JP7139511B2 - ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環芳香族炭化水素化合物 - Google Patents
ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環芳香族炭化水素化合物 Download PDFInfo
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Description
本開示は、ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環芳香族炭化水素化合物に関する。
ペプチドの製造方法としては、これまで概ね固相法と液相法に大別されてきた。
固相法は、反応後の単離及び精製をレジンの洗浄だけで行える点で有利ではある。しかし、固相法は、本質的に不均一相の反応であり、低い反応性を補うために反応試剤又は試薬を過剰量用いる必要があったり、反応の追跡、及び、担体に担持された状態での反応生成物の解析が困難であったりという問題点があった。
一方、液相法は、反応性も良好で、縮合反応の後に抽出洗浄、単離等により中間体ペプチドの精製を行えるという利点を有している。しかし、液相法は、カップリング反応及び脱保護の各工程において、残留試薬及び副生成物を除去するため、非極性有機溶媒、及び、酸性又は塩基性水溶液による抽出洗浄工程、又は、結晶化などの単離精製工程が必要であるなど、製造工程が複雑化する問題があった。
固相法は、反応後の単離及び精製をレジンの洗浄だけで行える点で有利ではある。しかし、固相法は、本質的に不均一相の反応であり、低い反応性を補うために反応試剤又は試薬を過剰量用いる必要があったり、反応の追跡、及び、担体に担持された状態での反応生成物の解析が困難であったりという問題点があった。
一方、液相法は、反応性も良好で、縮合反応の後に抽出洗浄、単離等により中間体ペプチドの精製を行えるという利点を有している。しかし、液相法は、カップリング反応及び脱保護の各工程において、残留試薬及び副生成物を除去するため、非極性有機溶媒、及び、酸性又は塩基性水溶液による抽出洗浄工程、又は、結晶化などの単離精製工程が必要であるなど、製造工程が複雑化する問題があった。
また、従来の保護基形成用試薬としては、特許文献１に記載されたアルコキシ置換ベンジルアルコール化合物が知られている。
特許文献１：国際公開第２００７／０３４８１２号
本発明の一実施形態が解決しようとする課題は、収率に優れるペプチド化合物の製造方法を提供することである。
また、本発明の他の一実施形態が解決しようとする課題は、収率に優れる保護基形成用試薬を提供することである。
また、本発明の更に他の一実施形態が解決しようとする課題は、新規な縮合多環芳香族炭化水素化合物を提供することである。
また、本発明の他の一実施形態が解決しようとする課題は、収率に優れる保護基形成用試薬を提供することである。
また、本発明の更に他の一実施形態が解決しようとする課題は、新規な縮合多環芳香族炭化水素化合物を提供することである。
上記課題を解決するための手段には、以下の態様が含まれる。
＜１＞ 下記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を用いる工程を含むペプチド化合物の製造方法。
＜１＞ 下記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を用いる工程を含むペプチド化合物の製造方法。
式（１）中、環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環を表し、ＹＡはそれぞれ独立に、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＲ、－ＣＨ２ＳＨ、又は、－ＣＨ２Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ｋは１～５の整数を表し、ｎは１又は２を表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
＜２＞ 上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を用いる工程が、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程である＜１＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜３＞ 上記Ｃ末端保護工程におけるアミノ酸化合物又はペプチド化合物が、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物である＜２＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜４＞ 上記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程、及び、
上記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程
を更に含む＜３＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜５＞ 上記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含む＜４＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜６＞ 上記沈殿工程の後に、
得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、
得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、
得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程
をこの順で１回以上更に含む＜５＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜７＞ Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含む＜１＞～＜６＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
＜８＞ 上記環Ａが、ナフタレン環である＜１＞～＜７＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
＜９＞ 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、３６～８０である＜１＞～＜８＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
＜１０＞ 上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物が、下記式（１０）～式（３０）のいずれかで表される化合物である＜１＞～＜９＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
＜３＞ 上記Ｃ末端保護工程におけるアミノ酸化合物又はペプチド化合物が、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物である＜２＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜４＞ 上記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程、及び、
上記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程
を更に含む＜３＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜５＞ 上記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含む＜４＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜６＞ 上記沈殿工程の後に、
得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、
得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、
得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程
をこの順で１回以上更に含む＜５＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜７＞ Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含む＜１＞～＜６＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
＜８＞ 上記環Ａが、ナフタレン環である＜１＞～＜７＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
＜９＞ 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、３６～８０である＜１＞～＜８＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
＜１０＞ 上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物が、下記式（１０）～式（３０）のいずれかで表される化合物である＜１＞～＜９＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
式（１０）、式（２０）及び式（３０）中、ＹＡはそれぞれ独立に、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＲ、－ＣＨ２ＳＨ、又は、－ＣＨ２Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、ＲＳはそれぞれ独立に、置換基を表し、ｎ１０は０～６の整数を表し、ｎ２０、ｎ２１及びｎ３０はそれぞれ独立に、０～５の整数を表す。
＜１１＞ 上記式（１０）、式（２０）又は式（３０）におけるＲＡがそれぞれ独立に、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基である＜１０＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
式（ｆ１）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、ｍ９は１～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
式（ａ１）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表す。
＜１２＞ 上記式（ｆ１）で表される基が、下記式（ｆ２）で表される基である＜１１＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
式（ｆ２）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
＜１３＞ 上記式（ａ１）におけるナフタレン環と結合するＸ２０が、－Ｏ－である＜１１＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜１４＞ 下記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を含む保護基形成用試薬。
＜１４＞ 下記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を含む保護基形成用試薬。
式（１）中、環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環を表し、ＹＡはそれぞれ独立に、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＲ、－ＣＨ２ＳＨ、又は、－ＣＨ２Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ｋは１～５の整数を表し、ｎは１又は２を表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
＜１５＞ 上記保護基形成用試薬が、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬である＜１４＞に記載の保護基形成用試薬。
＜１６＞ 上記保護基形成用試薬が、アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬である＜１４＞又は＜１５＞に記載の保護基形成用試薬。
＜１７＞ 下記式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物。
＜１６＞ 上記保護基形成用試薬が、アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬である＜１４＞又は＜１５＞に記載の保護基形成用試薬。
＜１７＞ 下記式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物。
式（１ａ）中、環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環を表し、ＹＡはそれぞれ独立に、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＲ、－ＣＨ２ＳＨ、又は、－ＣＨ２Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ｋは１～５の整数を表し、ｎは１又は２を表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１８以上であり、環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
＜１８＞ 上記環Ａが、ナフタレン環である＜１７＞に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。
＜１９＞ 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、３６～８０である＜１７＞又は＜１８＞に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。
＜２０＞ 上記式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物が、下記式（１０ａ）～式（３０ａ）のいずれかで表される化合物である＜１７＞～＜１９＞のいずれか１つに記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。
＜１９＞ 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、３６～８０である＜１７＞又は＜１８＞に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。
＜２０＞ 上記式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物が、下記式（１０ａ）～式（３０ａ）のいずれかで表される化合物である＜１７＞～＜１９＞のいずれか１つに記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。
式（１０ａ）、式（２０ａ）及び式（３０ａ）中、ＹＡはそれぞれ独立に、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＲ、－ＣＨ２ＳＨ、又は、－ＣＨ２Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１８以上であり、ＲＳはそれぞれ独立に、置換基を表し、ｎ１０は０～６の整数を表し、ｎ２０、ｎ２１及びｎ３０はそれぞれ独立に、０～５の整数を表す。
＜２１＞ 上記式（１０ａ）、式（２０ａ）又は式（３０ａ）におけるＲＡがそれぞれ独立に、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基である＜２０＞に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。
式（ｆ１）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、ｍ９は１～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
式（ａ１）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表す。
＜２２＞ 上記式（ｆ１）で表される基が、下記式（ｆ２）で表される基である＜２１＞に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。
式（ｆ２）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
＜２３＞ 上記式（ａ１）におけるナフタレン環と結合するＸ２０が、－Ｏ－である＜２１＞に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。
本発明の一実施形態によれば、収率に優れるペプチド化合物の製造方法を提供することができる。
また、本発明の他の一実施形態によれば、収率に優れる保護基形成用試薬を提供することができる。
また、本発明の更に他の一実施形態によれば、新規な縮合多環芳香族炭化水素化合物を提供することができる。
また、本発明の他の一実施形態によれば、収率に優れる保護基形成用試薬を提供することができる。
また、本発明の更に他の一実施形態によれば、新規な縮合多環芳香族炭化水素化合物を提供することができる。
以下において、本開示の内容について詳細に説明する。以下に記載する構成要件の説明は、本開示の代表的な実施態様に基づいてなされることがあるが、本開示はそのような実施態様に限定されるものではない。
また、本明細書において「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
本明細書中に段階的に記載されている数値範囲において、一つの数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本明細書中に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけでなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
本明細書における基（原子団）の表記において、置換及び無置換を記していない表記は、置換基を有さないものと共に置換基を有するものをも包含するものである。例えば「アルキル基」とは、置換基を有さないアルキル基（無置換アルキル基）のみならず、置換基を有するアルキル基（置換アルキル基）をも包含するものである。
また、本明細書における化学構造式は、水素原子を省略した簡略構造式で記載する場合もある。
本開示において、「質量％」と「重量％」とは同義であり、「質量部」と「重量部」とは同義である。
また、本開示において、２以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。
また、本明細書において「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
本明細書中に段階的に記載されている数値範囲において、一つの数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本明細書中に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけでなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
本明細書における基（原子団）の表記において、置換及び無置換を記していない表記は、置換基を有さないものと共に置換基を有するものをも包含するものである。例えば「アルキル基」とは、置換基を有さないアルキル基（無置換アルキル基）のみならず、置換基を有するアルキル基（置換アルキル基）をも包含するものである。
また、本明細書における化学構造式は、水素原子を省略した簡略構造式で記載する場合もある。
本開示において、「質量％」と「重量％」とは同義であり、「質量部」と「重量部」とは同義である。
また、本開示において、２以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。
（ペプチド化合物の製造方法）
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、下記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物（以下、式（１）で表される化合物ともいう。）を用いる工程を含む。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、下記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物（以下、式（１）で表される化合物ともいう。）を用いる工程を含む。
式（１）中、環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環を表し、ＹＡはそれぞれ独立に、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＲ、－ＣＨ２ＳＨ、又は、－ＣＨ２Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ｋは１～５の整数を表し、ｎは１又は２を表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
本開示に係る式（１）で表される化合物は、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であることから、式（１）で保護された化合物は疎水性の溶剤溶解性に優れる。更に、親水性溶剤に対しては、各ＲＡ中の脂肪族炭化水素基同士が凝集することや、縮合多環芳香族炭化水素環を有することにより、縮合多環芳香族炭化水素環同士によるπ－π相互作用（π－πスタッキング）が生じることにより、晶析性に優れ、精製及び分離性にも優れる。言い換えれば、式（１）で保護された化合物を反応に供する場合、反応溶剤である疎水性溶剤への溶剤溶解性に優れるため、反応が速やかに進行し、かつ、精製時には貧溶媒である極性溶媒を添加することで目的物が効率よく晶析精製されるため、得られる化合物（ペプチド化合物等）の収率に優れると推定している。
上記の効果は少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１８以上でより優れた効果を発揮する。その理由は炭素数が増加することで分子全体に占める疎水性の寄与率が大きくなり、疎水性溶剤に溶解しやすくなり、また、親水性溶媒に対しては、炭素数が増加することで凝集力がより増加し、晶析しやすくなるためと推定している。
また、本開示に係る式（１）で表される化合物は、縮合多環芳香族炭化水素環に結合するＹＡを有することにより、従来のベンジルアルコール型の保護基形成用試薬よりも、脱保護速度に優れる。これはベンジルアルコールよりも縮合多環芳香族炭化水素環の方が電子供与性に優れるためと推定している。本開示に係る式（１）で表される化合物によれば、アミノ酸側鎖の保護基は残したまま、Ｃ末端保護基のみを選択的に脱保護すること、すなわち、各アミノ酸の側鎖保護基との切り分けが可能となる。脱保護されたＣ末端に、長鎖ペプチドのフラグメントを縮合反応させる等の、後続反応にも利用できる。また、強酸に不安定なペプチドの場合は、ペプチド鎖の分解を抑制することができ、収率向上にも繋がる。また、酸での脱保護速度に優れることで、酸に不安定なペプチドの合成に好適である。
上記の効果は少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１８以上でより優れた効果を発揮する。その理由は炭素数が増加することで分子全体に占める疎水性の寄与率が大きくなり、疎水性溶剤に溶解しやすくなり、また、親水性溶媒に対しては、炭素数が増加することで凝集力がより増加し、晶析しやすくなるためと推定している。
また、本開示に係る式（１）で表される化合物は、縮合多環芳香族炭化水素環に結合するＹＡを有することにより、従来のベンジルアルコール型の保護基形成用試薬よりも、脱保護速度に優れる。これはベンジルアルコールよりも縮合多環芳香族炭化水素環の方が電子供与性に優れるためと推定している。本開示に係る式（１）で表される化合物によれば、アミノ酸側鎖の保護基は残したまま、Ｃ末端保護基のみを選択的に脱保護すること、すなわち、各アミノ酸の側鎖保護基との切り分けが可能となる。脱保護されたＣ末端に、長鎖ペプチドのフラグメントを縮合反応させる等の、後続反応にも利用できる。また、強酸に不安定なペプチドの場合は、ペプチド鎖の分解を抑制することができ、収率向上にも繋がる。また、酸での脱保護速度に優れることで、酸に不安定なペプチドの合成に好適である。
以下、本開示に係るペプチド化合物の製造方法について、詳細に説明する。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法において、式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、保護基の形成だけでなく、ペプチド化合物の変性、水又は有機溶媒等への溶解度の調整、結晶化性の改良、多量体化等に用いることができる。
中でも、式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、保護基の形成に用いることが好ましく、アミノ酸化合物又はペプチド化合物におけるＣ末端保護基の形成に用いることがより好ましい。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法において、式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、保護基の形成だけでなく、ペプチド化合物の変性、水又は有機溶媒等への溶解度の調整、結晶化性の改良、多量体化等に用いることができる。
中でも、式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、保護基の形成に用いることが好ましく、アミノ酸化合物又はペプチド化合物におけるＣ末端保護基の形成に用いることがより好ましい。
＜式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物＞
本開示に係る式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を、以下に示す。
本開示に係る式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を、以下に示す。
式（１）中、環Ａ、ＹＡ、ＲＡ、ｎ及びｋは、上記と同義である。
式（１）における環Ａは、２環以上の芳香族炭化水素環が縮合した縮合多環芳香族炭化水素環を表し、また、環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
環Ａは、脱保護速度、晶析性、及び、収率の観点から、２環～４環の縮合多環芳香族炭化水素環であることが好ましく、２環又は３環の縮合多環芳香族炭化水素環であることがより好ましく、２環の縮合多環芳香族炭化水素環であることが特に好ましい。
中でも、環Ａは、脱保護速度、晶析性、及び、収率の観点から、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環、テトラセン環、トリフェニレン環、ピレン環、又は、クリセン環であることが好ましく、ナフタレン環、アントラセン環、又は、フェナントレン環であることがより好ましく、ナフタレン環であることが特に好ましい。
また、環Ａは、収率の観点から、ベンゼン環が２環縮環した構造（ナフタレン環構造）を少なくとも有する環であることが好ましい。
更に、環Ａは、置換基を有していてもよく、後述するように、２以上の置換基が結合して環構造を形成していてもよく、環Ａに脂肪族炭化水素環、脂肪族複素環、複素芳香環等が更に縮環した構造であってもよい。
環Ａは、脱保護速度、晶析性、及び、収率の観点から、２環～４環の縮合多環芳香族炭化水素環であることが好ましく、２環又は３環の縮合多環芳香族炭化水素環であることがより好ましく、２環の縮合多環芳香族炭化水素環であることが特に好ましい。
中でも、環Ａは、脱保護速度、晶析性、及び、収率の観点から、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環、テトラセン環、トリフェニレン環、ピレン環、又は、クリセン環であることが好ましく、ナフタレン環、アントラセン環、又は、フェナントレン環であることがより好ましく、ナフタレン環であることが特に好ましい。
また、環Ａは、収率の観点から、ベンゼン環が２環縮環した構造（ナフタレン環構造）を少なくとも有する環であることが好ましい。
更に、環Ａは、置換基を有していてもよく、後述するように、２以上の置換基が結合して環構造を形成していてもよく、環Ａに脂肪族炭化水素環、脂肪族複素環、複素芳香環等が更に縮環した構造であってもよい。
式（１）におけるＹＡはそれぞれ独立に、脱保護速度、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＲ、又は、－ＣＨ２ＳＨであることが好ましく、－ＣＨ２ＯＨ、又は、－ＣＨ２ＮＨＲであることがより好ましく、－ＣＨ２ＯＨであることが特に好ましい。また、温和な反応条件とする観点からは、ＹＡは、－ＣＨ２ＯＨ、又は、－ＣＨ２ＳＨであることが好ましく、－ＣＨ２ＯＨであることがより好ましい。
また、式（１）において、ＹＡを２つ有する場合、２つのＹＡは同じ基であることが好ましい。
式（１）におけるｎは、１であることが好ましい。
Ｒにおけるアルキル基としては、炭素数（「炭素原子数」ともいう。）１～３０のアルキル基が挙げられ、炭素数１～１０のアルキル基であることが好ましく、炭素数１～６のアルキル基であることがより好ましい。好適な具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、メチル基、及び、エチル基がより好ましく挙げられる。
Ｒにおけるアラルキル基（「アリールアルキル基」ともいう。）としては、炭素数７～３０のアラルキル基が挙げられ、炭素数７～２０のアラルキル基であることが好ましく、炭素数７～１６のアラルキル基（例えば、炭素数６～１０のアリール基に炭素数１～６のアルキレン基が結合した基）がより好ましく挙げられる。好適な具体例としては、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１－ナフチルエチル基、１－ナフチルプロピル基等が挙げられ、ベンジル基がより好ましく挙げられる。
中でも、Ｒは、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、又は、炭素数７～１６のアラルキル基であることが好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、又は、ベンジル基であることがより好ましく、水素原子であることが更に好ましい。
また、式（１）で表される化合物は、環Ａ上に有する上記置換基又はＲＡとして、環Ａ、ＹＡ及びＲＡを有する基、又は、環Ａ及びＹＡを有する基を有していてもよい。すなわち、式（１）で表される化合物は、２量体等の多量体であってもよい。多量体としては、合成のし易さの観点から２量体～６量体であることが好ましく、２量体～４量体であることがより好ましく、２量体であることが特に好ましい。
また、式（１）において、ＹＡを２つ有する場合、２つのＹＡは同じ基であることが好ましい。
式（１）におけるｎは、１であることが好ましい。
Ｒにおけるアルキル基としては、炭素数（「炭素原子数」ともいう。）１～３０のアルキル基が挙げられ、炭素数１～１０のアルキル基であることが好ましく、炭素数１～６のアルキル基であることがより好ましい。好適な具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、メチル基、及び、エチル基がより好ましく挙げられる。
Ｒにおけるアラルキル基（「アリールアルキル基」ともいう。）としては、炭素数７～３０のアラルキル基が挙げられ、炭素数７～２０のアラルキル基であることが好ましく、炭素数７～１６のアラルキル基（例えば、炭素数６～１０のアリール基に炭素数１～６のアルキレン基が結合した基）がより好ましく挙げられる。好適な具体例としては、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１－ナフチルエチル基、１－ナフチルプロピル基等が挙げられ、ベンジル基がより好ましく挙げられる。
中でも、Ｒは、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、又は、炭素数７～１６のアラルキル基であることが好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、又は、ベンジル基であることがより好ましく、水素原子であることが更に好ましい。
また、式（１）で表される化合物は、環Ａ上に有する上記置換基又はＲＡとして、環Ａ、ＹＡ及びＲＡを有する基、又は、環Ａ及びＹＡを有する基を有していてもよい。すなわち、式（１）で表される化合物は、２量体等の多量体であってもよい。多量体としては、合成のし易さの観点から２量体～６量体であることが好ましく、２量体～４量体であることがより好ましく、２量体であることが特に好ましい。
式（１）における環Ａ上のＲＡの置換数であるｋは、脱保護速度、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、１～４の整数であることが好ましく、１～３の整数であることがより好ましく、１又は２であることが特に好ましい。
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。
「脂肪族炭化水素基」とは、直鎖、分岐状、若しくは環状の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数５～６０の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数５～３０の脂肪族炭化水素基が更に好ましく、炭素数１０～３０の脂肪族炭化水素基が特に好ましい。
本明細書中、ＲＡにおける「脂肪族炭化水素基を有する有機基」とは、その分子構造中に脂肪族炭化水素基を有する一価（環Ａに結合する結合手が１つ）の有機基である。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」における「脂肪族炭化水素基」の部位は、特に限定されず、末端に存在しても（１価基）、それ以外の部位に存在してもよい（例えば二価基）。
「脂肪族炭化水素基」としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられ、
具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリスチル基、セチル基、ステアリル基、アラキル基、ベヘニル基、オレイル基、イソステアリル基等の一価の基、及び、それらから誘導される二価の基（上記一価の基から水素原子を１つ除いた二価の基）や、各種ステロイド基から水酸基などを除外した基などが挙げられる。
「アルキル基」としては、例えば、炭素数１～６のアルキル基等が好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、例えば、炭素数３～６のシクロアルキル基等が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。また、これらが繰り返し連結してもよい。
「アルケニル基」としては、例えば、炭素数２～６のアルケニル基等が好ましく、例えば、ビニル、１－プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等が挙げられる。
「アルキニル基」としては、例えば、炭素数２～６のアルキニル基等が好ましく、例えば、エチニル、プロパルギル、１－プロピニル等が挙げられる。
「ステロイド基」としては、例えば、コレストロールやエストラジオール等が好ましい。
上記置換基は更にシリル基、シリルオキシ構造を有する炭化水素基、パーフルオロアルキル構造を有する有機基で置換されてもよい。
「脂肪族炭化水素基」とは、直鎖、分岐状、若しくは環状の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数５～６０の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数５～３０の脂肪族炭化水素基が更に好ましく、炭素数１０～３０の脂肪族炭化水素基が特に好ましい。
本明細書中、ＲＡにおける「脂肪族炭化水素基を有する有機基」とは、その分子構造中に脂肪族炭化水素基を有する一価（環Ａに結合する結合手が１つ）の有機基である。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」における「脂肪族炭化水素基」の部位は、特に限定されず、末端に存在しても（１価基）、それ以外の部位に存在してもよい（例えば二価基）。
「脂肪族炭化水素基」としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられ、
具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリスチル基、セチル基、ステアリル基、アラキル基、ベヘニル基、オレイル基、イソステアリル基等の一価の基、及び、それらから誘導される二価の基（上記一価の基から水素原子を１つ除いた二価の基）や、各種ステロイド基から水酸基などを除外した基などが挙げられる。
「アルキル基」としては、例えば、炭素数１～６のアルキル基等が好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、例えば、炭素数３～６のシクロアルキル基等が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。また、これらが繰り返し連結してもよい。
「アルケニル基」としては、例えば、炭素数２～６のアルケニル基等が好ましく、例えば、ビニル、１－プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等が挙げられる。
「アルキニル基」としては、例えば、炭素数２～６のアルキニル基等が好ましく、例えば、エチニル、プロパルギル、１－プロピニル等が挙げられる。
「ステロイド基」としては、例えば、コレストロールやエストラジオール等が好ましい。
上記置換基は更にシリル基、シリルオキシ構造を有する炭化水素基、パーフルオロアルキル構造を有する有機基で置換されてもよい。
上記シリル基としては、トリアルキルシリル基が好ましく、炭素数１～３のアルキル基を３つ有するシリル基であることがより好ましい。
上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基におけるシリルオキシ構造としては、トリアルキルシリルオキシ構造であることが好ましく、炭素数１～３のアルキル基を３つ有するシリルオキシ構造であることがより好ましい。
また、上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基は、シリルオキシ構造を１～３個有することが好ましい。
更に、上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基の炭素数は、１０以上であることが好ましく、１０～１００であることがより好ましく、１６～５０であることが特に好ましい。
上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基におけるシリルオキシ構造としては、トリアルキルシリルオキシ構造であることが好ましく、炭素数１～３のアルキル基を３つ有するシリルオキシ構造であることがより好ましい。
また、上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基は、シリルオキシ構造を１～３個有することが好ましい。
更に、上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基の炭素数は、１０以上であることが好ましく、１０～１００であることがより好ましく、１６～５０であることが特に好ましい。
上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基としては、下記式（Ｓｉ）で表される基が好ましく挙げられる。
式（Ｓｉ）中、Ｒｓｉ１は、単結合、又は、炭素数１～３のアルキレン基を表し、Ｒｓｉ２は、炭素数１～３のアルキレン基を表し、Ｒｓｉ３及びＲｓｉ４はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、又は、－ＯＳｉＲｓｉ５Ｒｓｉ６Ｒｓｉ７を表し、Ｒｓｉ５～Ｒｓｉ７はそれぞれ独立に、炭素数１～６のアルキル基、又は、アリール基を表す。
式（Ｓｉ）におけるＲｓｉ５～Ｒｓｉ７はそれぞれ独立に、炭素数１～６のアルキル基、又はフェニル基であることが好ましく、炭素数１～６のアルキル基であることがより好ましく、炭素数１～４の直鎖又は分岐アルキル基であることが特に好ましい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基におけるパーフルオロアルキル構造は、炭素数１～２０のパーフルオロアルキル構造であることが好ましく、炭素数５～２０のパーフルオロアルキル構造であることがより好ましく、炭素数７～１６のパーフルオロアルキル構造であることが特に好ましい。また、上記パーフルオロアルキル構造は、直鎖状であっても、分岐を有していても、環構造を有していてもよい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基は、パーフルオロアルキル基、パーフルオロアルキル構造を有するアルキル基、又は、パーフルオロアルキル構造及びアルキル鎖中にアミド結合を有するアルキル基であることが好ましい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基の炭素数は、５以上であることが好ましく、１０以上であることがより好ましく、１０～１００であることが更に好ましく、１６～５０であることが特に好ましい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基としては、例えば、下記に示す基が好ましく挙げられる。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基は、パーフルオロアルキル基、パーフルオロアルキル構造を有するアルキル基、又は、パーフルオロアルキル構造及びアルキル鎖中にアミド結合を有するアルキル基であることが好ましい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基の炭素数は、５以上であることが好ましく、１０以上であることがより好ましく、１０～１００であることが更に好ましく、１６～５０であることが特に好ましい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基としては、例えば、下記に示す基が好ましく挙げられる。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」中の「脂肪族炭化水素基」以外の部位は任意に設定することができる。例えば－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＣＯＮＨ－、「脂肪族炭化水素基」以外の炭化水素基（一価の基又は二価の基）等の部位を有していてもよい。
「脂肪族炭化水素基」以外の「炭化水素基」としては、例えば、芳香族炭化水素基等が挙げられ、具体的には、例えば、アリール基等の一価の基、及び、それらから誘導される二価の基が用いられる。
「アリール基」は、例えば、炭素数６～１４のアリール基等が好ましく、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、ビフェニリル、２－アンスリル等が挙げられる。中でも、炭素数６～１０のアリール基がより好ましく、フェニルが特に好ましい。
また、上記脂肪族炭化水素基、上記脂肪族炭化水素基以外の炭化水素基は、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子）、オキソ基等から選択される置換基で置換されていてもよい。
「脂肪族炭化水素基」以外の「炭化水素基」としては、例えば、芳香族炭化水素基等が挙げられ、具体的には、例えば、アリール基等の一価の基、及び、それらから誘導される二価の基が用いられる。
「アリール基」は、例えば、炭素数６～１４のアリール基等が好ましく、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、ビフェニリル、２－アンスリル等が挙げられる。中でも、炭素数６～１０のアリール基がより好ましく、フェニルが特に好ましい。
また、上記脂肪族炭化水素基、上記脂肪族炭化水素基以外の炭化水素基は、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子）、オキソ基等から選択される置換基で置換されていてもよい。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」の環Ａへの結合（置換）は、上記ＲＡ中に存在する「脂肪族炭化水素基」又は上記「炭化水素基」を介するもの、すなわち、直接炭素－炭素結合で結合しているものであっても、上記ＲＡ中に存在する－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、―ＯＣＯＮＨ－、－ＣＯＮＨ－等の部位を介するものであってもよい。好ましくは、化合物の合成のし易さの点から、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－又は－ＣＯＮＨ－を介するものであることが好ましく、－Ｏ－を介するものであることが特に好ましい。
本開示に係る式（１）で表される化合物において、全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、２４以上であることが好ましく、２４～２００であることがより好ましく、３２～１００であることが更に好ましく、３４～８０であることが特に好ましく、３６～８０であることが最も好ましい。
また、本開示に係る式（１）で表される化合物は、少なくとも１つのＲＡにおいて炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であり、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、少なくとも１つのＲＡにおいて、炭素数１２～１００の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることが好ましく、炭素数１８～４０の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることがより好ましく、炭素数２０～３６の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることが更に好ましい。
更に上記脂肪族炭化水素基は、晶析性、及び、収率の観点から、アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
また、１つのＲＡの炭素数はそれぞれ独立に、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、１２～２００であることが好ましく、１８～１５０であることがより好ましく、１８～１００であることが更に好ましく、２０～８０であることが特に好ましい。
また、本開示に係る式（１）で表される化合物は、少なくとも１つのＲＡにおいて炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であり、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、少なくとも１つのＲＡにおいて、炭素数１２～１００の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることが好ましく、炭素数１８～４０の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることがより好ましく、炭素数２０～３６の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることが更に好ましい。
更に上記脂肪族炭化水素基は、晶析性、及び、収率の観点から、アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
また、１つのＲＡの炭素数はそれぞれ独立に、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、１２～２００であることが好ましく、１８～１５０であることがより好ましく、１８～１００であることが更に好ましく、２０～８０であることが特に好ましい。
式（１）において、少なくとも１つのＲＡが、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、下記式（ｆ１）、式（ａ１）、式（ｂ１）又は式（ｅ１）のいずれかで表される基であることが好ましく、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基であることがより好ましく、下記式（ｆ１）で表される基であることが特に好ましい。
式（ｆ１）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、ｍ９は１～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は、（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
式（ａ１）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表す。
式（ｂ１）中、波線部分は環Ａとの結合位置を表し、ｍｂは、１又は２を表し、ｂ１～ｂ４はそれぞれ独立に、０～２の整数を表し、Ｘｂ１～Ｘｂ４はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒｂ２及びＲｂ４はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、又は、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒｂ３は、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を表す。
式（ｅ１）中、波線部分は環Ａとの結合位置を表し、Ｘｅ１は、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、ｍｅは０～１５の整数を表し、ｅ１は０～１１の整数を表し、ｅ２は０～５の整数を表し、Ｘｅ２はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒｅ２はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を有する有機基を表す。
式（ｆ１）におけるｍ９は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＸ９及びＸ１０はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＲ９はそれぞれ独立に、炭素数１～１０のアルキレン基であることが好ましく、炭素数１～４のアルキレン基であることがより好ましく、メチレン基であることが特に好ましい。
式（ｆ１）におけるＲ１０はそれぞれ独立に、炭素数５～６０の一価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数１２～５０の一価の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数１８～４０の一価の脂肪族炭化水素基が更に好ましく、炭素数２０～３２の一価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒ１０はそれぞれ独立に、直鎖アルキル基、又は、分岐アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるｍ１０は、２又は３であることが好ましく、２であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＡｒ１は、（ｍ１０＋１）価の芳香族基であることが好ましく、ベンゼンから（ｍ１０＋１）個の水素原子を除いた基、又は、ナフタレンから（ｍ１０＋１）個の水素原子を除いた基であることがより好ましく、ベンゼンから（ｍ１０＋１）個の水素原子を除いた基であることが特に好ましい。
式（ｆ１）におけるＸ９及びＸ１０はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＲ９はそれぞれ独立に、炭素数１～１０のアルキレン基であることが好ましく、炭素数１～４のアルキレン基であることがより好ましく、メチレン基であることが特に好ましい。
式（ｆ１）におけるＲ１０はそれぞれ独立に、炭素数５～６０の一価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数１２～５０の一価の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数１８～４０の一価の脂肪族炭化水素基が更に好ましく、炭素数２０～３２の一価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒ１０はそれぞれ独立に、直鎖アルキル基、又は、分岐アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるｍ１０は、２又は３であることが好ましく、２であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＡｒ１は、（ｍ１０＋１）価の芳香族基であることが好ましく、ベンゼンから（ｍ１０＋１）個の水素原子を除いた基、又は、ナフタレンから（ｍ１０＋１）個の水素原子を除いた基であることがより好ましく、ベンゼンから（ｍ１０＋１）個の水素原子を除いた基であることが特に好ましい。
また、上記式（ｆ１）で表される基は、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、下記式（ｆ２）で表される基であることが好ましい。
式（ｆ２）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
式（ｆ２）におけるｍ１０、Ｘ１０及びＲ１０はそれぞれ、式（ｆ１）におけるｍ１０、Ｘ１０及びＲ１０と同義であり、好ましい態様も同様である。
式（ｆ２）におけるｍ１１は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ｆ２）におけるｍ１１は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ａ１）におけるｍ２０は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ａ１）におけるＸ２０はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
式（ａ１）におけるＲ２０は、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数５～６０の二価の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数８～４０の二価の脂肪族炭化水素基であることが更に好ましく、炭素数１２～３２の二価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒ２０は、直鎖アルキレン基であることが好ましい。
式（ａ１）におけるＸ２０はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
式（ａ１）におけるＲ２０は、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数５～６０の二価の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数８～４０の二価の脂肪族炭化水素基であることが更に好ましく、炭素数１２～３２の二価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒ２０は、直鎖アルキレン基であることが好ましい。
式（ｂ１）におけるｍｂは、１であることが好ましい。
式（ｂ１）におけるｂ１～ｂ４はそれぞれ独立に、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ｂ１）におけるＸｂ１～Ｘｂ４はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
式（ｂ１）におけるＲｂ２及びＲｂ４はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、又は、炭素数５～６０の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、水素原子、メチル基、又は、炭素数８～４０のアルキル基であることが好ましく、水素原子、メチル基、又は、炭素数１２～３２のアルキル基であることが特に好ましい。
式（ｂ１）におけるＲｂ３は、炭素数５～６０の、一価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数５～６０の一価の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数８～４０の一価の脂肪族炭化水素基であることが更に好ましく、炭素数１２～３２の一価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒｂ３は、直鎖アルキル基であることが好ましい。
式（ｂ１）におけるｂ１～ｂ４はそれぞれ独立に、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ｂ１）におけるＸｂ１～Ｘｂ４はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
式（ｂ１）におけるＲｂ２及びＲｂ４はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、又は、炭素数５～６０の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、水素原子、メチル基、又は、炭素数８～４０のアルキル基であることが好ましく、水素原子、メチル基、又は、炭素数１２～３２のアルキル基であることが特に好ましい。
式（ｂ１）におけるＲｂ３は、炭素数５～６０の、一価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数５～６０の一価の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数８～４０の一価の脂肪族炭化水素基であることが更に好ましく、炭素数１２～３２の一価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒｂ３は、直鎖アルキル基であることが好ましい。
また、本開示に係る式（１）で表される化合物は、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、ＲＡにおける脂肪族炭化水素基として、分岐を有する脂肪族炭化水素基が好ましく挙げられ、以下に示す基がより好ましく挙げられる。なお、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｎｔ２は３以上の整数を表し、ｎｔ３は、下記基の総炭素数が１４～３００となるように設定される整数を表す。
式（１）で表される化合物が環Ａ上に有していてもよい置換基としては、特に制限はないが、アルコキシ基、アリーロキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリーロキシカルボニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｒｓｔ－ＣＯ－ＮＲｓｔ－、－ＣＯＮ（Ｒｓｔ）２、ジアルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、及び、これらを２以上組み合わせた基等が挙げられる。なお、Ｒｓｔは、水素原子、アルキル基又はアリール基を表す。
また、式（１）で表される化合物が多量体である場合、環Ａ上に有していてもよい置換基としては、下記式（Ｍ）で表される基が好ましく挙げられる。
また、式（１）で表される化合物が多量体である場合、環Ａ上に有していてもよい置換基としては、下記式（Ｍ）で表される基が好ましく挙げられる。
式（Ｍ）中、波線部分は式（１）における環Ａとの結合位置を表し、環Ｂは縮合多環芳香族炭化水素環を表し、ＹＢはそれぞれ独立に、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＲｂ、－ＣＨ２ＳＨ、又は、－ＣＨ２Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ、Ｉを表し、ｋｂは１～５の整数を表し、ｎｂは１又は２を表し、ＲＢはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＢ中の少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、環Ｂは、ＹＢ及びＲＢに加えて更に置換基を有していてもよい。
式（Ｍ）における環Ｂ、ＹＢ、Ｒｂ、ｋｂ、ｎｂ、及び、ＲＢはそれぞれ、式（１）における環Ａ、ＹＡ、Ｒ、ｋ、ｎ、及び、ＲＡと同義であり、好ましい態様も同様である。
また、置換基として式（Ｍ）で表される基を有する場合、式（１）で表される化合物は、後述する式（２０）で表される化合物であることが好ましい。
また、置換基として式（Ｍ）で表される基を有する場合、式（１）で表される化合物は、後述する式（２０）で表される化合物であることが好ましい。
上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、下記式（１０）～式（３０）のいずれかで表される化合物であることが好ましく、下記式（１０）又は式（２０）で表される化合物であることがより好ましく、下記式（１０）で表される化合物であることが特に好ましい。
式（１０）、式（２０）及び式（３０）中、ＹＡはそれぞれ独立に、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＲ、－ＣＨ２ＳＨ、又は、－ＣＨ２Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ、Ｉを表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡ中の少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、ＲＳはそれぞれ独立に、置換基を表し、ｎ１０は０～６の整数を表し、ｎ２０、ｎ２１及びｎ３０はそれぞれ独立に、０～５の整数を表す。
式（１０）、式（２０）又は式（３０）におけるＹＡ、及び、ＲＡはそれぞれ、式（１）におけるＹＡ、及び、ＲＡと同義であり、好ましい態様も同様である。
式（１０）におけるｎ１０は、０～２の整数であることが好ましく、０又は１であることがより好ましく、０であることが特に好ましい。
式（２０）におけるｎ２０及びｎ２１はそれぞれ独立に、０～２の整数であることが好ましく、０又は１であることがより好ましく、０であることが特に好ましい。
式（２０）における２つのＹＡは、同じ基であることが好ましい。
また、式（２０）における２つのＲＡは、同じ基であることが好ましい。
式（３０）におけるｎ３０は、０～２の整数であることが好ましく、０又は１であることがより好ましく、０であることが特に好ましい。
式（３０）における２つのＲＡは、同じ基であることが好ましい。
式（１０）、式（２０）又は式（３０）におけるＲＳはそれぞれ独立に、アルコキシ基、アリーロキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリーロキシカルボニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｒｓｔ－ＣＯ－ＮＲｓｔ－、－ＣＯＮ（Ｒｓｔ）２、ジアルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、又は、これらを２以上組み合わせた基であることが好ましく、アルコキシ基、アリーロキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、又は、アリール基であることがより好ましく、アルコキシ基、又は、アルキル基であることが更に好ましい。
式（１０）におけるｎ１０は、０～２の整数であることが好ましく、０又は１であることがより好ましく、０であることが特に好ましい。
式（２０）におけるｎ２０及びｎ２１はそれぞれ独立に、０～２の整数であることが好ましく、０又は１であることがより好ましく、０であることが特に好ましい。
式（２０）における２つのＹＡは、同じ基であることが好ましい。
また、式（２０）における２つのＲＡは、同じ基であることが好ましい。
式（３０）におけるｎ３０は、０～２の整数であることが好ましく、０又は１であることがより好ましく、０であることが特に好ましい。
式（３０）における２つのＲＡは、同じ基であることが好ましい。
式（１０）、式（２０）又は式（３０）におけるＲＳはそれぞれ独立に、アルコキシ基、アリーロキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリーロキシカルボニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｒｓｔ－ＣＯ－ＮＲｓｔ－、－ＣＯＮ（Ｒｓｔ）２、ジアルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、又は、これらを２以上組み合わせた基であることが好ましく、アルコキシ基、アリーロキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、又は、アリール基であることがより好ましく、アルコキシ基、又は、アルキル基であることが更に好ましい。
式（１０）におけるＲＡは、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、上記式（ｆ１）、式（ａ１）、式（ｂ１）又は式（ｅ１）のいずれかで表される基であることが好ましく、上記式（ｆ１）又は式（ａ１）のいずれかで表される基であることがより好ましく、上記式（ｆ１）で表される基であることが更に好ましく、上記式（ｆ２）で表される基であることが特に好ましい。
式（２０）におけるＲＡはそれぞれ独立に、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、上記式（ｆ１）、式（ａ１）、式（ｂ１）又は式（ｅ１）のいずれかで表される基であることが好ましく、上記式（ｆ１）又は式（ａ１）のいずれかで表される基であることがより好ましい。
式（３０）におけるＲＡはそれぞれ独立に、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、上記式（ｆ１）、式（ａ１）、式（ｂ１）又は式（ｅ１）のいずれかで表される基であることが好ましく、上記式（ｆ１）又は式（ａ１）のいずれかで表される基であることがより好ましい。
式（１）で表される化合物の分子量は、特に制限はないが、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、３４０～３，０００であることが好ましく、４００～２，０００であることがより好ましく、５００～１，５００であることが更に好ましく、８００～１，３００であることが特に好ましい。また、分子量が３，０００以下であると、目的物に占める式（１）の割合が適度であり、式（１）を脱保護して得られる化合物の割合が少なくならないため、生産性に優れる。
式（１）で表される化合物の具体例としては、下記に示す化合物が好ましく挙げられるが、これらに限定されない。なお、Ｒｇは、炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基を表し、炭素数１２～１００の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数１８～４０の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数２０～３２の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、上記脂肪族炭化水素基は、直鎖アルキル基、分岐アルキル基、又は環状アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
＜式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の製造方法＞
本開示に係る式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の製造方法としては、特に限定されないが、公知の方法を参照して製造することができる。
製造に用いる原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを用いてもよいし、自体公知の方法、又は、これらに準ずる方法に従って製造することもできる。
また、必要に応じ、製造した式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を公知の精製方法により、精製してもよい。例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等によって単離及び精製する方法、及び、溶液温度を変化させる手段や溶液組成を変化させる手段等によって再沈殿により精製する方法等を行うことができる。
本開示に係る式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の製造方法としては、特に限定されないが、公知の方法を参照して製造することができる。
製造に用いる原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを用いてもよいし、自体公知の方法、又は、これらに準ずる方法に従って製造することもできる。
また、必要に応じ、製造した式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を公知の精製方法により、精製してもよい。例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等によって単離及び精製する方法、及び、溶液温度を変化させる手段や溶液組成を変化させる手段等によって再沈殿により精製する方法等を行うことができる。
本開示に係る式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の合成方法は、例えば、以下のスキームに従って合成することができる。また、国際公開第２０１０／１１３９３９号に記載の合成方法を参考に合成することもできる。
Ｒ１００は水素原子又はＯＲ１０１を表し、Ｒ１０１はアルキル基を表し、Ｘ１００はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、Ｒ１０２は水素原子又はアルキル基を表す。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法において、上記式（１）で表される縮合多環縮環芳香族炭化水素化合物を用いる工程が、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程であることが好ましい。
また、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、ペプチド化合物の合成容易性、及び、収率の観点から、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程に加え、上記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程、及び、上記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程を更に含むことがより好ましく、上記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含むことが更に好ましく、上記沈殿工程の後に、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程をこの順で１回以上更に含むことが特に好ましい。
また、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含むことが好ましい。
更に、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｃ末端保護工程の前に、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を溶媒に溶解する溶解工程を更に含むことが好ましい。
以下、上述した各工程等について詳細に説明する。
また、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、ペプチド化合物の合成容易性、及び、収率の観点から、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程に加え、上記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程、及び、上記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程を更に含むことがより好ましく、上記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含むことが更に好ましく、上記沈殿工程の後に、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程をこの順で１回以上更に含むことが特に好ましい。
また、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含むことが好ましい。
更に、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｃ末端保護工程の前に、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を溶媒に溶解する溶解工程を更に含むことが好ましい。
以下、上述した各工程等について詳細に説明する。
＜溶解工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｃ末端保護工程の前に、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を溶媒に溶解する溶解工程を含むことが好ましい。
溶媒としては、一般的な有機溶媒を反応に用いることができるが、上記溶媒における溶解度が高い程、優れた反応性が期待できるため、式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の溶解度の高い溶媒を選択することが好ましい。具体的にはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル等の非極性有機溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、上記ハロゲン化炭素類や非極性有機溶媒に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類を、式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物が溶解し得る限り、適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２０１７、２１、３、３６５－３６９に記載の溶剤を使用してもよい。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｃ末端保護工程の前に、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を溶媒に溶解する溶解工程を含むことが好ましい。
溶媒としては、一般的な有機溶媒を反応に用いることができるが、上記溶媒における溶解度が高い程、優れた反応性が期待できるため、式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の溶解度の高い溶媒を選択することが好ましい。具体的にはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル等の非極性有機溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、上記ハロゲン化炭素類や非極性有機溶媒に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類を、式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物が溶解し得る限り、適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２０１７、２１、３、３６５－３６９に記載の溶剤を使用してもよい。
＜Ｃ末端保護工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程を含むことが好ましい。
上記Ｃ末端保護工程に用いられるアミノ酸化合物、又は、ペプチド化合物としては、特に制限はなく、公知のものを用いることができるが、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物であることが好ましく、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸化合物、又は、Ｆｍｏｃ保護ペプチド化合物であることがより好ましい。
また、上記Ｃ末端保護工程に用いられるアミノ酸化合物、又は、ペプチド化合物におけるＣ末端部分以外のヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、アミド基、イミダゾール基、インドール基、グアニジル基、メルカプト基等は後述する保護基等の公知の保護基により保護されていることが好ましい。
反応基質であるアミノ酸化合物又はペプチド化合物の使用量は、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物１モル当量に対し、１モル当量～１０モル当量であることが好ましく、１モル当量～５モル当量であることがより好ましく、１モル当量～２モル当量であることが更に好ましく、１～１．５であることが特に好ましい。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程を含むことが好ましい。
上記Ｃ末端保護工程に用いられるアミノ酸化合物、又は、ペプチド化合物としては、特に制限はなく、公知のものを用いることができるが、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物であることが好ましく、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸化合物、又は、Ｆｍｏｃ保護ペプチド化合物であることがより好ましい。
また、上記Ｃ末端保護工程に用いられるアミノ酸化合物、又は、ペプチド化合物におけるＣ末端部分以外のヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、アミド基、イミダゾール基、インドール基、グアニジル基、メルカプト基等は後述する保護基等の公知の保護基により保護されていることが好ましい。
反応基質であるアミノ酸化合物又はペプチド化合物の使用量は、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物１モル当量に対し、１モル当量～１０モル当量であることが好ましく、１モル当量～５モル当量であることがより好ましく、１モル当量～２モル当量であることが更に好ましく、１～１．５であることが特に好ましい。
式（１）におけるＹＡが－ＣＨ２ＯＨ又は－ＣＨ２ＳＨである上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を用いる場合は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、触媒下、縮合剤を添加するか、酸触媒中で反応させることが好ましく挙げられる。
式（１）におけるＹＡが－ＣＨ２ＮＨＲである上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を用いる場合は、縮合添加剤（縮合促進剤）存在下、縮合剤を添加することが好ましく挙げられる。
縮合添加剤の使用量は、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物１モル当量に対して、０．０５モル当量～１．５モル当量であることが好ましい。
式（１）におけるＹＡが－ＣＨ２ＮＨＲである上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を用いる場合は、縮合添加剤（縮合促進剤）存在下、縮合剤を添加することが好ましく挙げられる。
縮合添加剤の使用量は、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物１モル当量に対して、０．０５モル当量～１．５モル当量であることが好ましい。
縮合剤としては、ペプチド合成において一般的に用いられる縮合剤が、本開示においても制限なく用いることができ、これに限定されないが、例えば、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ（６－Ｃｌ））、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、その塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、及び、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｏｐ）等を挙げることができる。
中でも、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＭＴ－ＭＭ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、又は、ＣＯＭＵが好ましい。
縮合剤の使用量は、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物１モル当量に対して、１モル当量～１０モル当量であることが好ましく、１モル当量～５モル当量であることがより好ましい。
中でも、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＭＴ－ＭＭ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、又は、ＣＯＭＵが好ましい。
縮合剤の使用量は、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物１モル当量に対して、１モル当量～１０モル当量であることが好ましく、１モル当量～５モル当量であることがより好ましい。
縮合反応に用いる触媒としては、ペプチド合成において一般的に用いられる活性化剤を制限なく用いることができる。
触媒の使用量は、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物１モル当量に対して、０モル当量を超え４．０モル当量であることが好ましく、０．０５モル当量～１．５モル当量であることがより好ましく、０．１モル当量～０．３モル当量であることが更に好ましい。
触媒の使用量は、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物１モル当量に対して、０モル当量を超え４．０モル当量であることが好ましく、０．０５モル当量～１．５モル当量であることがより好ましく、０．１モル当量～０．３モル当量であることが更に好ましい。
縮合反応に用いる酸触媒としては、ペプチド合成において一般的に用いられる酸触媒を制限なく用いることができ、例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等を挙げることができる。
中でもメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸が好ましい。
酸触媒の使用量は、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物１モル当量に対して、０モル当量を超え４．０モル当量であることが好ましく、０．０５モル当量～１．５モル当量であることがより好ましく、０．１モル当量～０．３モル当量であることが更に好ましい。
中でもメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸が好ましい。
酸触媒の使用量は、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物１モル当量に対して、０モル当量を超え４．０モル当量であることが好ましく、０．０５モル当量～１．５モル当量であることがより好ましく、０．１モル当量～０．３モル当量であることが更に好ましい。
上記Ｃ末端保護工程において、反応を促進し、ラセミ化などの副反応を抑制するため、活性化剤を添加することが好ましい。
本開示における活性化剤とは、縮合剤との共存化で、アミノ酸を、対応する活性エステル、対称酸無水物などに導いて、ペプチド結合（アミド結合）を形成させやすくする試薬である。
活性化剤としては、ペプチド合成において一般的に用いられる活性化剤を制限なく用いることができ、例えば、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、ボロン酸誘導体、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、エチル １－ヒドロキシトリアゾール－４－カルボキシレート（ＨＯＣｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、３－ヒドロキシ－１，２，３－ベンゾトリアゾジン－４（３Ｈ）－オン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド（ＨＯＮｂ）、ペンタフルオロフェノール、エチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセタート（Ｏｘｙｍａ）等を挙げることができる。中でも、４－ジメチルアミノピリジン、ＨＯＢｔ、ＨＯＣｔ、ＨＯＡｔ、ＨＯＯＢｔ、ＨＯＳｕ、ＨＯＮｂ、又は、Ｏｘｙｍａが好ましい。
活性化剤の使用量は、アミノ酸化合物又はペプチド化合物に対して、０モル当量を超え４．０モル当量であることが好ましく、０．１モル当量～１．５モル当量であることがより好ましい。
溶媒としては、上記溶解工程において上述した溶剤を好適に用いることができる。
本開示における活性化剤とは、縮合剤との共存化で、アミノ酸を、対応する活性エステル、対称酸無水物などに導いて、ペプチド結合（アミド結合）を形成させやすくする試薬である。
活性化剤としては、ペプチド合成において一般的に用いられる活性化剤を制限なく用いることができ、例えば、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、ボロン酸誘導体、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、エチル １－ヒドロキシトリアゾール－４－カルボキシレート（ＨＯＣｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、３－ヒドロキシ－１，２，３－ベンゾトリアゾジン－４（３Ｈ）－オン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド（ＨＯＮｂ）、ペンタフルオロフェノール、エチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセタート（Ｏｘｙｍａ）等を挙げることができる。中でも、４－ジメチルアミノピリジン、ＨＯＢｔ、ＨＯＣｔ、ＨＯＡｔ、ＨＯＯＢｔ、ＨＯＳｕ、ＨＯＮｂ、又は、Ｏｘｙｍａが好ましい。
活性化剤の使用量は、アミノ酸化合物又はペプチド化合物に対して、０モル当量を超え４．０モル当量であることが好ましく、０．１モル当量～１．５モル当量であることがより好ましい。
溶媒としては、上記溶解工程において上述した溶剤を好適に用いることができる。
反応温度は、特に制限はないが、－１０℃～５０℃であることが好ましく、０℃～４０℃であることがより好ましい。反応時間は、特に制限はないが、１時間～３０時間であることが好ましい。
反応の進行の確認は、一般的な液相有機合成反応と同様の方法を適用できる。すなわち、薄層シリカゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等を用いて反応を追跡することができる。
反応の進行の確認は、一般的な液相有機合成反応と同様の方法を適用できる。すなわち、薄層シリカゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等を用いて反応を追跡することができる。
また、上記Ｃ末端保護工程により得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物は、精製を行ってもよい。
例えば、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を溶媒に溶解させ、所望の有機合成反応を行った後に得られる生成物を単離するために、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物が溶解している溶媒を変化させ（例、溶媒組成の変更、溶媒の種類の変更）、再沈殿させる方法が好ましく挙げられる。
具体的には例えば、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物が溶解するような条件下にて反応を行い、反応後、溶媒を留去後、溶媒置換するか、反応後、溶媒を留去せずに、反応系へ極性溶媒を添加することによって凝集物を沈殿化し不純物を淘汰する。置換溶媒としては、メタノール、アセトニトリル、水等の極性有機溶媒を単独又は混合して用いる。すなわち、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物が溶解するような条件下にて反応を行い、反応後、溶媒置換としては、例えば溶解にはハロゲン化溶媒、ＴＨＦ等を用いて、沈殿化にはメタノール、アセトニトリルや水等の極性有機溶媒を用いる。
例えば、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を溶媒に溶解させ、所望の有機合成反応を行った後に得られる生成物を単離するために、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物が溶解している溶媒を変化させ（例、溶媒組成の変更、溶媒の種類の変更）、再沈殿させる方法が好ましく挙げられる。
具体的には例えば、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物が溶解するような条件下にて反応を行い、反応後、溶媒を留去後、溶媒置換するか、反応後、溶媒を留去せずに、反応系へ極性溶媒を添加することによって凝集物を沈殿化し不純物を淘汰する。置換溶媒としては、メタノール、アセトニトリル、水等の極性有機溶媒を単独又は混合して用いる。すなわち、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物が溶解するような条件下にて反応を行い、反応後、溶媒置換としては、例えば溶解にはハロゲン化溶媒、ＴＨＦ等を用いて、沈殿化にはメタノール、アセトニトリルや水等の極性有機溶媒を用いる。
＜Ｎ末端脱保護工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程を含むことが好ましい。
Ｎ末端の保護基としては、ペプチド化学等の技術分野で一般的に用いられる後述のアミノ基の保護基が使用可能であるが、本開示においては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（以下、Ｂｏｃ基ともいう。）、ベンジルオキシカルボニル基（以下、Ｃｂｚ基、またはＺ基ともいう。）、又は、９－フルオレニルメトキシカルボニル基（以下、Ｆｍｏｃ基ともいう。）が好適に用いられる。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程を含むことが好ましい。
Ｎ末端の保護基としては、ペプチド化学等の技術分野で一般的に用いられる後述のアミノ基の保護基が使用可能であるが、本開示においては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（以下、Ｂｏｃ基ともいう。）、ベンジルオキシカルボニル基（以下、Ｃｂｚ基、またはＺ基ともいう。）、又は、９－フルオレニルメトキシカルボニル基（以下、Ｆｍｏｃ基ともいう。）が好適に用いられる。
脱保護条件は、当該一時保護基の種類により適宜選択されるが、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物由来の保護基の除去とは異なる条件により脱保護できる基が好ましい。例えば、Ｆｍｏｃ基の場合は、塩基で処理することにより行われ、Ｂｏｃ基の場合は、酸で処理することにより行われる。当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、ジメチルアミン、ジエチルアミンなどの第二級アミンや、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（ＤＢＮ）などの求核性のない有機塩基等が挙げられる。
溶媒としては、上記溶解工程において上述した溶剤を好適に用いることができる。
溶媒としては、上記溶解工程において上述した溶剤を好適に用いることができる。
＜ペプチド鎖延長工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程を含むことが好ましい。
上記ペプチド鎖延長工程は、上述した縮合剤、縮合添加剤等を使用し、ペプチド化学の分野において一般的に用いられるペプチド合成条件下で好適に行われる。
Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物としては、特に制限はなく、所望のものを用いることができるが、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸化合物、又は、Ｆｍｏｃ保護ペプチド化合物を好適に用いることができる。
また、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物におけるＣ末端部分以外のヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、アミド基、イミダゾール基、インドール基、グアニジル基、メルカプト基等は後述する保護基等の公知の保護基により保護されていることが好ましい。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程を含むことが好ましい。
上記ペプチド鎖延長工程は、上述した縮合剤、縮合添加剤等を使用し、ペプチド化学の分野において一般的に用いられるペプチド合成条件下で好適に行われる。
Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物としては、特に制限はなく、所望のものを用いることができるが、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸化合物、又は、Ｆｍｏｃ保護ペプチド化合物を好適に用いることができる。
また、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物におけるＣ末端部分以外のヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、アミド基、イミダゾール基、インドール基、グアニジル基、メルカプト基等は後述する保護基等の公知の保護基により保護されていることが好ましい。
＜沈殿工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含むことが好ましい。
上記沈殿工程は、上述した上記Ｃ末端保護工程の後に行ってもよい精製における沈殿方法と同様にして行うことができる。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含むことが好ましい。
上記沈殿工程は、上述した上記Ｃ末端保護工程の後に行ってもよい精製における沈殿方法と同様にして行うことができる。
＜鎖延長＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記沈殿工程の後に、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程をこの順で１回以上更に含むことが好ましい。
上記３工程を繰り返し行うことにより、得られるペプチド化合物の鎖延長を容易に行うことができる。
上記３工程における各工程は、上述した対応する各工程と同様に行うことができる。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記沈殿工程の後に、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程をこの順で１回以上更に含むことが好ましい。
上記３工程を繰り返し行うことにより、得られるペプチド化合物の鎖延長を容易に行うことができる。
上記３工程における各工程は、上述した対応する各工程と同様に行うことができる。
＜Ｃ末端脱保護工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含むことが好ましい。
上記Ｃ末端脱保護工程において、所望のアミノ酸残基数を有するＣ末端保護ペプチド化合物における上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物により形成されたＣ末端保護基を除去することによって、最終目的物であるペプチド化合物を得ることができる。
Ｃ末端保護基の除去方法としては、酸性化合物を用いた脱保護方法が好ましく挙げられる。
例えば、酸触媒を用いた方法や金属触媒を用いて水素添加する方法が挙げられる。酸触媒としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸などが挙げられ、ＴＦＡが好ましい。ＴＦＡの濃度は、保護基及び脱保護条件に応じ、適宜選択することができ、使用する溶媒の全質量に対し、０．０１質量％～１００質量％が好ましく、１質量％～１００質量％がより好ましい。
また、ＴＦＡの濃度は、７０質量％以下が好ましく、５０質量％以下がより好ましく、３０質量％以下が更に好ましく、１０質量％以下がより更に好ましく、１質量％以下が特に好ましい。本開示においては、弱酸条件でもＣ末端保護基の脱保護が可能であり、得られるペプチドの副反応を抑制することが可能である。
脱保護時間は、５時間以下が好ましく、３時間以下がより好ましく、１時間以下がさらに好ましい。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含むことが好ましい。
上記Ｃ末端脱保護工程において、所望のアミノ酸残基数を有するＣ末端保護ペプチド化合物における上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物により形成されたＣ末端保護基を除去することによって、最終目的物であるペプチド化合物を得ることができる。
Ｃ末端保護基の除去方法としては、酸性化合物を用いた脱保護方法が好ましく挙げられる。
例えば、酸触媒を用いた方法や金属触媒を用いて水素添加する方法が挙げられる。酸触媒としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸などが挙げられ、ＴＦＡが好ましい。ＴＦＡの濃度は、保護基及び脱保護条件に応じ、適宜選択することができ、使用する溶媒の全質量に対し、０．０１質量％～１００質量％が好ましく、１質量％～１００質量％がより好ましい。
また、ＴＦＡの濃度は、７０質量％以下が好ましく、５０質量％以下がより好ましく、３０質量％以下が更に好ましく、１０質量％以下がより更に好ましく、１質量％以下が特に好ましい。本開示においては、弱酸条件でもＣ末端保護基の脱保護が可能であり、得られるペプチドの副反応を抑制することが可能である。
脱保護時間は、５時間以下が好ましく、３時間以下がより好ましく、１時間以下がさらに好ましい。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法により得られた最終目的物であるペプチド化合物は、ペプチド化学で常用される方法に従って、単離精製することができる。例えば、反応混合物を抽出洗浄、晶析、クロマトグラフィーなどによって、最終目的物であるペプチド化合物を単離精製することができる。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法により製造されるペプチドの種類は特に限定されないが、ペプチド化合物のアミノ酸残基数が、例えば、数十以下程度であることが好ましい。本開示に係るペプチド化合物の製造方法によって得られるペプチドは、既存の又は未知の合成ペプチドや天然ペプチドと同様に、様々な分野、例えばこれに限定されないが、医薬、食品、化粧品、電子材料、バイオセンサー等の分野に利用できる。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、次工程の反応に影響を及ぼさない範囲で上記沈殿工程を適宜省略することも可能である。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法に用いられるアミノ酸化合物、及び、ペプチド化合物がヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルボニル基、グアジニル基、メルカプト基等を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、炭素数１～６のアルキル基（例、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、フェニル基、トリチル基、炭素数７～１０のアラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、炭素数１～６のアシル基（例、アセチル、プロピオニル）、ベンゾイル基、炭素数７～１０のアラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、炭素数２～６のアルケニル基（例、１－プロぺニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数１～６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、炭素数１～６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、及び、ニトロ基よりなる群から選ばれる１個～３個の置換基で置換されていてもよい。
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、フェニル基、トリチル基、炭素数７～１０のアラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、炭素数１～６のアシル基（例、アセチル、プロピオニル）、ベンゾイル基、炭素数７～１０のアラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、炭素数２～６のアルケニル基（例、１－プロぺニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数１～６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、炭素数１～６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、及び、ニトロ基よりなる群から選ばれる１個～３個の置換基で置換されていてもよい。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、炭素数１～６のアシル基（例、アセチル、プロピオニル）、炭素数１～６のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｂｏｃ基）、ベンゾイル基、炭素数７～１０のアラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、炭素数７～１４のアラルキルオキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、Ｆｍｏｃ基）、トリチル基、モノメトキシトリチル基、1-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxocyclohex-1-ylidene)-3-methylbutyl基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、炭素数２～６のアルケニル基（例、１－プロペニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数１～６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、及び、ニトロ基よりなる群から選ばれる１個～３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、炭素数１～６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、炭素数７～１０のアラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）、炭素数２～６のアルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数１～６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、及び、ニトロ基よりなる群から選ばれる１個～３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３－ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ（炭素数１～６のアルキル）アセタール）等が挙げられる。
グアニジル基の保護基としては、例えば、２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル基、２，３，４，５，６－ペンタメチルベンゼンスルホニル基、トシル基、ニトロ基等が挙げられる。
メルカプト基（スルフヒドリル基）の保護基としては、例えば、トリチル基、４－メチルベンジル基、アセチルアミノメチル基、ｔ－ブチル基、ｔ－ブチルチオ基等が挙げられる。
また、これらの保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄＳｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド等）等を使用する方法、還元法等が用いられる。
（保護基形成用試薬）
本開示に係る保護基形成用試薬は、下記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を含む。
本開示に係る保護基形成用試薬は、下記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を含む。
式（１）中、環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環を表し、ＹＡはそれぞれ独立に、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＲ、－ＣＨ２ＳＨ、又は、－ＣＨ２Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ｋは１～５の整数を表し、ｎは１又は２を表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
本開示に係る保護基形成用試薬は、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬であることが好ましく、アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬であることがより好ましい。
本開示に係る保護基形成用試薬における式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の好ましい態様は、上述した本開示に係る式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の好ましい態様と同様である。
本開示に係る保護基形成用試薬は、固体状の試薬であっても、液体状の試薬であってもよい。
本開示に係る保護基形成用試薬における式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の含有量は、特に制限はないが、保護基形成用試薬の全質量に対し、０．１質量％～１００質量％であることが好ましく、１質量％～１００質量％であることがより好ましく、３質量％～１００質量％であることが更に好ましい。
本開示に係る保護基形成用試薬は、固体状の試薬であっても、液体状の試薬であってもよい。
本開示に係る保護基形成用試薬における式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の含有量は、特に制限はないが、保護基形成用試薬の全質量に対し、０．１質量％～１００質量％であることが好ましく、１質量％～１００質量％であることがより好ましく、３質量％～１００質量％であることが更に好ましい。
本開示に係る保護基形成用試薬は、式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物以外の他の成分を含んでいてもよい。
他の成分としては、公知の成分を含むことができる。例えば、水、有機溶媒、酸化防止剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。
他の成分としては、公知の成分を含むことができる。例えば、水、有機溶媒、酸化防止剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。
（式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物）
本開示に係る化合物は、下記式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物である。
本開示に係る化合物は、下記式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物である。
式（１ａ）中、環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環を表し、ＹＡはそれぞれ独立に、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＲ、－ＣＨ２ＳＨ、又は、－ＣＨ２Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ｋは１～５の整数を表し、ｎは１又は２を表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１８以上であり、環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
本開示に係る化合物である式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、新規な化合物であり、ペプチド化合物の製造に好適に用いることができる。中でも、保護基形成用試薬として好適に用いることができ、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬としてより好適に用いることができ、アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬として特に好適に用いることができる。
本開示に係る化合物における式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が１８以上であること以外は、上述した本開示に係るペプチド化合物の製造方法において上述した式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物と同様であり、後述する好ましい態様以外の好ましい態様も同様である。
上記式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、少なくとも１つのＲＡにおいて炭素数１８以上の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であり、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、少なくとも１つのＲＡにおいて、炭素数１８～１００の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることが好ましく、炭素数１８～４０の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることがより好ましく、炭素数２０～３６の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることが更に好ましい。
上記式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、下記式（１０ａ）～式（３０ａ）のいずれかで表される化合物であることが好ましく、下記式（１０ａ）又は式（２０ａ）で表される化合物であることがより好ましく、下記式（１０ａ）で表される化合物であることが特に好ましい。
式（１０ａ）、式（２０ａ）及び式（３０ａ）中、ＹＡはそれぞれ独立に、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＲ、－ＣＨ２ＳＨ、又は、－ＣＨ２Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１８以上であり、ＲＳはそれぞれ独立に、置換基を表し、ｎ１０は０～６の整数を表し、ｎ２０、ｎ２１及びｎ３０はそれぞれ独立に、０～５の整数を表す。
上記式（１０ａ）～式（３０ａ）のいずれかで表される化合物は、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が１８以上であること以外は、上述した本開示に係るペプチド化合物の製造方法において上述した式（１０）～式（３０）のいずれかで表される化合物と同様であり、後述する好ましい態様以外の好ましい態様も同様である。
上記式（１０ａ）～式（３０ａ）のいずれかで表される化合物におけるＲＡは、上記式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物におけるＲＡと同義であり、好ましい態様も同様である。
また、上記式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物と同様にして、合成することができる。
以下に実施例を挙げて本発明の実施形態を更に具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、及び、処理手順等は、本発明の実施形態の趣旨を逸脱しない限り、適宜、変更することができる。したがって、本発明の実施形態の範囲は以下に示す具体例に限定されない。なお、特に断りのない限り、「部」、「％」は質量基準である。
特に記載のない場合、カラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ＩＳＯＬＥＲＡ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）又は中圧液体クロマトグラフＹＦＬＣ－Ｗｐｒｅｐ２ＸＹ．Ｎ（山善（株）製）を使用した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＳＮＡＰＫＰ－Ｓｉｌ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）、ハイフラッシュカラムＷ００１、Ｗ００２、Ｗ００３、Ｗ００４又はＷ００５（山善（株）製）を使用した。
カラムクロマトグラフィーに用いる溶離液における混合比は、体積比である。例えば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０～０：１００」は、５０％ヘキサン／５０％酢酸エチルの溶離液を最終的に０％ヘキサン／１００％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
また、例えば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０～０：１００、メタノール：酢酸エチルの勾配溶離＝０：１００～２０：８０」は、５０％ヘキサン／５０％酢酸エチルの溶離液を０％ヘキサン／１００％酢酸エチルの溶離液へ変化させた後、溶離液を０％メタノール／１００％酢酸エチルの溶離液へ切り替え、最終的に２０％メタノール／８０％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＳＮＡＰＫＰ－Ｓｉｌ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）、ハイフラッシュカラムＷ００１、Ｗ００２、Ｗ００３、Ｗ００４又はＷ００５（山善（株）製）を使用した。
カラムクロマトグラフィーに用いる溶離液における混合比は、体積比である。例えば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０～０：１００」は、５０％ヘキサン／５０％酢酸エチルの溶離液を最終的に０％ヘキサン／１００％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
また、例えば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０～０：１００、メタノール：酢酸エチルの勾配溶離＝０：１００～２０：８０」は、５０％ヘキサン／５０％酢酸エチルの溶離液を０％ヘキサン／１００％酢酸エチルの溶離液へ変化させた後、溶離液を０％メタノール／１００％酢酸エチルの溶離液へ切り替え、最終的に２０％メタノール／８０％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
ＭＳスペクトルは、ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製、イオン化法：ＥＳＩ（ＥｌｅｃｔｒｏＳｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法）を用いて測定した。
ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００（Ｂｒｕｋｅｒ社製、３００ＭＨｚ）、又は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ４００（Ｂｒｕｋｅｒ社製、４００ＭＨｚ）を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
＜保護基形成用試薬（化合物（１－１））の合成＞
中間体（１－１）は、欧州特許出願公開第２５１８０４１号明細書に記載の方法により合成した。
中間体（１－１）（１２．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、６－ヒドロキシ－２－ナフト酸メチル（６．２６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．５５ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ、１５５ｍＬ）とを混合し、窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、シクロペンチルメチルエーテル、水で抽出した。得られた有機層にメタノールを添加することで析出した固体をろ過、減圧乾燥させることにより、中間体（１－２）（１３．８ｇ、収率９５％）を得た。
窒素雰囲気下、中間体（１－２）（４．００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６６ｍＬ）とを混合し、３０℃で撹拌させたところへ、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムトルエン溶液（３．６Ｍ（＝３．６ｍｏｌ／Ｌ））（３．５ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を３０℃で２時間撹拌し、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を緩やかに滴下した後、分液し、得られた有機層にメタノールを添加することで析出した固体をろ過・乾燥させることにより化合物（１－１）（３．８７ｇ、収率９９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．８２（８０Ｈ，ｍ），３．９４（４Ｈ，ｔ），４．８２（２Ｈ，ｄ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｔ），６．６１（２Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．６９－７．７８（３Ｈ，ｍ）．
中間体（１－１）（１２．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、６－ヒドロキシ－２－ナフト酸メチル（６．２６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．５５ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ、１５５ｍＬ）とを混合し、窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、シクロペンチルメチルエーテル、水で抽出した。得られた有機層にメタノールを添加することで析出した固体をろ過、減圧乾燥させることにより、中間体（１－２）（１３．８ｇ、収率９５％）を得た。
窒素雰囲気下、中間体（１－２）（４．００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６６ｍＬ）とを混合し、３０℃で撹拌させたところへ、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムトルエン溶液（３．６Ｍ（＝３．６ｍｏｌ／Ｌ））（３．５ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を３０℃で２時間撹拌し、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を緩やかに滴下した後、分液し、得られた有機層にメタノールを添加することで析出した固体をろ過・乾燥させることにより化合物（１－１）（３．８７ｇ、収率９９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．８２（８０Ｈ，ｍ），３．９４（４Ｈ，ｔ），４．８２（２Ｈ，ｄ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｔ），６．６１（２Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．６９－７．７８（３Ｈ，ｍ）．
＜保護基形成用試薬（化合物（１－２））の合成＞
化合物（１－１）と同様に合成することで化合物（１－２）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（９Ｈ，ｔ），１．１９－１．８５（９６Ｈ，ｍ），３．９３－４．０１（６Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｄ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｔ），６．６７（２Ｈ，ｄ），７．２２－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．７２－７．７７（３Ｈ，ｍ）．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（９Ｈ，ｔ），１．１９－１．８５（９６Ｈ，ｍ），３．９３－４．０１（６Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｄ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｔ），６．６７（２Ｈ，ｄ），７．２２－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．７２－７．７７（３Ｈ，ｍ）．
＜保護基形成用試薬（化合物（１－３））の合成＞
化合物（１－１）と同様に合成することで化合物（１－３）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２４－１．５８（６４Ｈ，ｍ），２．０４（４Ｈ，ｍ），３．４１（４Ｈ，ｔ），３．５８（４Ｈ，ｔ），４．０５（４Ｈ，ｔ），４．８３（２Ｈ，ｄ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｔ），６．６３（２Ｈ，ｄ），７．２０－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．７２－７．７６（３Ｈ，ｍ）．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２４－１．５８（６４Ｈ，ｍ），２．０４（４Ｈ，ｍ），３．４１（４Ｈ，ｔ），３．５８（４Ｈ，ｔ），４．０５（４Ｈ，ｔ），４．８３（２Ｈ，ｄ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｔ），６．６３（２Ｈ，ｄ），７．２０－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．７２－７．７６（３Ｈ，ｍ）．
＜保護基形成用試薬（化合物（１－４））の合成＞
中間体（１－１）（３．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ－１－ナフトアルデヒド（１．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、３０ｍＬ）とを混合し、窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、メタノールを添加することで析出した固体をろ過、減圧乾燥させることにより、中間体（１－３）（４．４６ｇ）を得た。
窒素雰囲気下、中間体（１－３）（３．５２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５４ｍＬ）、メタノール（７．７ｍＬ）とを混合し、室温下で撹拌させたところへ、水素化ホウ素ナトリウム（０．２９２ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を４０℃で３０分間撹拌し、原料の消失を確認後、反応液にシリカゲル（５０ｇ）を少量ずつ加え反応を停止した。シリカゲルのろ過、ろ液の減圧下濃縮後、得られた残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、メタノール（１００ｍＬ）を添加することで析出した固体をろ過・乾燥させることにより化合物（１－４）（３．４４ｇ、収率９８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．８０（８０Ｈ，ｍ），３．９２（４Ｈ，ｔ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｄ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．５８（２Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｔ），７．８０（２Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ）．
窒素雰囲気下、中間体（１－３）（３．５２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５４ｍＬ）、メタノール（７．７ｍＬ）とを混合し、室温下で撹拌させたところへ、水素化ホウ素ナトリウム（０．２９２ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を４０℃で３０分間撹拌し、原料の消失を確認後、反応液にシリカゲル（５０ｇ）を少量ずつ加え反応を停止した。シリカゲルのろ過、ろ液の減圧下濃縮後、得られた残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、メタノール（１００ｍＬ）を添加することで析出した固体をろ過・乾燥させることにより化合物（１－４）（３．４４ｇ、収率９８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．８０（８０Ｈ，ｍ），３．９２（４Ｈ，ｔ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｄ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．５８（２Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｔ），７．８０（２Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ）．
＜保護基形成用試薬（化合物（１－５））の合成＞
化合物（１－４）と同様に合成することで化合物（１－５）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．８５（８０Ｈ，ｍ），３．９５（４Ｈ，ｔ），５．０６（２Ｈ，ｄ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｔ），６．６３（２Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４８－７．６５（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｄ）．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．８５（８０Ｈ，ｍ），３．９５（４Ｈ，ｔ），５．０６（２Ｈ，ｄ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｔ），６．６３（２Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４８－７．６５（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｄ）．
＜保護基形成用試薬（化合物（２－１））の合成＞
中間体（２－１）は文献Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１０，１３２，１４６２５－１４６３７に記載の方法で合成した。
中間体（２－１）（３４６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１－ブロモドコサン（１１６６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８９７ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）とを混合し、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、ジクロロメタン、水で抽出し、有機相を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／９～３／７（体積比））に供することで精製し、更に、アセトニトリルで再結晶し、ろ過、乾燥させることで化合物（２－１）（２００ｍｇ、収率２１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８３－１．６３（８６Ｈ，ｍ），３．８６－３．９２（４Ｈ，ｍ），４．７９（４Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｄｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ）．
中間体（２－１）（３４６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１－ブロモドコサン（１１６６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８９７ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）とを混合し、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、ジクロロメタン、水で抽出し、有機相を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／９～３／７（体積比））に供することで精製し、更に、アセトニトリルで再結晶し、ろ過、乾燥させることで化合物（２－１）（２００ｍｇ、収率２１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８３－１．６３（８６Ｈ，ｍ），３．８６－３．９２（４Ｈ，ｍ），４．７９（４Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｄｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ）．
＜保護基形成用試薬（化合物（２－２））の合成＞
使用する臭化物におけるアルキル基の長さを変更した以外は、化合物（２－１）と同様に合成することで、化合物（２－２）を得た。
＜比較用保護基形成用試薬（比較化合物（２－１））の合成＞
使用する臭化物におけるアルキル基の長さを変更した以外は、化合物（２－１）と同様に合成することで、比較化合物（２－１）を得た。
＜保護基形成用試薬（化合物（３－１））の合成＞
中間体（３－１）はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，７４，２，５２０－５２９に記載の方法で合成した。
中間体（３－１）（１３２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１－ブロモドコサン（６０１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、３．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）とを混合し、窒素雰囲気下、９０℃で５時間撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、メタノールを添加することで析出した固体をろ取し、水、メタノールでそれぞれ洗った後、減圧乾燥させることにより、中間体（３－２）（４８０ｍｇ、８５％）を得た。
窒素雰囲気下、中間体（３－２）（４８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）、メタノール（４．５ｍＬ）とを混合したところへ、水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を４０℃に昇温し、２時間撹拌した後、シリカゲルを加えることで反応をクエンチした。反応溶液をろ過し、有機相を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／ジクロロメタン＝７／３～１／１（体積比））に供することで精製することで化合物（３－１）（４２７ｍｇ、収率８９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２５－１．５３（７６Ｈ，ｍ），１．８０－１．８７（４Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ），４．１１（２Ｈ，ｔ），５．１６（２Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．１９－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ）．
中間体（３－１）（１３２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１－ブロモドコサン（６０１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、３．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）とを混合し、窒素雰囲気下、９０℃で５時間撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、メタノールを添加することで析出した固体をろ取し、水、メタノールでそれぞれ洗った後、減圧乾燥させることにより、中間体（３－２）（４８０ｍｇ、８５％）を得た。
窒素雰囲気下、中間体（３－２）（４８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）、メタノール（４．５ｍＬ）とを混合したところへ、水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を４０℃に昇温し、２時間撹拌した後、シリカゲルを加えることで反応をクエンチした。反応溶液をろ過し、有機相を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／ジクロロメタン＝７／３～１／１（体積比））に供することで精製することで化合物（３－１）（４２７ｍｇ、収率８９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２５－１．５３（７６Ｈ，ｍ），１．８０－１．８７（４Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ），４．１１（２Ｈ，ｔ），５．１６（２Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．１９－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ）．
（実施例１）
＜保護アミノ酸化合物（Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸（１））の合成＞
＜保護アミノ酸化合物（Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸（１））の合成＞
化合物（１－１）（９１４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（９Ｈ－フルオレン―９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－ロイシン（５３０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を室温で混合し、４－ジメチルアミノピリジン（２４．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（２３２μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を窒素下１時間撹拌した後、メタノール（５０ｍＬ）を添加することで析出した固体をろ過、減圧乾燥させてＮ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１）（１２５０ｍｇ、１００％）を得た。
なお、Ｆｍｏｃは、９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、Ｌｅｕはロイシン残基を表す。
なお、Ｆｍｏｃは、９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、Ｌｅｕはロイシン残基を表す。
（実施例２～８、及び、比較例１）
Ｎ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１）を得る方法と同様に、化合物（１－２）、化合物（１－３）、化合物（１－４）、化合物（１－５）、化合物（２－１）、化合物（２－２）、化合物（３－１）、比較化合物（２－１）をＮ－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－ロイシンと縮合させることで、対応するＮ－保護Ｃ－保護アミノ酸を合成した。得られた収率を表１に示す。
Ｎ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１）を得る方法と同様に、化合物（１－２）、化合物（１－３）、化合物（１－４）、化合物（１－５）、化合物（２－１）、化合物（２－２）、化合物（３－１）、比較化合物（２－１）をＮ－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－ロイシンと縮合させることで、対応するＮ－保護Ｃ－保護アミノ酸を合成した。得られた収率を表１に示す。
表１に示すように、式（１）中の各ＲＡ中の脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である実施例１～８の化合物は、収率が８５％以上と良好な収率であるのに対して、式（１）中の各ＲＡ中の脂肪族炭化水素基の炭素数が１２未満である比較例１の化合物を用いた場合の収率は８０％未満となり、収率が低下した。
＜保護ペプチド（７残基ペプチド：Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－保護基）の合成＞
なお、上述した以外の各略称の詳細を、以下に示す。
Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）：Ｂｏｃ保護トリプトファン残基
Ｂｏｃ：ｔ－ブトキシカルボニル基
Ｓｅｒ（ｔＢｕ）：ｔＢｕ保護セリン残基
ｔＢｕ：ｔ－ブチル基
Ｔｙｒ（ｔＢｕ）：ｔＢｕ保護チロシン残基
ｄＬｅｕ：Ｄ－ロイシン残基
Ａｒｇ（ｐｂｆ）：ｐｂｆ保護アルギニン残基
ｐｂｆ：２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル基
Ｐｒｏ：プロリン残基
なお、上述した以外の各略称の詳細を、以下に示す。
Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）：Ｂｏｃ保護トリプトファン残基
Ｂｏｃ：ｔ－ブトキシカルボニル基
Ｓｅｒ（ｔＢｕ）：ｔＢｕ保護セリン残基
ｔＢｕ：ｔ－ブチル基
Ｔｙｒ（ｔＢｕ）：ｔＢｕ保護チロシン残基
ｄＬｅｕ：Ｄ－ロイシン残基
Ａｒｇ（ｐｂｆ）：ｐｂｆ保護アルギニン残基
ｐｂｆ：２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル基
Ｐｒｏ：プロリン残基
（実施例９：Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）の合成）
６－（３，５－ビス（ドコサノイルオキシベンジルオキシ）ナフタレン－２－イルメタノール（上記化合物（１－１）に相当する。「ＮａｐｈＴＡＧ（１）」とも表記する。）（２．７４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）とＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ（２．０モル当量）をクロロホルム（６．０ｍＬ）中に溶解させ、４－ジメチルアミノピリジン（０．１モル当量）とジイソプロピルカルボジイミド（２．０モル当量）とを添加して撹拌した。縮合反応完結後、メタノール（ＭｅＯＨ、７０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（３．７８ｇ、収率９９．０％）を得た。
エレクトロンスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ－ＭＳ）（＋）＝１，２３１．９
６－（３，５－ビス（ドコサノイルオキシベンジルオキシ）ナフタレン－２－イルメタノール（上記化合物（１－１）に相当する。「ＮａｐｈＴＡＧ（１）」とも表記する。）（２．７４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）とＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ（２．０モル当量）をクロロホルム（６．０ｍＬ）中に溶解させ、４－ジメチルアミノピリジン（０．１モル当量）とジイソプロピルカルボジイミド（２．０モル当量）とを添加して撹拌した。縮合反応完結後、メタノール（ＭｅＯＨ、７０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（３．７８ｇ、収率９９．０％）を得た。
エレクトロンスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ－ＭＳ）（＋）＝１，２３１．９
（実施例１０：Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）の合成）
Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（２．０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４．０ｍＬ）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（２．７２ｇ、収率９５．６％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝１，７５２．２
Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（２．０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４．０ｍＬ）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（２．７２ｇ、収率９５．６％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝１，７５２．２
（実施例１１：Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）の合成）
Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（２．５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３．５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－ＯＨ（１．２５モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２５モル当量）を添加して撹拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（８５ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（２．５６ｇ、収率９７．１％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝１，８６５．３
Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（２．５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３．５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－ＯＨ（１．２５モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２５モル当量）を添加して撹拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（８５ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（２．５６ｇ、収率９７．１％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝１，８６５．３
（実施例１２：Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）の合成）
Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（２．１９ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３．０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２５モル当量）を添加して撹拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（２．４４ｇ、収率９７．１％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝２，０８４．４
Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（２．１９ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３．０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２５モル当量）を添加して撹拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（２．４４ｇ、収率９７．１％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝２，０８４．４
（実施例１３：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）の合成）
Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（１．６３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２．０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２５モル当量）を添加して撹拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（５５ｍＬ）を加えて攪拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（１．６８ｇ、収率９６．６％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝２，２２７．５
Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（１．６３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２．０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２５モル当量）を添加して撹拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（５５ｍＬ）を加えて攪拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（１．６８ｇ、収率９６．６％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝２，２２７．５
（実施例１４：Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）の合成）
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（１．０７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．２ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（３８ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（１．１３ｇ、収率９３．５％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝２，５１３．６
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（１．０７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．２ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（３８ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（１．１３ｇ、収率９３．５％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝２，５１３．６
（比較例２：Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）の合成）
３，５－ビス（ドコサノイルオキシ）ベンジルアルコール（「ＴＡＧ（１）」とも表記する。）（２．２７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）とＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ（２．０モル当量）をクロロホルム（６．０ｍＬ）中に溶解させ、４－ジメチルアミノピリジン（０．１モル当量）とジイソプロピルカルボジイミド（２．０モル当量）とを添加して撹拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（３．０４ｇ、収率９４．０％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝１，０７４．９
３，５－ビス（ドコサノイルオキシ）ベンジルアルコール（「ＴＡＧ（１）」とも表記する。）（２．２７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）とＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ（２．０モル当量）をクロロホルム（６．０ｍＬ）中に溶解させ、４－ジメチルアミノピリジン（０．１モル当量）とジイソプロピルカルボジイミド（２．０モル当量）とを添加して撹拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（３．０４ｇ、収率９４．０％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝１，０７４．９
（比較例３：Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）の合成）
Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（２．０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４．６ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（２．７３ｇ，収率９０．１％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝１，６１０．１
Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（２．０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４．６ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（２．７３ｇ，収率９０．１％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝１，６１０．１
（比較例４：Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）の合成）
Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（２．２３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３．５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－ＯＨ（１．２５モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（２．２３ｇ、収率９２．３％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝１，７０９．２
Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（２．２３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３．５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－ＯＨ（１．２５モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（２．２３ｇ、収率９２．３％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝１，７０９．２
（比較例５：Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）の合成）
Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（２．００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３．０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）を含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（１．９８ｇ、収率８７．８％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝１，９２８．３
Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（２．００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３．０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）を含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＮａｐｈＴＡＧ（１）（１．９８ｇ、収率８７．８％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝１，９２８．３
（比較例６：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）の合成）
Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（１．６３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２．０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（５５ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（１．２６ｇ、収率７８．２％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝２，０７１．４
Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（１．６３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２．０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（５５ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（１．２６ｇ、収率７８．２％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝２，０７１．４
（比較例７：Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）の合成）
Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（１．０７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．２ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加モルえた後、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２５当量）を添加して撹拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（３８ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（０．４４ｇ、収率３８．７％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝２，３５７．５６
Ｆｍｏｃ－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（１．０７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．２ｍＬ）中に溶解させ、ＤＢＵ（２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、メタンスルホン酸（２．１モル当量）とＮ－メチルモルホリン（２．１モル当量）とを含むクロロホルム溶液を加モルえた後、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、ＣＯＭＵ（１．２５当量）を添加して撹拌した。縮合反応完結後、ＭｅＯＨ（３８ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールとアセトニトリルの混合溶媒（体積比で１：１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｄＬｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｏ－ＴＡＧ（１）（０．４４ｇ、収率３８．７％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝２，３５７．５６
結果を表２にまとめて示す。
表２に示すように、実施例９～１４で使用した式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、比較例２～７で使用した化合物に比べ、得られるペプチド化合物の収率に優れる。
また、表２に示すように、式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、総収率でも、収率に優れることがわかる。
また、表２に示すように、式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物は、総収率でも、収率に優れることがわかる。
２０１９年２月２８日に出願された日本国特許出願第２０１９－０３５８５３号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び、技術規格は、個々の文献、特許出願、及び、技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び、技術規格は、個々の文献、特許出願、及び、技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
Claims (22)
- 下記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程を含む
ペプチド化合物の製造方法。
式（１）中、
環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環を表し、
ＹＡはそれぞれ独立に、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＲ、－ＣＨ２ＳＨ、又は、－ＣＨ２Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
ｋは１～５の整数を表し、ｎは１又は２を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、
少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。 - 前記Ｃ末端保護工程におけるアミノ酸化合物又はペプチド化合物が、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物である請求項１に記載のペプチド化合物の製造方法。
- 前記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程、及び、
前記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程
を更に含む請求項２に記載のペプチド化合物の製造方法。 - 前記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含む請求項３に記載のペプチド化合物の製造方法。
- 前記沈殿工程の後に、
得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、
得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、
得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程
をこの順で１回以上更に含む請求項４に記載のペプチド化合物の製造方法。 - Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含む請求項１～請求項５のいずれか１項に記載のペプチド化合物の製造方法。
- 前記環Ａが、ナフタレン環である請求項１～請求項６のいずれか１項に記載のペプチド化合物の製造方法。
- 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、３６～８０である請求項１～請求項７のいずれか１項に記載のペプチド化合物の製造方法。
- 前記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物が、下記式（１０）～式（３０）のいずれかで表される化合物である請求項１～請求項８のいずれか１項に記載のペプチド化合物の製造方法。
式（１０）、式（２０）及び式（３０）中、ＹＡはそれぞれ独立に、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＲ、－ＣＨ２ＳＨ、又は、－ＣＨ２Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、ＲＳはそれぞれ独立に、置換基を表し、ｎ１０は０～６の整数を表し、ｎ２０、ｎ２１及びｎ３０はそれぞれ独立に、０～５の整数を表す。 - 前記式（１０）、式（２０）又は式（３０）におけるＲＡがそれぞれ独立に、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基である請求項９に記載のペプチド化合物の製造方法。
式（ｆ１）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、ｍ９は１～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
式（ａ１）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表す。 - 前記式（ｆ１）で表される基が、下記式（ｆ２）で表される基である請求項１０に記載のペプチド化合物の製造方法。
式（ｆ２）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。 - 前記式（ａ１）におけるナフタレン環と結合するＸ２０が、－Ｏ－である請求項１０に記載のペプチド化合物の製造方法。
- 下記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物を含む
保護基形成用試薬。
式（１）中、
環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環を表し、
ＹＡはそれぞれ独立に、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＲ、－ＣＨ２ＳＨ、又は、－ＣＨ２Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
ｋは１～５の整数を表し、ｎは１又は２を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、
少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
全てのＲ Ａ が有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、３６～８０であり、
環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。 - 前記保護基形成用試薬が、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬である請求項１３に記載の保護基形成用試薬。
- 前記保護基形成用試薬が、アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬である請求項１３又は請求項１４に記載の保護基形成用試薬。
- 下記式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物。
式（１ａ）中、
環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環を表し、
ＹＡはそれぞれ独立に、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＲ、－ＣＨ２ＳＨ、又は、－ＣＨ２Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
ｋは１～５の整数を表し、ｎは１又は２を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、
少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１８以上であり、
全てのＲ Ａ が有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、３６～８０であり、
環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。 - 前記環Ａが、ナフタレン環である請求項１６に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。
- 前記式（１ａ）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物が、下記式（１０ａ）～式（３０ａ）のいずれかで表される化合物である請求項１６又は請求項１７に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。
式（１０ａ）、式（２０ａ）及び式（３０ａ）中、ＹＡはそれぞれ独立に、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＲ、－ＣＨ２ＳＨ、又は、－ＣＨ２Ｘ０を表し、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１８以上であり、ＲＳはそれぞれ独立に、置換基を表し、ｎ１０は０～６の整数を表し、ｎ２０、ｎ２１及びｎ３０はそれぞれ独立に、０～５の整数を表す。 - 前記式（１０ａ）、式（２０ａ）又は式（３０ａ）におけるＲＡがそれぞれ独立に、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基である請求項１８に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。
式（ｆ１）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、ｍ９は１～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
式（ａ１）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表す。 - 前記式（ｆ１）で表される基が、下記式（ｆ２）で表される基である請求項１９に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。
式（ｆ２）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。 - 前記式（ａ１）におけるナフタレン環と結合するＸ２０が、－Ｏ－である請求項１９に記載の縮合多環芳香族炭化水素化合物。
- 下記式（１０ａ）～式（３０ａ）のいずれかで表される化合物である縮合多環芳香族炭化水素化合物。
式（１０ａ）、式（２０ａ）及び式（３０ａ）中、Ｙ Ａ はそれぞれ独立に、－ＣＨ ２ ＯＨ、－ＣＨ ２ ＮＨＲ、－ＣＨ ２ ＳＨ、又は、－ＣＨ ２ Ｘ ０ を表し、Ｒは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、Ｘ ０ はＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、Ｒ Ａ はそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲ Ａ が有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１８以上であり、Ｒ Ｓ はそれぞれ独立に、置換基を表し、ｎ１０は０～６の整数を表し、ｎ２０、ｎ２１及びｎ３０はそれぞれ独立に、０～５の整数を表す。
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