию. При вычислении Rg использован метод итчфшвда и Уилкоксона. Анальгетичес- а активность и продолжительность ействи соединений приведены в табице . 7 Как видно из таблицы, описываемый аналог энкефалина (1) вл етс высокоактивным анальгетиком. Он в 24 раз активнее морфина и в 4 раза превосхо дит по активности соединение - его близкий структурый аналог. Туг-DOrn- Gly-Phe-NHi Pro- хот и уступает ему по продолжительности действи (30 и 90 соответствен но) . Недостаточна продолжительность действи описываемого соединени ком пенсируетс более высо.ким значением .терапевтического индекса, что характеризует описываемое соединение как высокоактивное и малотоксичное.
Анальгетическа активность аналогов энкефалина 6 8 Сравнение ЕД gp соединений (О и его аналога при внутривенном введении действительно показывает, что соединение (1) немного уступает аналогу, однако рассмотрение доверительных интервалов (25-50) и 17-40 мкмоль/кг указывает на то, что эти соединени при таком пути введени практически одинаково - активны и действуют достаточно продолжительное врем (продолжительность их действи равна продолжительности действи морфина). Описываемое соединение (1) значительно менее токсично ( при внутривенном введении), чем его аналог (ТИ 12,5 при внутривенном введении ). По совокупности свойства описываемое соединение имеет преимущества перед известными ранее аналогами энкефалина.
Tyr-DOrn-Gly-Phe 0,05 30 Arg-Aen-J (0,03-0,10)
Tyt-t)brn-eiy-Phe-NH O,2 90 Pro -.- (0,09-0,4) Мее-эпкефалх ISA IS
(90-261)
,2 60
(0,6-2,2)
5i
60 60
18 12,5
3S
(25-50) 26
69
(17-W) He девствует внутриве но
100
60
1 18
(15-22)
Arg- Asa
Claims (6)
- Аналог энкефалина формулыТуг-ООгп-С1у-РЬе.Аг£-А5п—ί обладающий анальгетической активностью.; функцию ϋ-орнитина защищают бензил' оксикарбонильной группой, гидроксил тирозина - третбутилоксикарбонильной Группой.Для синтеза предлагаемого аналога энкефалина используют аминокислоты и (их производные фирмы’'Кеапа1” (Венгрия).Все аминокислоты, кроме ϋ-орнитина, имеют Ь-конфигурацию. Температуру плавления веществ определяли в капилляре (без коррекции). Индивидуальность промежуточных соединений контролировали с помощью ТСХ на пластинках/’811и£о1 ЦУ25^” (ЧССР) . Для хроматографии аналогов энкефалина применяли стеклянные пластинки с закрепленным слоем силикагеля ’’8111ка Се1 60 ί811 ....1182796 А143 1182796Г-254" фирмы "Мегк" (ФРГ). Испольэова1015202530. ли следующие системы растворителей» хлороформ - этанол-уксусная кйслота (АсОН), 85:10:5 (А), н-бутанол-пирйдин -АсОН-Н$0, 15:10:3:6 (В);,15:12:3:10 (С); хлороформ - метанол АсОН-Н^О, 30:20:4:6 (Д). Удельное оптическое вращение пептидов измеряют на поляриметре "Регкгп’Е1шег 14' М" (ФРГ). Кислотный гидролиз проводят при 120°С в течение 24 ч. Аминокислотный состав определяют на анализаторе "Лео1". Для всех соединений данные элементного анализа удовлетворительно совпадают с вычисленным содержанием С,Н,Ы.Ν-трет-бутилоксикарбонил-глицилфенилаланин (4).6,6 г (40 ммоль) Ь-фенилаланина
- (2) растворяют в 40 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия, добавляют
- 3,34 г бикарбоната натрия, 50 мл диметилформамида (ДМФА) и 16,94 г (40ммоль) пентахлорфенилового эфира трет-бутилоксикарбонил-глицина (3), растворенного в 20 мл ДМФА/ Смесь перемешивают в течение нескольких часов. После завершения реакции (хроматографический контроль) реакционную массу разбавляют этилацетатом и водой (до разделения слоев), охлаждают до 0°С и подкисляют 0,5 н. соляной кислотой до рН 3. Этилацетатный слой отделяют, водную фазу экстрагируют повторно. Объединенный этилацетатный слой промывают водой, насыщенным раствором . хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Кристаллический осадок полученный после отгон- до ки растворителя, перекристаллизовывают их этилацетата с небольшой добавкой петролейного эфира. Выход дипепТида
- (4). - 11,4 г (88%), т.пл. 133” 135°С; + 15,7е (с 1, ДМФА);К£ 0,73 (А), 0,80 (Д).№*-трет-бутилоксикарбонил, №бензилоксикарбонил-О-орнитил-глицилфенилаланин (7).10,9 г (33,8 ммоль) дипептида (4) растворяют в 50 мл 70% раствора трифторуксусной кислоты (ТГА) в дихлорметане и выдерживают 30 мин. Растворитель отгоняют, остаток растирают с эфиром, отфильтровывают, промывают эфиром на фильтре и сушат в вакууме над гидроокисью калия. Получают 10,4 г (91%) трифторацетата дипептида (5), К., 0,63 (Д).354555
- 5,2 г (15,5 ммоль) трифторацетата (5) растворяют в 50 мл ДМФА, охлаждают до 0°С и при охлаждении добавляют 2,65 мл (15,5 ммоль) диизопропилэтиламина в 5 мл ДМФА и 8,2 г (15,5 ммоль) пентафторфенилового эфира N -трет-бутилоксикарбонил, Ν^-бензилоксикарбонил-О-орнитина (6), растворенного в 15 мл ДМФА. Реационную массу перемешивают несколько часов и после завершения реакции обрабатывают аналогично соединению 4. Продукт, полученный после отгонки } растворителя, очищают на колонке с силикагелем фирмы "Метек". ..Элюирование проводят в системе: хлороформэтанол-этилацетат-АсОН-Н^О 285:5:8:2:0,25. Соответствующие фракции собирают, упаривают и сушат в вакууме.Получают 5,9 г (67%) масла защищенного трипептида (7) с К£ 0,65 (А). 0,72 (В).N,О-ди-трет-бутилоксикарбонил-тирозил-Ы^-бензилоксикарбонил-О-орнитил-глицил-фенилаланин (10).20,0 г (35 ммоль) трипептида (7) растворяют в 100 мл 50% раствора ТГА в дихлорметане и выдерживают в течение 20 мин. Растворитель отгоняют, остаток растирают с эфиром. Образовавшийся осадок отфильтровывают, вновь промывают эфиром и высушивают в вакууме над гидроокисью калия. Получают 19,2 г (94%) трифторацетата трипептида (8) с К£ 0,62 (Д).18,1 г (31 ммоль) трифторацетата трипептида (8) растворяют в 100 мп ДМФА, охлаждают до 0°С, добавляют при перемешивании 5,3 мл (31 ммоль) диизопропилэтиламина в 10 мл ДМФА и 16,6 г (31 ммоль) пентафторфенилового эфира Ν,Ο-дй-Вос-Ь-тирозина (9). Реакционную массу перемешивают 1,5-2 ч (хроматографический контроль) и после завершения реакции обрабатывают аналогично соединению (4). Продукт, полученный после отгона этилацетата, раэ50 мешивают с эфиром и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в эксикаторе. Выход 16,0 г (63%) защищенного тетрапептида (11) с К£ 0,75 (А), 0,55 (В, "Мегск"); ЭДэ + 5,6° (с 1, ДМФА). Ν-0-ди-трет-бутилоксикарбонил-тиро-и эил-Н^-(Ы-бензилоксикарбониласпарагинил)-ϋ-орнитил-глицил-фенилаланин (12).5 И82796В 18 г (22 ммоль) зашищенного тетрапептида (9) в 150 мл метанола, 15 мп АсОН и 20 мл Н^О добавляют палладиевую чернь и гидрируют в течение нескольких часов. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают. Остаток растирают с эфиром и фильтруют, затем дважды переосаждают из спирта эфиром, вновь промывают эфиром и сушат в вакууме над гидроокисью калия. Получают 13,8 г (91%) тетрапептида (11) с К£ 0,15 (А), 0,72 (Д, ''Мегск'*), 0,77 (С, "Мегск").5,1 г (6,8 ммоль) тетрапептида (11) растворяют в 100 мл ДМФА и при перемешивании и охлаждении добавляют 1,16 мл (6,8 ммоль) диизопропилэтил- .. амина в 3 мл ДМФА и 3,3 г (6,8 ммоль) нитрофенилового эфира Ν-бензилоксикарбонил-1-аспарагина, растворенного в 15 мл ДМФА. Через 2-3 ч реакционную массу обрабатывают аналогично соединению (4). Продукт, послученный после отгонки растворителя, очищают на колонке с силикагелем фирмы "Мегек". Элюирование проводят в системе: хлороформ - этанол - этилацетат АсОН -НдО, 185:5:8:2:0,25. Соответствующие фракции собирают, упаривают и сушат в вакууме. Получают 4,6 г (70%) разветвленного пентапептида энкефалина (12) с Γοί] р + 8,2° (с 1, ДМФА); К£ 0,72 (А), 0,83 (Д).Ν,О-ди-трет-бутилоксикарбонилтирозил-№-(три-бензилоксикарбонил-аргинил-аспарагинил)-В-орнитил-глицил-фенилаланин(14).Из 2 г (2,28 ммоль) пентапептида (12) и 1,69 г (2,28 ммоль) пентафторфенилового эфира три-бензилокси— карбонил-1-аргинина получают гексапептид (14) аналогично соединению (12). Очистка продукта, полученного после отгона растворителя, не проводится ввиду плохой растворимости полученного соединения. Выход 2,7 г (87%) защищенного гексапептида (14).Тирозил-Ν ®-(аргинил-аспарагинил)-ДОрнитил-глицилфенилаланин (1).К Ό,6 г (0,44 ммоль) защищенного гексапептида (14) в 20 мл метанола, 2 мл АсОН и 0,5 мл Н^О добавляют палладиевую чернь и гидрируют в .течение 2-3 ч. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают. Остаток растирают с эфиром и сушат в вакууме над гидроокисью калия. Полученный продукт растворяют в 5 мл 70% раствора ТЕА101520253035404550
- 6в хлористом метилене и выдерживают 30 мин. Растворитель отгоняют и остаток растирают с эфиром. Образовавшийся осадок отфильтровывают, повторно промывают эфиром и сушат в вакууме. Полученный продукт очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией на колонке гогЬахС^. Элюирование осуществляют смесью этанол - 0,1 М раствор ацетата аммония, 5:95. Соответствующие фракции собирают и лиофилизуют. Выход 220 мг (42%) разветвленного гексапептида энкефалина (1) с [«О» + 33° (с, I; 0,2 н. АсОН); Я£ 0,32 (в, "Мегск"), 0,16 (Д, "Мегск"); аминокислотный состав: Туг 0,86;С1у 1,00; Рйе 0,92; Огп 0,93; Абп 0,98 Аг в 0,79.Биологическую активнось описываемого аналога энкефалина (1) исследуют в опытах ϊη νΐγο. Анальгетический эффект соединения (1) сравнивают с таковым морфина, природного Фалина и с
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU843714613A SU1182796A1 (ru) | 1984-01-31 | 1984-01-31 | Аналог энкефалина, обладающий анальгетической активностью |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU843714613A SU1182796A1 (ru) | 1984-01-31 | 1984-01-31 | Аналог энкефалина, обладающий анальгетической активностью |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1182796A1 true SU1182796A1 (ru) | 1990-10-07 |
Family
ID=21108921
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU843714613A SU1182796A1 (ru) | 1984-01-31 | 1984-01-31 | Аналог энкефалина, обладающий анальгетической активностью |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SU (1) | SU1182796A1 (ru) |
-
1984
- 1984-01-31 SU SU843714613A patent/SU1182796A1/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Авторское свидетельство СССР 1116698, кл. С 07 С 103/52, 1982. Buescher Н.Н. и др. Evidense for; analgesic activity of eukephalln in the mouse, Nature, London, 1976, 261, 423-425. Kubota- M. и др. Eiikephalinanalogs Containing the Dipeptide unit Tyr-Arg (Keptorphin) Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 9. 25802586. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4386073A (en) | Tripeptides acting on the central nervous system and a process for the preparation thereof | |
US4619916A (en) | Tripeptide compounds containing pyroglutamic acid and tryptophan, process for their production and therapeutic applications | |
NO139560B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptidamid-derivater | |
JPS6340199B2 (ru) | ||
US4316892A (en) | 2,6-C-Dimethyltyrosine1 -D-amino acid2 -ε-amino caproic and γ aminobutyric acid5 derivatives of methionine enkephalin | |
US4623715A (en) | Novel peptides which are active on the central nervous system and have an action on the cholinergic system | |
SE447261B (sv) | Nya tripeptidamider, som inverkar pa det centrala nervsystemet | |
US3931139A (en) | Tripeptides having an antidepressive and prolactin-releasing action | |
US4491541A (en) | Peptides | |
CA2076849A1 (en) | Physiologically active substance well capable of permeating biomembrane | |
SU845773A3 (ru) | Способ получени пептидов | |
SU1182796A1 (ru) | Аналог энкефалина, обладающий анальгетической активностью | |
GB2130590A (en) | Peptides | |
EP0227410A2 (en) | Peptide derivatives, their production and use | |
GB2109796A (en) | Anorexigenic tripeptides, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
US4339440A (en) | Enkephalin analogs and a process for the preparation thereof | |
SU1116698A1 (ru) | Аналоги энкефалина, обладающие анальгетической активностью | |
SU1341970A1 (ru) | Аналог энкефалина, обладающий анальгетической активностью | |
US3341510A (en) | L-alanyl-l-phenylalanyl-l-isoleucyl-glycyl-l-leucyl-l-methioninamide and a protectedderivative thereof | |
SU1095587A1 (ru) | Циклический пентапептид, обладающий анальгетической активностью | |
SU1095588A1 (ru) | Циклический аналог энкефалина, обладающий анальгетической активностью | |
US3352844A (en) | Nleu4-lys17-lys18-alpha1-25-acth-val25-amide | |
US5180712A (en) | Petide antidementia and nootropic agents | |
US4247543A (en) | Organic compounds | |
SU1048702A1 (ru) | Циклический аналог энкефалина, обладающий пролонгированной анальгетической активностью |