KR20060120590A - 우레탄-보호된 알파 아미노산 n-카르복시무수물 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 우레탄-보호된 알파 아미노산 N-카르복시무수물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 의하면, 우레탄-보호된 알파 아미노산 N-카르복시무수물은, 삼급 아민 타입의 염기를 상당 함량 첨가하지 않고, 트리에틸렌 디아민의 촉매 함량 존재에서 알파 아미노산 N-카르복시무수물로부터 합성될 수 있다.
우레탄-보호된 알파 아미노산 N-카르복시무수물
Description
본 발명은 우레탄-보호된 알파 아미노산 N-카르복시무수물을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 신규한 방법에 의하면, 우레탄-보호된 알파 아미노산 N-카르복시무수물은, 삼급 아민 타입의 염기를 상당 함량 첨가하지 않고, 트리에틸렌 디아민의 촉매 함량 존재에서 알파 아미노산 N-카르복시무수물로부터 합성될 수 있다.
선택적으로 보호된 알파 아미노산 N-카르복시 무수물 (약어: NCAs)은 고분자량의 폴리알파-아미노산 형성 및 디펩타이드 생성에 자주 사용되는 아실화제이다. NCAs는 높은 반응성의 화합물이며, 특히 재배열에 의해 불필요한 이차적 생성물을 형성하지 않으며 유일한 반응 부산물은 이산화탄소이다. NCA는 아미노산 자유 아민기와의 반응 즉시, 이산화탄소가 방출되고 디펩타이드가 형성되며, 이 자체는 자유 아민기를 포함한다. 이러한 아민은 NCA와 반응하여 트리펩타이드 및 등등을 형성한다. NCAs는 따라서 폴리(알파 아미노산) 형성에 적용될 수 있으나, 소중합반응 (oligomerisation)과 같은 다중 축합 이차 반응 제어가 어려우므로 폴리펩타이드 배열 합성에 용이하게 사용될 수 없다.
우레탄기로 치환된 알파 아미노산 N-카르복시무수물은 문헌에 기술되어 있으며, 이들은 펩타이드 합성에 사용된다. 우레탄 치환체는 고도의 보호작용을 제공하여 커플링 반응동안 중합반응을 최소화로 되도록 한다. 이하 UNCAs로 약칭되는 우레탄-보호된 NCAs는 비-치환된 NCAs에서의 문제점 없이 이들의 모든 장점을 가진다.
UNCAs는, 카르복시기 예비-활성화가 필요없고 N-하이드록시벤조트리아졸과 같은 첨가제의 어떠한 부가없이 제어된 폴리펩타이드 합성이 가능하도록 한다. 따라서, 펩타이드 합성 반응의 유일한 부산물이 이산화탄소이므로, 용액중 생성된 펩타이드의 정제가 용이하다.
UNCAs는 또한 호르몬 또는 항-AIDS 약제 합성에서 원료로 매우 유용하다.
실온 및 압력 조건하에서 결정 형태인 UNCAs는 표준 실험실 취급 및 저장 조건하에서 및 펩타이드 합성조건하에서 안정하다.
NCAs에서 UNCAs를 합성하는 주요 두가지 루트는 다음과 같다:
1) 삼급아민의 최소한의 화학양론적 함량 존재하에서 Fmoc-Cl (9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 클로로포름에이트)와 같은 알킬 또는 아르알킬 클로로포름에이트가 NCA와 축합되어 UNCAs가 합성될 수 있다. 통상적으로 N-메틸모르포린인 이러한 삼급 아민은 방출되는 염산을 제거할 수 있다. NCA는 THF와 같은 불활성 용매에 부가되고 냉각된다. 1.1 내지 1.5 당량의 알킬 또는 아르알킬 클로로포름메이트는 단 한번 첨가되고, 이후 최소한 1.5 당량의 N-메틸모르포린인과 같은 삼급아민이 서서히 첨가된다. 결과적인 서스펜션은 -25 내지 -5℃ 사이의 온도에서 1 내지 2 시간 동안 방치된다. 다음, 약 pH 4-5가 될 때까지, 디옥산에 용해된 염산이 서서히 첨가된다. 형성된 삼급아민의 하이드로클로라이드는 여과되어 제거되고 UNCA는 농축되고 결정화된다.
이 방법의 모든 단계들은 불활성 분위기 (N2)에서 수행되고, 모든 용매는 사용전에 4 Å 분자체에서 건조된다 (William D. Fuller et al., 우레탄-보호된-알파-아미노산 N-카르복시무수물 및 펩타이드 합성, Biopolymers, 1996, 40, 183-205).
이러한 합성 루트는, 소정의 보호된 알파 아미노산 N-카르복시무수물, 특히 -20℃ 이상의 온도 또는 삼급아민 존재에서 매우 불안정한 t-부톡시카르보닐 라디칼, t-부틸 클로로포름에이트로 보호된 것들을 제조에는 매우 적절하지 않다.
2) UNCAs는 또한 디알킬 디카보네이트 및 NCA 축합으로 합성될 수 있다. 이러한 반응은 알코올 분자 및 이산화탄소 분자를 방출한다. 이러한 합성은 절대적으로, 촉매 함량의 DMAP(4-디메틸아미노-피리딘) 또는 피리딘과 함께, 사용되는 NCA 몰 함량에 대하여 최소한 50% 몰 함량의 상당한 함량의 N-메틸모르포린과 같은 삼급아민의 존재하에서 수행되어야 한다 (William D. Fuller et al., 우레탄-보호된-알파-아미노산 N-카르복시무수물 및 펩타이드 합성, Biopolymers, 1996, 40, 183-205). 이러한 합성 루트는 디-터티오부틸 디카보네이트를 사용한, t-부톡시카르보 닐로 보호된 알파-아미노산 N-카르복시무수물 합성에 특히 적합하다.
WO89/08643 출원은 우레탄 보호된 다음 화학식의 알파-아미노산 N-카르복시-무수물 및 알파-아미노산 N-티오카르복시-무수물을 기술하고 있다.
여기서, R 및 R'은 수소, 알킬, 시클로알킬, 치환된 알킬로 치환된 시클로알킬 라디칼, 아릴 또는 치환된 아릴 라디칼이고, 최소한 하나의 R 또는 R'은 수소이외의 것이며; R"은 알킬, 아릴, 치환된 알킬 또는 치환된 아릴이고; Z는 산소 또는 황 원자이고 n은 0, 1 또는 2이다.
이러한 화합물은 톨루엔과 같은 불활성 용매에서 무수 조건하에서, 과잉으로 첨가된 삼급아민 존재에서 NCA 및 할로포름에이트와의 반응으로 제조된다.
UNCAs 합성을 위한 현존의 방법은 만족스럽지 않다. 사실, 사용되는 NCA 함량에 대하여 최소한 50% 몰 함량의 삼급아민 타입의 염기를 사용하는 상기 기술된 최선의 방법은, 4 Å 분자체에서 용매가 건조되고 -20 내지 -15℃에서 수행될 때, 단지 약 60% 수율만을 제공할 뿐이다.
놀랍게도, 어떠한 삼급아민 타입 염기를 첨가하지 않고도, 사용되는 NCA 몰 함량에 대하여 5% 몰 이하의 매우 낮은 촉매 함량의 트리에틸렌 디아민 (TEDA)를 사용하면 뛰어난 결과를 얻을 수 있음을 알았다.
본 발명의 범위 내에서, NCA(s) 약어는 알파-아미노산 N-카르복시-무수물(들) 및 UNCA(s)는 우레탄-보호된 알파-아미노산 N-카르복시무수물(들)을 나타낸다.
본 발명에서, 촉매 함량은 화학량론적으로 요구되는 양의 50% 정도, 특히 이 보다 낮은 함량을 의미한다.
본 발명은 화학식 I의 우레탄 보호된 알파-아미노산 N-카르록시-무수물(UNCAs)를 제조하는 방법에 관한 것이다
여기서, R1 및 R2은, 동일하거나 상이하며, 일체되거나 각각 독립적이고, 수소 원자 또는 보호가 요구된다면 선택적으로 작용기를 가지는 천연 또는 합성 아미노산의 축쇄이고; R3 은 선형 또는 분기된, 포화된 또는 불포화된, C1-C10 알킬 라디칼 또는 7 내지 14 탄소원자를 가지는 아르알킬 또는 알카릴 라디칼이며, 화학식 II의 알파-아미노산 N-카르복시무수물(NCA)는,
여기서, R1 및 R2 는 화학식 I의 경우와 동일하며, 화학식 II의 NCA 사용 몰 함량에 대하여 촉매 함량의, 트리에틸렌 디아민(TEDA)이라고도 하는, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 존재에서, 약 -20℃ 이하의 융점을 가지는 불활성 유기용매에서, 화학식 II의 NCA 사용 몰 함량에 대하여 최소한 일 당량의 화학식 III의 디카르보네이트와 반응되는 것을 특징으로 한다. 여기서, R3 은 화학식 I의 경우와 동일하다.
천연 또는 합성 알파-아미노산은 사슬 제1 탄소에 아민기 또는 카르복시산기를 가지는 아미노산이다. 알파-아미노산 나머지 부분은 알파-아미노산 측쇄라고 칭한다.
R1 및 R2 는 필요하다면 아미노산 및 펩타이드 분야에서 현재 적용되는 보호기로 보호된다 (Bodansky, 펩타이드 합성 원리, Springer- Verlag, 1984; 알파 아미노 산 N-카르복시무수물 및 관련된 헤테로사이클, Hans R. Kricherdorf).
R1 및 R2 는, 동일하거나 상이하며, 유리하게는 수소, 선형 또는 분기된, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 통상적인 치환체를 포함한 C1-C8 알킬 라디칼이다. 특히, 치환체는 OH, SH, NH2, NHC(NH)NH2, CONH2, O-(C6-C10-아릴), S-(C1-C6 알킬), COO-(C1-C6 알킬), COO-(C5-C8 아르알킬)로 구성된 군에서 선택되며, 특히 벤질 에스테르 라디칼이다.
R1 또는 R2 기는 유리하게는 아미노산 및 펩타이드 분야에서 통상적인 하나 또는 그 이상의 기들로 선택적으로 치환된 C5-C7 시클로알킬 라디칼일 수 있다. 치환체는 특히 할로겐, OH, O-(C1-C6 알킬), O-(C6-C10-아릴), C1-C6 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
R1 또는 R2 기는 유리하게는 아미노산 및 펩타이드 분야에서 통상적인 하나 또는 그 이상의 기들로 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 또는 인돌 라디칼일 수 있다. 치환체는 특히 할로겐, O-(C1-C6 알킬), O-(C6-C10-아릴), C1-C6 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
입체 장애에 따른 명백한 원인으로, R1 또는 R2 는 동시에 시클릭 라디칼일 수 없다. 시클릭 라디칼은 상기 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 또는 인돌 라디칼 뿐 아니라 C5-C7 시클로알킬 라디칼 일 수 있다.
R1 및 R2 는 또한 일체로, 아미노산 및 펩타이드 분야에서 통상적인 하나 또는 그 이상의 기들로 선택적으로 치환된 C5-C7 시클로알킬 라디칼을 형성할 수 있다. 이들 기는 특히 할로겐, O-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, O-(C6-C10-아릴)로 구성된 군에서 선택된다.
만일 R1 및 R2 가 C5-C7 시클로알킬 라디칼을 형성하지 않으면, 유리하게는 R1 및 R2 기의 최소한 하나는, 기 정의된 바와 같이, 수소이다.
화학식 II의 화합물에서, 작용기들은 유리하게는 적절한 보호기로 보호된다.
본 발명의 유리한 다른 실시예에 의하면, R3 은 메틸, 에틸, 터티오-부틸, 벤질, 알릴, 9-플루오레닐메틸이다.
사실, 보호기로 사용될 수 있는 아주 다양한 우레탄이 있다고 할 지라도, 이들 우레탄 중 소수만이 펩타이드 합성에 광범위하게 사용된다. t-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz) 및 9-플루오레닐에틸옥시카르보닐(Fmoc)가 특히 언급될 수 있다. 따라서, 이들 치환체로 보호된 아미노산 N-카르복시무수물이 특히 흥미롭다.
본 발명에 의한 방법으로, 사용되는 NCA 몰 함량에 대하여 50 내지 200% 몰 정도의 상당한 함량의 삼급아민 사용을 피할 수 있다. 선행기술에서 사용되는 삼급 아민인 N-메틸모르포린 및 피리딘은 사실 많은 문제를 일으킨다. 특히, 이들의 사용은 높은 희석도, 불필요한 생성물 형성, 추가적인 분리단계, 난해한 리사이클링 및 등등의 작업을 필요로 하며, 고비용이다.
선행기술에 의한 방법에서는 반응시간이 30시간 내지 5일인 것에 비하여, 본 발명에 의한 방법으로, 24시간 이내 유리하게는 1 내지 4시간 정도로 반응시간을 단축할 수 있다.
본 발명에 의한 방법으로, GPC (기체상크로마토그라피)에 의해 측정된 순도가 90% 이상 유리하게는 95%이상이며, 중량비로 60% 이상의 만족할 만한 수율로 UNCAs를 제조하는 것이 가능하다.
본 발명의 유리한 다른 실시예에 의하면, 용매는 사이클릭 또는 선형 C4-C10 에테르, 및 염소화 C1-C5 알칸으로 구성된 군에서 선택된다. 유리하게는, 용매는 THF (테트라하이드로퓨란)이다.
반응 용매가 THF인 경우, 도입 용매 함량은 일반적으로 화학식 II의 NCA 사용된 일 몰에 대하여 용매 500g 내지 2kg으로 이루어진다.
본 발명 방법의 유리한 다른 실시예에 의하면, 도입 TEDA 함량은 화학식 II의 NCA 사용된 몰 함량에 대하여 TEDA 0.1 내지 5% 몰로 이루어진다. 더욱 바람직하게는, 도입 TEDA 함량은 화학식 II의 NCA 사용된 몰 함량에 대하여 TEDA 0.2 내지 1% 몰 함량으로 이루어진다
바람직하게는 화학식 II의 NCA는 TEDA 존재, 특히 화학식 II의 NCA 사용된 몰 함량에 대하여 0.2 내지 1% 몰 함량의 TEDA존재에서, 1.1 내지 1.5 당량의 화학식 III의 디카보네이트와 반응한다.
유리하게는 화학식 III의 디카보네이트는, 사용된 총 중량에 대하여 0.5 내지 2.0 중량부의 용매로 도입되는 용액형태로, 기타 요구되는 용매 부분, 화학식 II의 변형될 NCA 및 TEDA를 포함한 반응 매질에 도입된다. 디카보네이트 도입 즉시, 반응 매질 온도는 -20 내지 5℃, 유리하게는 -15 내지 5℃, 더욱 바람직하게는 -10 내지 0℃로 유지된다. 본 발명의 유리한 다른 실시예에 의하면, 반응은 불활성 분위기에서 진행된다.
TEDA 촉매적 효과 때문에 디카보네이트를 반응 매질에 점차적으로 도입하는 기술이 필요하며, 이에 따라 도입을 중지하여 발열성을 제어할 수 있어 위험한 결렬 반응을 피할 수 있다.
방법에 의하면, 반응시간을 줄이게 되는 더욱 농축된 반응 매질에서 작업하는 것이 가능하여 실질적으로 생산성 이득을 제공하고, 중합 위험성을 상당히 제한한다.
화학식 III의 디카보네이트 첨가 완료 즉시, 반응 매질은 유리하게는 최소한 30분 동안 -5 내지 10℃에서 교반되며 방치된다.
화학식 III의 디카보네이트 첨가 완료 즉시, 반응 매질이 선택적으로 교반하에 방치된 후, 반응 매질은 여과되고, 이후 용매의 최소한 80%, 유리하게는 약 90% 는 감압하에서 증발에 의하여 제거된다. 다음, 바람직하게는 증발에 의해 제거된 반응 용매 함량과 동일한 함량의 비-용매성 화합물이 첨가되어 화학식 I의 UNCA을 침전시키고, 만일 필요하다면 상기 적당한 보호기를 제거한 이후 여과된다.
본 발명의 하나의 다른 실시예에 의하면, 용매는 감압하에서 15 내지 30℃, 바람직하게는 실온에서 증발에 의하여 제거된다.
UNCA에 대한 비-용매성 화합물은 유리하게는 C5-C10 선형 또는 분기된 알칸이며, 특히 헵탄 B이다.
본 발명의 다른 실시예에 의하면, 침전물은 이후 진공에서 (in vacuo) 30℃ 보다 낮은 온도에서 건조된다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것이나 비-제한적이다.
실시예
1:
Boc
-Val-NCA 제조방법:
약어 Val은 알파-아미노산:발린을 나타낸다. 따라서 Val-NCA는 하기 화학식의 화합물을 나타낸다:
저온유지장치, 깔대기, 질소흐름시스템, 기계적 교반기 및 온도계 탐침이 구비된 이중-자캣의 1 리터 반응기에, 질소로 불활성화하고 -5℃± 2℃로 냉각한 후,
- 204 g 의 THF,
- 37.5 g (0.26 몰) 의 Val-NCA,
- 0.15 g (1.3 밀리몰) 의 TEDA가 도입된다.
반응 매질은 1/2 시간 동안 교반되고, 이후 50g의 THF에서의 69 g (0.316 몰) 의 (Boc)2O 용액이 2시간 동안 적하깔대기를 통하여 서서히 도입되며, 온도는 -5℃± 2℃로 제어된다. 약간의 가스 방출이 발생된다.
(Boc)2O 적하 완료 후 1시간 동안, 반응 매질이 교반되며 유지된다.
반응 매질은 불활성 장착 예비-층 상에서 THF로 0℃에서 여과되고 불활성 예비-층 뿐 아니라 반응기 역시 50 ml 의 THF로 세척된다.
여액은 다시 이중-자캣 반응기에서 질소하에 놓이며, 300ml THF는 반응 매질 온도 18 내지 26℃, 140 내지 160mbar 하에서 증류된다.
25℃에서, 300 ml (215 g) 헵탄 B가 첨가된다. 발린 UNCA 생성물이 침전된다. 300 ml 의 THF/헵탄 B 혼합물은 이후 25℃, 900-100 mbar하에서 반응 매체 부피가 약 100 ml가 되도록 증류된다. 200 ml 헵탄 B가 이후 약 25℃에서 첨가된다. 반응 매질은 -10℃로 냉각되고, 이 온도는 1시간 동안 유지된다. 질소 분위기의 -10℃에서 소결된 N°3 필터에서 여과된다. 생성물은 진공 오븐에서 25 ±5℃에서 건조된다.
회전력(rotatory power) 59.1°(C = 1, THF) 의 백색 파우더 51.6 g (수율 80.8%)이 얻어지며, 이것은 GPC 측정 결과 순도 100%이다.
실시예
2:
Boc
-
Ile
-NCA 제조방법:
약어 Ile 은 알파-아미노산:이소루신을 나타낸다. 따라서 Ile-NCA는 하기 화학식의 화합물을 나타낸다:
- 200.9 g 의 THF,
- 40.0 g (0.255 몰) 의 Ile-NCA,
- 0.14 g (1.3 밀리몰) 의 TEDA,
및 66g의 THF 에서의 66 g (0.302 몰) 의 (Boc)2O 용액으로, 실시예 1과 같이 수행한다.
여과 및 건조 후, 융점 107.6℃ 및 회전력 60.3°(C = 1, THF)을 가지는 예상 생성물 51.5g (수율 78.6%)이 회수된다. GPC 측정 순도는 99.3%이다.
실시예
3:
Boc
-D-
Phe
-NCA 제조방법:
약어 Phe 는 알파-아미노산:페닐알라닌을 나타낸다. 따라서 Phe-NCA는 하기 화학식의 화합물을 나타낸다:
- 427 g 의 THF,
- 25 g (0.131 몰) 의 D-Phe-NCA,
- 0.07 g (0.65 밀리몰) 의 TEDA,
및 21.5g THF에서의 34.2g (0.157 몰) 의 (Boc)2O 용액으로, 실시예 1과 같이 수행하되, 온도는 -17 ±1℃로 셋팅된다.
여과 및 건조 후, 예상된 1HNMR 구조와 일치되는, GPC 측정 결과 95.2% 순도를 가지는 생성물 24.1 g (수율 63%)이 회수된다.
실시예
4: N-
에톡시카르보닐
-발린-N-
카르복시무수물
(
EtOC
-Val-NCA) 제조방법:
저온유지장치, 깔대기, 질소흐름시스템, 기계적 교반기 및 온도계 탐침이 구비된 이중-자캣의 1 L 반응기에, 질소로 불활성화하고 -5 ±2℃로 냉각한 후,
- 204 g 의 THF,
- 20.0 g (0.141 몰) 의 Val-NCA,
- 0.078 g (0.7 밀리몰) 의 TEDA가 도입된다.
반응 매질은 30분 동안 교반되고, 이후 27.1 g (0.167 몰) 의 디에틸 디카보네이트 [(EtOC)2O]가 1시간에 거쳐 적하깔대기를 통하여 서서히 도입되며, 온도는 -5 ±2℃로 제어된다. 약간의 가스 방출이 발생된다.
(EtOC)2O 적하 완료 후 1시간 동안, 반응 매질이 교반되며 유지된다.
THF는 반응 매질 온도 18 내지 26℃, 140 내지 160 mbar 압력하에서 농축된 다.
220 ml 헵탄 B가 25℃에서 첨가되고 상당량의 얼음물에 부어진다. 생성물은 침전된다. 질소 분위기에서 소결된 N°3 필터에서 여과된다. 생성물은 진공 오븐에서 25 ±5℃에서 건조된다.
예상된 구조와 일치되는 1H NMR 및 13C NMR 스펙트라를 가지는 20.1 g (수율 67%)의 백색 파우더가 얻어진다.
Claims (15)
- 하기 화학식 II의 알파-아미노산 N-카르복시무수물(NCA)는,여기서, R1 및 R2 는 하기 화학식 I의 경우와 동일하며, 화학식 II의 NCA 사용 몰 함량에 대하여 촉매 함량의, 트리에틸렌 디아민(TEDA)이라고도 하는, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 존재에서, 약 -20℃ 이하의 융점을 가지는 불활성 유기용매에서, 화학식 II의 NCA 사용 몰 함량에 대하여 최소한 일 당량의 하기 화학식 III의 디카르보네이트와,여기서, R3 은 하기 화학식 I의 경우와 동일하며,반응되는 것을 특징으로 하는,하기 화학식 I의 우레탄-보호된 알파-아미노산 N-카르록시무수물(UNCAs) 제조방법.여기서, R1 및 R2은, 동일하거나 상이하며, 일체되거나 각각 독립적이고, 수소 원자 또는 보호가 요구된다면 선택적으로 작용기를 가지는 천연 또는 합성 아미노산의 축쇄이고; R3 은 포화된 또는 불포화된, 선형 또는 분기된 C1-C10 알킬 라디칼 또는 7 내지 14 탄소원자를 가지는 아르알킬 또는 알킬아릴 라디칼이다.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2 는, 동일하거나 상이하며, 수소, 선택적으로 치환된, C1-C8 선형 또는 분기된 알킬 라디칼, R1 또는 R2 는 동시에 시클릭 라디칼이 아니라면, 선택적으로 치환된, C5-C7 시클로알킬 라디칼, 선택적으로 치환된, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 또는 인돌이며; 또는 R1 또는 R2 는 일체로, 선택적으로 치환된, C5-C7 시클로알킬 라디칼을 형성하며, 선택적 치환체는 아미노산 및 펩타이드 분야에서 통상적인 치환체인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 선택적 치환체는 OH, SH, NH2, NHC(NH)NH2, CONH2, O-(C6-C10-아릴), S-(C1-C6 알킬), COO-(C1-C6 알킬), COO-(C5-C8 아르알킬)로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 선행 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, R3 은 메틸, 에틸, 터티오부틸, 벤질, 알릴 또는 9-플루오레닐-메틸 인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 선행 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 용매는 C4-C10 에테르 및 염소화 C1-C5 알칸으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제5항에 있어서, 용매는 THF 인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 선행 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, TEDA 함량은 화학식 II의 NCA 사용된 몰 함량에 대하여 0.1% 내지 5% 몰 인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제7항에 있어서, TEDA 함량은 화학식 II의 NCA 사용된 몰 함량에 대하여 0.2% 내지 1% 몰 인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 선행 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 II의 NCA는, 화학식 II의 NCA 사용된 몰 함량에 대하여 1.1 내지 1.5 당량의 화학식 III의 디카보네이트와 반응하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 선행 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 III의 디카보네이트는, 사용 된 중량에 대하여 0.5 내지 2.0 중량부의 용매로 도입되는 용액형태로, 기타 요구되는 용매 부분, 화학식 II의 변형될 NCA 및 TEDA를 포함한 반응 매질에 도입되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제10항에 있어서, 디카보네이트 도입 동안, 반응 매질 온도는 -20 내지 5℃, 바람직하게는 -10 내지 0℃로 유지되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제10항 또는 제11항에 있어서,i) 반응 매질을 여과하는 단계;ii) 감압하에서 증발에 의해 용매의 최소한 80%, 바람직하게는 90%를 제거하는 단계; 및 이후iii) 화학식 I의 UNCA를 침전시키기 위하여, 증발에 의해 제거된 반응 용매 함량과 동일한 함량의 비-용매성 화합물을 첨가하는 단계; 및iv) 필요하다면 상기 보호기를 제거한 후, 여과에 의해 화학식 I의 UNCA를 회수하는 단계로 구성된 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제12항에 있어서, 용매는 감압하에서 15 내지 30℃에서 증발에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 비-용매성 화합물은 선형 또는 분기된 C5-C10 알칸인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제12항 또는 제14항에 있어서, 침전물은 이후 진공에서 (in vacuo) 30℃ 보다 낮은 온도에서 건조되는 것을 특징으로 하는, 방법.
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