JP2015518015A - アミノ酸ｎ−カルボキシ無水物を使用することによるジアミドゲル化剤の合成 - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉによる化合物の合成方法であって、以下の段階：ａ） 式ＩＩによるＮ−カルボキシ無水物および式ＩＩＩによるＮ−カルボキシ無水物を、式ＩＶによるジアミンと反応させる段階、およびｂ） 前記反応に酸を添加して、反応のｐＨ値を＜７に調整する段階を含み、前記式中、ＬはＣ2〜Ｃ20−アルキル基、Ｃ6〜Ｃ20−アリール基、またはＣ7〜Ｃ20−アルキルアリール基を表し、且つ、Ｒ1およびＲ2は同一または異なっていてよく、且つ、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル基、Ｃ6〜Ｃ20−アリール基、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール基、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール基、１〜４つのヘテロ原子を有するＣ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリール基、またはＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボキシ成分（酸、アミドであってよいか、またはＣ1〜Ｃ6−アルキル基またはＣ7〜Ｃ20−アルキルアリール基でエステル化されていてよい）を表す、前記方法に関する。

Description

本発明は、ジアミンおよびアミノ酸Ｎ−カルボキシ無水物からのジアミドゲル化剤の合成方法に関する。

一般式

［式中、Ｒ¹およびＲ²はアミノ官能性末端基であり、且つＬは分子量１４〜５００ｇ／ｍｏｌの結合成分である］
のジアミド化合物は、当該技術分野において、液体組成物を濃くするためのゲル化剤として役立つことが公知である。かかるゲル化剤は、例えばＷＯ２０１１／１１２９１２号Ａ１およびＷＯ２０１１／１１２８８７号Ａ１内に記載されている。

ゲル化剤は、構造および好ましい質感を消費者向け液体製品、例えば液体洗剤組成物にもたらすために使用される。さらには、ゲル化剤は、製品内の他の成分、例えば酵素および漂白剤を安定化することができる。しかしながら、ゲル化剤は、ゲル化剤と組成物の他の成分との間の不適合性および望ましくない副作用、例えば液体組成物のくもりを防ぐように慎重に選択されるべきである。

ジアミドゲル化剤は、広範な消費者向け製品と適合性があり且つ製品の透明性に影響しない他のゲル化剤を上回る著しい利点をもたらす。

ジアミドゲル化剤の合成は、ＷＯ２０１１／１１２８８７号Ａ１内に記載されている。この合成において、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを結合剤として使用して、ジアミノプロパンに結合される。従って、現在公知のジアミドゲル化剤の合成は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルまたはＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）で保護されたアミノ酸の使用を必要とする。しかしながら、かかる合成方法は、主に、保護されるアミノ酸のコストに起因して高価であり、且つ、保護基を除去するための追加的な段階が必要とされる。

従って、ジアミドゲル化剤の合成のために、より安価であり且つより速い方策が必要とされている。

このために、本発明は、式Ｉ

による化合物の合成方法であって、以下の段階：
ａ） 式ＩＩ

によるＮ−カルボキシ無水物、および式ＩＩＩ

によるＮ−カルボキシ無水物を、
式ＩＶ

によるジアミンと反応させる段階、および
ｂ） 前記反応に酸を添加して、反応のｐＨ値を＜７に調整する段階
を含み、前記式中、ＬはＣ₂〜Ｃ₂₀−アルキル基、Ｃ₆〜Ｃ₂₀−アリール基、またはＣ₇〜Ｃ₂₀−アルキルアリール基を表し、且つ、
Ｒ¹およびＲ²は同一または異なっていてよく、且つ、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−ヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−チオエーテル基、Ｃ₆〜Ｃ₂₀−アリール基、Ｃ₇〜Ｃ₂₀−アルキルアリール基、Ｃ₇〜Ｃ₂₀−アルキルヒドロキシアリール基、１〜４つのヘテロ原子を有するＣ₄〜Ｃ₂₀−アルキルヘテロアリール基、またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボキシ成分（酸、アミドであってよいか、またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基またはＣ₇〜Ｃ₂₀−アルキルアリール基でエステル化されていてよい）を表す、
前記方法を提供する。

アルキル基は、直鎖、分枝鎖、または環式の炭化水素鎖である。直鎖、分枝鎖および環式構造の組み合わせであってもよい。Ｃ_n〜Ｃ_m−アルキルは、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する炭化水素である。

アリール基は、芳香族の炭化水素である。アリールは、単環式または多環式であってよい。多環式のアリールの場合、個々の芳香環が融合していてもよいし、炭素−炭素の単結合によって接続されていてもよい。適したアリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリルである。Ｃ_n〜Ｃ_m−アリールは、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する芳香族炭化水素である。

ヘテロアリール基は、１〜４つのヘテロ原子、好ましくは１〜２つのヘテロ原子を含有する芳香族炭化水素である。ヘテロ原子は、酸素、硫黄および／または窒素であってよい。ヘテロアリールは、単環式または多環式であってよい。ヘテロアリール基は、その炭素原子または窒素原子のいずれかを介して主分子に結合され得る。

アルキルアリール基は、１つまたはそれより多くのアルキル基で置換されたアリール基である。アルキルアリール基は、そのアルキルまたはアリールの炭素原子のいずれかを介して主分子に結合され得る。Ｃ_n〜Ｃ_mアルキルアリールは、ｎ〜ｍ個の炭素原子を含有する。

アルキルヘテロアリール基は、１つまたはそれより多くのアルキル基で置換されたヘテロアリール基である。アルキル置換基は、芳香族の炭素原子または窒素原子のいずれかを介してヘテロアリールに結合され得る。アルキルヘテロアリール基は、アルキルの炭素原子および／またはヘテロアリールの炭素原子または窒素原子のいずれかを介して主分子に結合され得る。

ヒドロキシアルキル基は、１つまたはそれより多くのヒドロキシル基で置換されたアルキル基である。Ｃ_n〜Ｃ_mヒドロキシアルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を含有する。

チオエーテル基は、チオエーテル結合によって接続された２つのアルキル基に関する。Ｃ_n〜Ｃ_mチオエーテル基は、合計でｎ〜ｍ個の炭素原子を含有する。チオエーテル基は、その炭素原子のいずれかを介して主分子に結合され得る。

アルキルヒドロキシアリール基は、アリールの炭素原子のいずれかがヒドロキシル基によって置換されているアルキルアリール基である。アルキルヒドロキシアリール基は、そのアルキルまたはアリールの炭素原子のいずれかを介して主分子に結合され得る。Ｃ_n〜Ｃ_mアルキルヒドロキシアリールは、ｎ〜ｍ個の炭素原子を含有する。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボキシル成分は、酸、アミドであってよいか、またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基またはＣ₇〜Ｃ₂₀−アルキルアリール基でエステル化されていてよい。アミドの場合、アミド官能基の窒素は、２つの水素原子によって置換されている。アルキルエステル基は、直鎖、分枝鎖、または環式の炭化水素基である。直鎖、分枝鎖および環式構造の組み合わせであってもよい。アルキルアリール基は、１つまたはそれより多くのアルキル基で置換されたアリール基である。アルキルアリール基は、そのアルキルまたはアリールの炭素原子のいずれかを介してカルボキシル部分に結合され得る。Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルボキシ基は、合計で１〜４個の炭素原子を含有する。

本発明につながる調査において、意外なことに、式ＩＩおよびＩＩＩによるアミノ酸Ｎ−カルボキシ無水物が、ジアミノ化合物と選択的に反応して、ジアミド化合物のアミノ基とアミノ酸のＣ_α原子との間にアミド結合を形成し、Ｎ−カルボキシ無水物の望ましくない重合をしないことが判明した。式ＩＩおよびＩＩＩのアミノ酸Ｎ−カルボキシ無水物を使用することによって、本発明は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルまたはＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）で保護されたアミノ酸についての必要性を回避する。さらには、Ｎ−カルボキシ無水物がアミノ基に結合された後に残留するカルバミン酸成分は、酸性条件下で容易に開裂してα−アミノ基を脱保護する。従って、保護基を除去するための追加的な段階は必要とされない。

式ＩＩおよびＩＩＩによるＮ−カルボキシ無水物は、遊離α−アミノ酸とホスゲンとの直接反応を通じて容易に入手可能である。本発明のさらなる利点として、段階ａ）に先立ってこの反応をｉｎ−ｓｉｔｕで実施することができ、Ｎ−カルボキシ無水物を単離する必要はない。

好ましくは、Ｒ¹およびＲ²は独立して水素原子、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、シクロプロピル基、エチル基、またはアミノ酸アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、グルタミン酸のエステル、またはアスパラギン酸のエステルの側鎖の１つを表す。ここで、「側鎖」との表現は、αアミノ酸のＣ_α原子に結合された置換基を示す。グルタミン酸またはアスパラギン酸のエステルは、側鎖のカルボン酸成分上でＣ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはＣ₇〜Ｃ₂₀−アルキルアリール基でエステル化されている。好ましくは、グルタミン酸またはアスパラギン酸のエステルは、側鎖のカルボン酸成分上で、エチル基でエステル化されている。上述のアミノ酸について、側鎖は、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−チオメチル−エチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、３−メチルインドール、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、カルボキサミドエチル、カルボキサミドメチル、アルコキシカルボニルエチル、アルコキシカルボニルメチル、アリールアルコキシカルボニルエチルまたはアリールアルコキシカルボニルメチルである。

特に好ましい実施態様において、Ｒ¹およびＲ²は独立してＣ₁〜Ｃ₄−非置換アルキル基を表す。他の特に好ましい実施態様において、Ｒ¹およびＲ²は独立してアミノ酸アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、またはフェニルアラニンの側鎖の１つを表す。

Ｒ¹およびＲ²は同一または異なっていてよい。Ｒ¹とＲ²とが同一である場合、式ＩＩおよびＩＩＩによるＮ−カルボキシ無水物は同一である、即ち、単独のＮ−カルボキシ無水物を使用して式Ｉによるジアミド化合物を合成する。生じるジアミド化合物は対照的に置換されている。他方で、Ｒ¹とＲ²とが異なる場合、式Ｉによる得られるジアミド化合物は異なって置換されたジアミド化合物の混合物である。

式ＩＶによる好ましいジアミノ化合物は、ＬがＣ₆〜Ｃ₁₂−直鎖アルキル基、１，４−ジメチルシクロヘキシル基、またはキシレン基を表すものである。特に好ましい実施態様において、式ＩＶによるジアミノ化合物は以下の一覧から選択される。

Ｎ−カルボキシ無水物の重合を阻止し、且つ、ジアミノ化合物の定量的なアミド化を確実にするために、式ＩＩおよびＩＩＩによるＮ−カルボキシ無水物を好ましくは、ジアミンの最初のモル量よりも２〜３．５倍高い最初の総モル量で供給する。より好ましくは、ジアミノ化合物を上回る、Ｎ−カルボキシ無水物の総量の最初のモル過剰は、は、２．５〜３．１倍である。

好ましくは、式ＩＩおよびＩＩＩによるＮ−カルボキシ無水物と式ＩＶによるジアミノ化合物との間の反応を、極性非プロトン溶剤中で行う。本発明のために適した溶剤は、例えば、ジクロロメタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトンまたはそれらの混合物である。

式ＩＩおよびＩＩＩによるＮ−カルボキシ無水物と式ＩＶによるジアミノ化合物との間の反応を、塩基の添加によって改善することができる。好ましくは、非求核性の塩基を段階ａ）の反応混合物に添加する。この目的のために適した化合物は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはそれらの混合物である。

式ＩＩおよびＩＩＩによるＮ−カルボキシ無水物と式ＩＶによるジアミノ化合物との間の反応を、溶液中で行い、且つ、２つの反応物質を混合することによって開始させる。本発明の好ましい実施態様において、式ＩＩおよびＩＩＩによるＮ−カルボキシ無水物および式ＩＶによるジアミノ化合物は、各々、別途の溶液として、温度−１０〜＋３０℃、より好ましくは０〜１５℃で供給される。その後、ジアミノ化合物の溶液をＮ−カルボキシ無水物の溶液に添加して、反応を開始させる。反応を改善するために塩基を使用する場合、ジアミノ化合物の添加後に塩基を添加する。

ジアミノ化合物がＮ−カルボキシ無水物と完全に反応するまで反応混合物を撹拌する。好ましくは、反応時間は１２時間まで、より好ましくは１〜３時間である。反応温度は、溶剤の融点および沸点、および反応物の熱安定性に従って調節される。好ましくは、温度０〜３０℃、より好ましくは５〜１５℃で反応を行う。

段階ａ）において、Ｎ−カルボキシ無水物をジアミノ化合物に結合した後、酸および水の添加によって反応混合物を酸性化する。酸性化は、カルバミン酸成分の加水分解をもたらし、式Ｉによるジアミノ生成物を放出する。好ましくは、反応混合物のｐＨを、カルバミン酸成分の完全な加水分解を確実にする値に、より好ましくはｐＨ１〜２に調整する。好ましくは、酸は塩酸の水溶液である。

式Ｉによるジアミド生成物は、好ましくは、段階ｂ）の後に反応混合物から単離される。これは、酸性の水相を水不混和性の有機溶剤で抽出し、引き続き、塩基性のｐＨ、好ましくはｐＨ１０より上に調整し、且つ、ジアミド生成物を水不混和性の有機溶剤によって抽出することによって達成できる。ジアミド生成物はさらに、有機相からの結晶化によって精製できる。

本発明の好ましい実施態様においては、段階ａ）における反応を、極性非プロトン性溶剤中で、温度５〜１５℃で、且つ、非求核性の塩基の存在下で行う。この実施態様において、ジアミノ化合物を上回る、Ｎ−カルボキシ無水物の総量の最初のモル過剰は、２．５〜３．１倍であり、且つ、段階ｂ）においてｐＨが１〜２に調整される。

実施例
実施例１
Ｌ−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物の合成

４口の２Ｌのフラスコに機械撹拌機および凝縮器を備え付け、それをドライアイスで充填した。Ｌ−バリン（１１７．２ｇ、１．０ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１Ｌ）およびホスゲン（１５０ｇ、１．５ｍｏｌ）中に懸濁させ、３０分間添加する。温度を５０℃に上げる。反応混合物を還流下（約６０℃）で、透明な溶液が得られるまで（約４０分後）撹拌する。溶液を通じて１時間の間、窒素をパージして、過剰なホスゲンを除去した。溶剤を蒸発させ、且つ、残留物をトルエン（１Ｌ）中で溶解させる。ヘプタン（０．６Ｌ）を添加し、懸濁液を０℃で１時間撹拌する。析出物をろ過除去し、トルエン／ヘプタン（１：２、０．１５Ｌ）で２回洗浄し、６０℃で真空中で乾燥させる。収率： １１５．９ｇ （８１％）。

実施例２
Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−カルボキシ無水物の合成

１ｍｏｌのＬ−フェニルアラニンを使用すること以外、Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−カルボキシ無水物を上述のとおりに調製する。収率： １４０ｇ （７３％）：

実施例３

の合成
１，１２−ドデカンジアミン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（５．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびアセトン（１００ｍＬ）中で溶解させ、該溶液を１０℃に冷却する。第二の反応器内で、Ｌ−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物（１０．１ｇ、７７ｍｍｏｌ、実施例１を参照）をアセトン（１００ｍＬ）中に溶解させ、且つ１０℃に冷却する。ＮＣＡ溶液を１０℃でジアミン溶液に添加し、反応混合物をこの温度で１．５時間撹拌する。該混合物をセライトのパッドを通じてろ過し、ろ液を２０℃で濃縮する。残留物を水（３０ｍＬ）で処理し、且つ、濃ＨＣｌ溶液を添加することによってｐＨを１〜２に調節する。溶液を濃縮し、残留物を酢酸イソプロピル（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中で溶解させる。ｐＨ値をＮａＯＨ溶液の添加によって１１に調整する。有機相を分離し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、０℃で１時間撹拌する。析出物をろ過除去し、冷たい酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）で洗浄し、６０℃で真空中で乾燥させる。収率： ６．２８ｇ （６３％）。

実施例４

の合成
Ｌ−フェニルアラニンカルボキシ無水物（７７ｍｍｏｌ、実施例２）を出発反応物として使用すること以外、実施例３と同じ手順を使用する。

実施例５

の合成
１，４−シクロヘキサンジメタンアミンをジアミンとして使用すること以外、実施例３と同様の手順を使用する。

このために、本発明は、式Ｉ

による化合物の合成方法であって、以下の段階：
ａ） 式ＩＩ

によるＮ−カルボキシ無水物、および式ＩＩＩ

によるＮ−カルボキシ無水物を、
式ＩＶ

によるジアミンと反応させる段階、および
ｂ） 前記反応に酸を添加して、反応のｐＨ値を＜７に調整する段階
を含み、前記式中、ＬはＣ₂〜Ｃ₂₀−アルキル基、Ｃ₆〜Ｃ₂₀−アリール基、またはＣ₇〜Ｃ₂₀−アルキルアリール基を表し、且つ、
Ｒ¹およびＲ²は同一または異なっていてよく、且つ、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−ヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−チオエーテル基、Ｃ₆〜Ｃ₂₀−アリール基、Ｃ₇〜Ｃ₂₀−アルキルアリール基、Ｃ₇〜Ｃ₂₀−アルキルヒドロキシアリール基、１〜４つのヘテロ原子を有するＣ₄〜Ｃ₂₀−アルキルヘテロアリール基、またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボキシ成分（酸、アミドであってよいか、またはＣ₁〜Ｃ ₆ −アルキル基またはＣ₇〜Ｃ₂₀−アルキルアリール基でエステル化されていてよい）を表す、
前記方法を提供する。

Claims (8)

1. 式Ｉ
   

   

   による化合物の合成方法であって、以下の段階：
   ａ） 式ＩＩ
   

   

   によるＮ−カルボキシ無水物、および式ＩＩＩ
   

   

   によるＮ−カルボキシ無水物を、
   式ＩＶ
   

   

   によるジアミンと反応させる段階、および
   ｂ） 前記反応に酸を添加して、反応のｐＨ値を＜７に調整する段階
   を含み、前記式中、ＬはＣ₂〜Ｃ₂₀−アルキル基、Ｃ₆〜Ｃ₂₀−アリール基、またはＣ₇〜Ｃ₂₀−アルキルアリール基を表し、且つ、
   Ｒ¹およびＲ²は同一または異なっていてよく、且つ、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−ヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−チオエーテル基、Ｃ₆〜Ｃ₂₀−アリール基、Ｃ₇〜Ｃ₂₀−アルキルアリール基、Ｃ₇〜Ｃ₂₀−アルキルヒドロキシアリール基、または１〜４つのヘテロ原子を有するＣ₄〜Ｃ₂₀−アルキルヘテロアリール基、またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボキシ成分（酸、アミドであってよいかまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基またはＣ₇〜Ｃ₂₀−アルキルアリール基でエステル化されていてよい）を表す、
   前記方法。
2. Ｒ¹およびＲ²が同一または異なっていてよく、且つ、水素原子、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、シクロプロピル基、エチル基、またはアミノ酸アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、グルタミン酸のエステルまたはアスパラギン酸のエステルの側鎖の１つを表す、請求項１に記載の方法。
3. ＬがＣ₆〜Ｃ₁₂−直鎖アルキル基、１，４−ジメチルシクロヘキシル基またはキシレン基を表す、請求項１または２に記載の方法。
4. 段階ｂ）において、ｐＨ値を１〜２に調節する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
5. 段階ａ）における反応物の混合を、−１０〜＋３０℃の温度で行う、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
6. 段階ａ）において、式ＩＩおよびＩＩＩによるＮ−カルボキシ無水物を、ジアミンの最初のモル量よりも２〜３．５倍高い最初の総モル量で供給する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
7. 段階ａ）における反応を、極性の非プロトン性溶剤中で行う、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
8. 溶剤が、ジクロロメタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトンからなる群、またはそれらの混合物から選択される、請求項７に記載の方法。