WO2011027897A1 - 脂質ペプチド化合物の製造方法 - Google Patents
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Definitions
- the reaction between the ester compound represented by the formula (1) and the ⁇ -amino acid compound represented by the formula (2) is performed at a reaction temperature of 60 ⁇ 5 ° C.
- the manufacturing method in any one of these. 16.
- the manufacturing method in any one of these. 17.
- the neutralization step is performed in a solvent containing water and alcohol. It relates to the manufacturing method described. 18.
- the mixed solution was added to a mixed solution of 720 g of water, 780 g of methanol, and 36.5 ml of 6N hydrochloric acid (366 mmol, 1 equivalent to the above base) with stirring at 25 ° C. After all the amount was added, the reaction solution was heated to 60 ° C. and stirred for 1 hour. Thereafter, the mixture was allowed to cool to 25 ° C., and the precipitated solid was collected by filtration and washed with 180 g of water. Next, 900 g of water and 1,800 g of methanol were added to the obtained solid, and the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 1 hour.
- the mixed solution at 60 ° C. was dropped into 20 g of tetrahydrofuran cooled to 0 ° C. At this time, the temperature on the dropped side was gradually dropped at an upper limit of 15 ° C. After completion of the dropping, the mixture was aged at 0 ° C. for 10 minutes, and the solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 1.1 g (yield 41%) of N-palmitoyl-Gly-His-free white crystals.
- Example 25 Synthesis of N-lauroyl-Ala-methyl To a 500 mL four-necked flask, 16.6 g (118.9 mmol) of L-alanine methyl ester hydrochloride, 12.6 g (118.9 mmol) of sodium carbonate as a base, 100 g of water, and 60 g of toluene as an organic solvent are charged. And stirred. Thereafter, a solution prepared by dissolving 20 g (91.4 mmol) of lauroyl chloride in 120 g of toluene was added dropwise thereto at a reaction temperature of 25 ⁇ 5 ° C. over 1 hour. After stirring at 25 ° C.
- Example 34 Synthesis of N-stearoyl-Leu-His free form
- a 100 mL four-necked flask was charged with 1.13 g (7.29 mmol) of L-histidine, 3.00 g (7.29 mmol) of N-stearoyl-Leu-methyl, 30 g of cyclohexane, and 2.8 g of methanol.
- the mixture was heated and stirred at 60 ° C. 2.9 g (14.6 mmol) of 28% methanol solution of sodium methoxide as a base was added, and stirring was continued at about 60 ° C. for 3 hours.
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Abstract
Description
例えばペプチド鎖等の生体内成分(親水部)とアルキル鎖(疎水部)等の組み合わせからなるペプチド誘導体は、医薬品や農薬等の原料及び中間体、又は両親媒性を活かした材料として、ゲル化剤、増粘剤などへの応用が期待されており、例えば、「2-(ナフタレン-2-イルオキシ)酢酸」+「グリシルグリシンやグリシルセリンなど」と言った特殊な脂質部を持つジペプチド化合物で、ヒドロゲルとなることが報告されている(非特許文献1)。
さらに、ヒスチジンとエステル化合物のアミド化として、水中で酵素を用いた方法なども報告されている(非特許文献3)。
1.式(1)
2.前記溶媒が、非極性有機溶媒及びアルコールを含むことを特徴とする、1.に記載の製造方法に関する。
3.前記nが1乃至4の数を表し、かつXがアミノ基、グアニジノ基又は-CONH2基を表すか、又はnが1を表し、かつXがピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はイミダゾール基を表す、1.に記載の製造方法に関する。
4.前記R1が、不飽和結合を0乃至2つ有し得る炭素原子数11乃至21の直鎖状脂肪族基を表す、1.に記載の製造方法に関する。
5.前記R2が、水素原子、又は炭素原子数1の分枝鎖を有し得る炭素原子数1乃至3のアルキル基を表す、1.に記載の製造方法に関する。
6.R2が水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基を表し、R4がアミノメチル基、アミノエチル基、3-アミノプロピル基、4-アミノブチル基、カルバモイルメチル基、2-カルバモイルエチル基、3-カルバモイルブチル基、2-グアニジノエチル基、3-グアニジノプロピル基、ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は3-インドールメチル基を表す、1.に記載の製造方法に関する。
7.R2が水素原子、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基又はsec-ブチル基を表し、R4が4-アミノブチル基、カルバモイルメチル基、2-カルバモイルエチル基、3-グアニジノプロピル基、イミダゾールメチル基又は3-インドールメチル基を表す、6.に記載の製造方法に関する。
8.R3がメチル基又はエチル基を表す、1.に記載の製造方法に関する。
9.前記塩基が、アルカリ金属、アルカリ金属無機酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、脂環式アミン、及びそのアルコール溶液、又はそのアルコール分散液から選ばれる少なくとも1種である、1.乃至8.のうち何れかに記載の製造方法に関する。
10.前記塩基が、金属ナトリウム、金属カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、t-ブトキシカリウム、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン、及びそのアルコール溶液、又はアルコール分散液から選ばれる少なくとも1種である、9.に記載の製造方法に関する。
11.前記塩基が、ナトリウムメトキシド、及びそのメタノール溶液、又はメタノール分散液である、10.に記載の製造方法に関する。
12.前記非極性有機溶媒が、芳香族化合物、飽和脂肪族化合物、及び不飽和脂肪族化合物からなる群から選択される少なくとも1種である、1.乃至11.のうち何れかに記載の製造方法に関する。
13.前記非極性有機溶媒が、トルエン、キシレン、オルトジクロロベンゼン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン、及び1-ヘキセンからなる群から選択される少なくとも1種である、12.に記載の製造方法に関する。
14.前記溶媒が、シクロヘキサンとメタノール又はエタノールを含む請求項2.に記載の製造方法に関する。
15.前記式(1)で表されるエステル化合物と前記式(2)で表されるα-アミノ酸化合物との反応が、60±5℃の反応温度で行われる、1.乃至14.のうち何れかに記載の製造方法に関する。
16.前記式(1)で表されるエステル化合物と前記式(2)で表されるα-アミノ酸化合物との反応により得られた生成物を、ハロゲン化水素を用いて中和する工程を含む、1.乃至15.のうち何れかに記載の製造方法に関する。
17.前記中和工程が、水及びアルコールを含む溶媒中で行われる、16.記載の製造方法に関する。
18.式(4)
該式(1)で表されるエステル化合物と式(2)
また、本発明の製造方法は、用いたアミノ酸のラセミ化を伴わず、煩雑な保護、脱保護操作を必要とせず、かつ縮合剤といった高価な試薬を用いないので、工業的製造法として利用可能な実用的な製造方法である。
さらに、本発明によれば、対象とする脂質ペプチド化合物がゲル化能を有するためにフリー体の単離が困難な場合においても適用できる。
また例えば非特許文献2に提案された方法では、溶媒として用いた高沸点で高極性であるDMFの反応後の除去が困難であり、非特許文献2や非特許文献3に提案された方法で本発明が目的とする脂質ジペプチド化合物を製造しようとすると、反応溶媒であるDMFや水をゲル化してしまうなどの問題もあった。
さらに、反応溶媒として非極性溶媒と、それとは常温では混和しないアルコールとを用い、加熱した条件下でほぼ均一な混合溶媒となった状態で反応させる。反応終了後に冷却して、非極性溶媒と、生成物である脂質ペプチド化合物の塩(アルカリ金属塩など)を含むアルコール溶液とに分離させることにより、非極性溶媒の容易な回収、廃棄を可能なものとした。
しかも非極性溶媒を用いることにより、これまで脂質ペプチド化合物の製造に用いられたDMFや水などの場合と異なり、反応終了・冷却後に、ゲル化を防止することができた。
そして、反応後のアルコール溶液の液性(アルカリ性)を、中和に必要な量のハロゲン化水素水溶液を用いることで、ゲル化を伴わずに中和が完了し、脂質ペプチド化合物のフリー体を容易に回収することが出来た。
以上より、用いたアミノ酸のラセミ化を併発せずに簡便に、かつ高収率で脂質ペプチド化合物を合成できる事を見出し、本発明を完成した。
以下、更に詳細に本発明を説明する。
ここで、特に好ましいR1で表される脂肪族基の具体例としては、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基(ラウリル基)、トリデシル基、テトラデシル基(ミリスチル基)、ペンタデシル基、ヘキサデシル基(パルミチル基)、へプタデシル基(マルガリル基)、オクタデシル基(ステアリル基)、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基などを挙げることができる。
ここで、特に好ましいR3で表されるアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基などを挙げることができる、より好ましくはメチル基又はエチル基である。
上記-(CH2)n-X基において、nは1乃至4の数を表し、Xはアミノ基、グアニジノ基、-CONH2基、又は窒素原子を1乃至3個有し得る5員環若しくは6員環又は5員環と6員環から構成される縮合複素環を表す。
従って、上記-(CH2)n-基は、好ましくはアミノメチル基、2-アミノエチル基、3-アミノプロピル基、4-アミノブチル基、カルバモイルメチル基、2-カルバモイルエチル基、3-カルバモイルブチル基、2-グアニジノエチル基、3-グアニジノプロピル基、ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基、又は3-インドールメチル基を表し、より好ましくは4-アミノブチル基、カルバモイルメチル基、2-カルバモイルエチル基、3-グアニジノプロピル基、イミダゾールメチル基又は3-インドールメチル基を表し、さらに好ましくはイミダゾールメチル基である。
N-ラウロイル-Gly-His、N-ラウロイル-Gly-Trp、N-ラウロイル-Gly-Gln、N-ラウロイル-Gly-Asn、N-ラウロイル-Gly-Arg、N-ラウロイル-Gly-Lys、N-ラウロイル-Ala-His、N-ラウロイル-Ala-Trp、N-ラウロイル-Ala-Gln、N-ラウロイル-Ala-Asn、N-ラウロイル-Ala-Arg、N-ラウロイル-Ala-Lys、N-ラウロイル-Val-His、N-ラウロイル-Val-Trp、N-ラウロイル-Val-Gln、N-ラウロイル-Val-Asn、N-ラウロイル-Val-Arg、N-ラウロイル-Val-Lys、N-ラウロイル-Leu-His、N-ラウロイル-Leu-Trp、N-ラウロイル-Leu-Gln、N-ラウロイル-Leu-Asn、N-ラウロイル-Leu-Arg、N-ラウロイル-Leu-Lys、N-ラウロイル-Ile-His、N-ラウロイル-Ile-Trp、N-ラウロイル-Ile-Gln、N-ラウロイル-Ile-Asn、N-ラウロイル-Ile-Arg、N-ラウロイル-Ile-Lys、N-ミリストイル-Gly-His、N-ミリストイル-Gly-Trp、N-ミリストイル-Gly-Gln、N-ミリストイル-Gly-Asn、N-ミリストイル-Gly-Arg、N-ミリストイル-Gly-Lys、N-ミリストイル-Ala-His、N-ミリストイル-Ala-Trp、N-ミリストイル-Ala-Gln、N-ミリストイル-Ala-Asn、N-ミリストイル-Ala-Arg、N-ミリストイル-Ala-Lys、N-ミリストイル-Val-His、N-ミリストイル-Val-Trp、N-ミリストイル-Val-Gln、N-ミリストイル-Val-Asn、N-ミリストイル-Val-Arg、N-ミリストイル-Val-Lys、N-ミリストイル-Leu-His、N-ミリストイル-Leu-Trp、N-ミリストイル-Leu-Gln、N-ミリストイル-Leu-Asn、N-ミリストイル-Leu-Arg、N-ミリストイル-Leu-Lys、N-ミリストイル-Ile-His、N-ミリストイル-Ile-Trp、N-ミリストイル-Ile-Gln、N-ミリストイル-Ile-Asn、N-ミリストイル-Ile-Arg、N-ミリストイル-Ile-Lys、N-パルミトイル-Gly-His、N-パルミトイル-Gly-Trp、N-パルミトイル-Gly-Gln、N-パルミトイル-Gly-Asn、N-パルミトイル-Gly-Arg、N-パルミトイル-Gly-Lys、N-パルミトイル-Ala-His、N-パルミトイル-Ala-Trp、N-パルミトイル-Ala-Gln、N-パルミトイル-Ala-Asn、N-パルミトイル-Ala-Arg、N-パルミトイル-Ala-Lys、N-パルミトイル-Val-His、N-パルミトイル-Val-Trp、N-パルミトイル-Val-Gln、N-パルミトイル-Val-Asn、N-パルミトイル-Val-Arg、N-パルミトイル-Val-Lys、N-パルミトイル-Leu-His、N-パルミトイル-Leu-Trp、N-パルミトイル-Leu-Gln、N-パルミトイル-Leu-Asn、N-パルミトイル-Leu-Arg、N-パルミトイル-Leu-Lys、N-パルミトイル-Ile-His、N-パルミトイル-Ile-Trp、N-パルミトイル-Ile-Gln、N-パルミトイル-Ile-Asn、N-パルミトイル-Ile-Arg、N-パルミトイル-Ile-Lys、N-マルガロイル-Gly-His、N-マルガロイル-Gly-Trp、N-マルガロイル-Gly-Gln、N-マルガロイル-Gly-Asn、N-マルガロイル-Gly-Arg、N-マルガロイル-Gly-Lys、N-マルガロイル-Ala-His、N-マルガロイル-Ala-Trp、N-マルガロイル-Ala-Gln、N-マルガロイル-Ala-Asn、N-マルガロイル-Ala-Arg、N-マルガロイル-Ala-Lys、N-マルガロイル-Val-His、N-マルガロイル-Val-Trp、N-マルガロイル-Val-Gln、N-マルガロイル-Val-Asn、N-マルガロイル-Val-Arg、N-マルガロイル-Val-Lys、N-マルガロイル-Leu-His、N-マルガロイル-Leu-Trp、N-マルガロイル-Leu-Gln、N-マルガロイル-Leu-Asn、N-マルガロイル-Leu-Arg、N-マルガロイル-Leu-Lys、N-マルガロイル-Ile-His、N-マルガロイル-Ile-Trp、N-マルガロイル-Ile-Gln、N-マルガロイル-Ile-Asn、N-マルガロイル-Ile-Arg、N-マルガロイル-Ile-Lys、N-マルガロイル-Gly-His、N-マルガロイル-Gly-Trp、N-マルガロイル-Gly-Gln、N-マルガロイル-Gly-Asn、N-マルガロイル-Gly-Arg、N-マルガロイル-Gly-Lys、N-マルガロイル-Ala-His、N-マルガロイル-Ala-Trp、N-マルガロイル-Ala-Gln、N-マルガロイル-Ala-Asn、N-マルガロイル-Ala-Arg、N-マルガロイル-Ala-Lys、N-マルガロイル-Val-His、N-マルガロイル-Val-Trp、N-マルガロイル-Val-Gln、N-マルガロイル-Val-Asn、N-マルガロイル-Val-Arg、N-マルガロイル-Val-Lys、N-マルガロイル-leu-His、N-マルガロイル-Leu-Trp、N-マルガロイル-Leu-Gln、N-マルガロイル-Leu-Asn、N-マルガロイル-Leu-Arg、N-マルガロイル-Leu-Lys、N-マルガロイル-Ile-His、N-マルガロイル-Ile-Trp、N-マルガロイル-Ile-Gln、N-マルガロイル-Ile-Asn、N-マルガロイル-Ile-Arg、N-マルガロイル-Ile-Lys、N-ステアロイル-Gly-His、N-ステアロイル-Gly-Trp、N-ステアロイル-Gly-Gln、N-ステアロイル-Gly-Asn、N-ステアロイル-Gly-Arg、N-ステアロイル-Gly-Lys、N-ステアロイル-Ala-His、N-ステアロイル-Ala-Trp、N-ステアロイル-Ala-Gln、N-ステアロイル-Ala-Asn、N-ステアロイル-Ala-Arg、N-ステアロイル-Ala-Lys、N-ステアロイル-Val-His、N-ステアロイル-Val-Trp、N-ステアロイル-Val-Gln、N-ステアロイル-Val-Asn、N-ステアロイル-Val-Arg、N-ステアロイル-Val-Lys、N-ステアロイル-Leu-His、N-ステアロイル-Leu-Trp、N-ステアロイル-Leu-Gln、N-ステアロイル-Leu-Asn、N-ステアロイル-Leu-Arg、N-ステアロイル-Leu-Lys、N-ステアロイル-Ile-His、N-ステアロイル-Ile-Trp、N-ステアロイル-Ile-Gln、N-ステアロイル-Ile-Asn、N-ステアロイル-Ile-Arg、N-ステアロイル-Ile-Lys、N-エライドイル-Gly-His、N-エライドイル-Gly-Trp、N-エライドイル-Gly-Gln、N-エライドイル-Gly-Asn、N-エライドイル-Gly-Arg、N-エライドイル-Gly-Lys、N-エライドイル-Ala-His、N-エライドイル-Ala-Trp、N-エライドイル-Ala-Gln、N-エライドイル-Ala-Asn、N-エライドイル-Ala-Arg、N-エライドイル-Ala-Lys、N-エライドイル-Val-His、N-エライドイル-Val-Trp、N-エライドイル-Val-Gln、N-エライドイル-Val-Asn、N-エライドイル-Val-Arg、N-エライドイル-Val-Lys、N-エライドイル-Leu-His、N-エライドイル-Leu-Trp、N-エライドイル-Leu-Gln、N-エライドイル-Leu-Asn、N-エライドイル-Leu-Arg、N-エライドイル-Leu-Lys、N -エライドイル-Ile-His、N-エライドイル-Ile-Trp、N-エライドイル-Ile-Gln、N-エライドイル-Ile-Asn、N-エライドイル-Ile-Arg、N-エライドイル-Ile-Lys、N-アラキドイル-Gly-His、N-アラキドイル-Gly-Trp、N-アラキドイル-Gly-Gln、N-アラキドイル-Gly-Asn、N-アラキドイル-Gly-Arg、N-アラキドイル-Gly-Lys、N-アラキドイル-Ala-His、N-アラキドイル-Ala-Trp、N-アラキドイル-Ala-Gln、N-アラキドイル-Ala-Asn、N-アラキドイル-Ala-Arg、N-アラキドイル-Ala-Lys、N-アラキドイル-Val-His、N-アラキドイル-Val-Trp、N-アラキドイル-Val-Gln、N-アラキドイル-Val-Asn、N-アラキドイル-Val-Arg、N-アラキドイル-Val-Lys、N-アラキドイル-Leu-His、N-アラキドイル-Leu-Trp、N-アラキドイル-Leu-Gln、N-アラキドイル-Leu-Asn、N-アラキドイル-Leu-Arg、N-アラキドイル-Leu-Lys、N-アラキドイル-Ile-His、N-アラキドイル-Ile-Trp、N-アラキドイル-Ile-Gln、N-アラキドイル-Ile-Asn、N-アラキドイル-Ile-Arg、N-アラキドイル-Ile-Lys、N-ベヘノイル-Gly-His、N-ベヘノイル-Gly-Trp、N-ベヘノイル-Gly-Gln、N-ベヘノイル-Gly-Asn、N-ベヘノイル-Gly-Arg、N-ベヘノイル-Gly-Lys、N-ベヘノイル-Ala-His、N-ベヘノイル-Ala-Trp、N-ベヘノイル-Ala-Gln、N-ベヘノイル-Ala-Asn、N-ベヘノイル-Ala-Arg、N-ベヘノイル-Ala-Lys、N-ベヘノイル-Val-His、N-ベヘノイル-Val-Trp、N-ベヘノイル-Val-Gln、N-ベヘノイル-Val-Asn、N-ベヘノイル-Val-Arg、N-ベヘノイル-Val-Lys、N-ベヘノイル-Leu-His、N-ベヘノイル-Leu-Trp、N-ベヘノイル-Leu-Gln、N-ベヘノイル-Leu-Asn、N-ベヘノイル-Leu-Arg、N-ベヘノイル-Leu-Lys、N-ベヘノイル-Ile-His、N-ベヘノイル-Ile-Trp、N-ベヘノイル-Ile-Gln、N-ベヘノイル-Ile-Asn、N-ベヘノイル-Ile-Arg、N-ベヘノイル-Ile-Lys。
ナトリウムメトキシドは固体、メタノール溶液、メタノール分散液のいずれでも良く、また、金属ナトリウムとメタノールを用いて事前に、もしくは反応系中で調製して使用することも可能である。操作性、及び収率を考慮すると、市販されているナトリウムメトキシドの約28%のメタノール溶液を使用することが好ましい。
塩基の使用量は、特に限定されるものではなく、通常、式(1)の化合物に対して1~10当量程度であるが、1~5当量が好ましく、1.3~2当量がより好ましい。
その具体例としては、ペンタン、c-ペンタン、ヘキサン、c-ヘキサン、メチルc-ヘキサン、ヘプタン、c-ヘプタン、オクタン、デカン、デカリン等の飽和脂肪族炭化水素化合物;1-ヘキセン、1-オクチン等の不飽和脂肪族炭化水素化合物;ベンゼン、トルエン、キシレン、o-ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素化合物などが挙げられる。これらの溶媒は、1種単独で、又は2種以上組み合わせて用いることができる。
その具体例としては、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、s-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール、i-ペンタノール、s-ペンタノール、t-ペンタノール、n-ヘキサノール、i-ヘキサノール、s-ヘキサノール、t-ヘキサノール、オクタノール、デカノール、エチレングリコール、1,3-ブタンジオール、グリセリンなどが挙げられる。これらの溶媒は、1種単独で、又は2種以上組み合わせて用いることができる。
反応時間は、反応温度や、使用する塩基及び有機溶媒種によって変動するものであるため一概には規定できないが、通常は1~48時間程度である。
なお、ハロゲン化水素を用いて中和する際、中和に要する必要量を超えると、今度は脂質ペプチドの塩酸塩が形成してしまい、フリー体の回収率が減少してしまうため、ハロゲン化水素の使用量には注意を要する。
また、脂質ペプチド化合物がゲル化能を有する場合、脂質ペプチド製造時にこれまで用いられてきたDMFなどの極性溶媒は冷却後に脂質ペプチドの作用によりゲル化する傾向があるが、非極性有機溶媒を用いることでゲル化を防止できるので、製造上、非常に有用である。
さらに、本反応では反応後に溶液がアルカリ性になっているが、中和に必要な量の塩化水素水溶液を用いる事で、ゲル化を伴わずに中和が完了し、フリー体を回収することが出来る。析出したフリー体の粗結晶を再結晶等の公知の手法によって精製し、純粋な目的物を得ることができる。
なお、中和をしない場合は、脂質ペプチド化合物の塩のアルコール溶液の層(下層)を有機溶媒中に滴下することで、脂質ペプチド化合物の塩を固体として再沈殿させて回収可能である。
なお、合成例、実施例で用いている試薬は、以下に示すように市販されている試薬を使用し、合成した各化合物の分析及び物性測定は、以下に示す機器を使用した。
エタノール:関東化学株式会社(1級)
シクロヘキサン:純正化学株式会社(特級)
テトラヒドロフラン:関東化学株式会社(1級)
i-プロパノール:関東化学株式会社(1級)
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF):関東化学株式会社(1級)
トルエン:関東化学株式会社(1級)
ヘキサン:関東化学株式会社(1級)
ヘプタン:関東化学株式会社(1級)
キシレン:関東化学株式会社(1級)
パルミチン酸クロライド:和光純薬工業(1級、塩化パルミトイル)、アルドリッチ社(パルミトイルクロライド)、日油株式会社(蒸留 パルミチン酸 クロライド)
グリシンメチルエステル塩酸塩:東京化成工業株式会社、浜理薬品工業株式会社
グリシンエチルエステル塩酸塩:東京化成工業株式会社
アラニンメチルエステル塩酸塩:東京化成工業株式会社
ロイシンメチルエステル塩酸塩:東京化成工業株式会社
バリンメチルエステル塩酸塩:東京化成工業株式会社
ラウロイルクロライド:和光純薬工業株式会社
ミストイルクロライド:東京化成工業株式会社
ステアロイルクロライド:東京化成工業株式会社
L-ヒスチジン:東京化成工業株式会社、協和発酵バイオ株式会社
L-トリプトファン:関東化学株式会社(特級)
塩化チオニル:和光純薬工業(特級)
グリシン:和光純薬工業(特級)
無水酢酸:和光純薬工業(特級)
ピバロイルクロライド:関東化学株式会社
ナトリウムメトキシド:和光純薬工業株式会社(1級)
ナトリウムメトキシド 28%メタノール溶液:日本曹達株式会社(液体ソジウムメチラート28%)、和光純薬工業株式会社(28% ナトリウムメトキシドメタノール溶液)
ナトリウムエトキシド:和光純薬工業株式会社(1級)
水酸化ナトリウム:関東化学株式会社(1級)
炭酸ナトリウム:純正化学株式会社(1級)
ジエチルアミン:純正化学株式会社(1級)
トリエチルアミン:東京化成工業株式会社
塩酸:関東化学株式会社(1級)
酢酸:純正化学株式会社(特級)
コハク酸:純正化学株式会社(特級)
リン酸:純正化学株式会社(1級)
リン酸二水素ナトリウム:和光純薬工業株式会社
トリフルオロ酢酸:関東化学株式会社(1級)
融点:自動融点測定装置FP-62(メトラー・トレド株式会社製)
pHメーター:AS-212(堀場製作所製)
IR:Nicolet6700/Nicolet Cotiniuum(Thermo FISHER SCIENTIFIC製)
・HPLC条件(1)
カラム:Inertsil ODS-3 (GL sciences製)
展開溶媒:MeOH/リン酸緩衝液(pH=2.1)=85/15(容積比)、
*リン酸緩衝液(pH=2.1)の調製法
リン酸二水素ナトリウム(NaH2PO4・2H2O)7.8g(50mmol)、85%リン酸3.4mL(50mmol)に水を加え全量を1Lとする。
オーブン温度:40℃
検出法:UV205nm、及びRID
流速:2.0mL/分
打ち込み量:20μL
保持時間:N-パルミトイル-Gly-His…5.5分、N-パルミトイル-Gly…9.3分、N-パルミトイル-Gly-メチル…11.2分、N-パルミトイル-Gly-エチル…11.4分
・HPLC条件(2)(実施例21のみ)
カラム:ChiralPak(登録商標)IC (ダイセル化学工業株式会社製)
展開溶媒:ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸/ジエチルアミン=90/10/0.1/0.1(容積比)
オーブン温度:25℃
検出法:UV205nm
流速:1.0mL/分
打ち込み量:10μL
保持時間:N-パルミトイル-Gly-HisL体 9.5分、D体 10.9分
・MS(ESI)m/z:327.78(M+)
・融点:78.1℃(N=3)
その後、油浴を外し25℃まで放冷したところ、シクロヘキサンを主成分とする上層とメタノールを主成分とする下層に分液した。2層に分かれた反応溶液の下層を、分液ロートを用いてマイヤーに集め、残った上層へ水180g、メタノール420gを混合した溶液を加え、再び2層に分液した溶液を20分間静置した。その後、下層をマイヤーに集め、先ほど集めた下層と混合した。
その混合溶液を、水720g、メタノール780g、6規定 塩酸36.5ml(366mmol、上記塩基に対して1当量)の混合溶液へと25℃で攪拌を行いながら加えた。全量を加え終わった後、反応溶液を60℃に加熱し、1時間攪拌した。その後、25℃まで放冷し析出した固体を濾取し、水180gで洗った。
次に、得られた固体へ水900g、メタノール1,800gを加え、60℃で1時間加熱攪拌した。その後、25℃まで放冷し析出した固体を濾取した。同様の操作をもう一度繰り返した後に、得られた固体を減圧乾燥した。次に、乾燥した固体へテトラヒドロフラン650gを加え、25℃で1時間攪拌した。その後、固体を濾取し、得られた固体へメタノール1,300g、テトラヒドロフラン650gを加え60℃で加熱溶解させた後に、2時間かけて0℃まで冷却し、0℃で終夜攪拌した。析出した固体を濾取、減圧乾燥することでN-パルミトイル-Gly-His・フリー体の白色の結晶、60.0g(収率72.8%)を得た。
・MS(EI)m/z:451.43(M++1,bp)
・融点:観測されず
実施例2とほぼ同様の方法で、N-パルミトイル-Gly-メチル10.3kg(31.45mol)を用いてN-パルミトイル-Gly-His・フリー体の合成を行い、9.02kg(収率63.6%)を得た。
200mL四つ口フラスコにN-パルミトイル-Gly-メチル9.0g(27.5mmol)、L-ヒスチジン4.3g(27.5mmol)、有機溶媒であるシクロヘキサン90gを加え、攪拌しながら60℃に昇温した。その後この中に塩基であるナトリウムメトキシド 28%メタノール溶液を15分かけて滴下し、60℃±5℃で1時間反応させた。反応終了後35℃以下まで冷却し、シクロヘキサン層とメタノール層に分液した溶液のメタノール層を、ヘキサン270gに再沈殿し結晶を析出させた。この溶液を0℃まで冷却し、1時間攪拌させた後にろ過を行った。得られた湿品を減圧乾燥させ、N-パルミトイル-Gly-His・ナトリウム塩の淡黄色結晶10g(純度94%、収率77%)を得た。
実施例2と同一の原料を用い、溶媒、塩基、反応温度及び反応時間を表1に示す通りに変更し、N-パルミトイル-Gly-Hisを合成した。HPLC(RID検出器)での転化率、目的物の相対面積百分率を表1に併せて示す。
溶媒をDMFに変更し、反応温度を80℃にした以外は、実施例2と同じ条件で反応を行った。しかし、反応は終了せず、冷却後に反応系がゲル化すると共に、加水分解体が増加し、収率は65%に低下した。
反応後の中和に用いる酸の種類、量を表3に示すように変更した以外は、実施例2と同様に合成を行なった。しかし、比較例2~8についてはN-パルミトイル-Gly-Hisを回収することは困難であった。得られたN-パルミトイル-Gly-HisのIRチャートを図1乃至図8に示す。
反応後の中和に用いる酸の混合溶液を、水に塩酸を加えた水溶液(塩基に対して2当量)に変更した以外は、実施例2と同様に合成を行なった。しかし、中和、再沈殿を行ったところ、ゲル化して反応器から抜き出せなかった。
実施例2と同様に、N-パルミトイル-Gly-メチルとL-ヒスチジンとを塩基であるナトリウムメトキシド 28%メタノール溶液を用いてシクロヘキサン中60℃で反応させ、その後中和、精製し、N-パルミトイル-Gly-His・フリー体を得た。
得られたN-パルミトイル-Gly-His・フリー体のHPLCスペクトルを確認したところ(HPLC条件(2)にて、図9参照)、ラセミ化は確認されなかった。なお図9(a)に本実施例(L-ヒスチジンを使用)で得られたN-パルミトイル-Gly-His・フリー体のHPLCスペクトルを、図9(b)にラセミ体のヒスチジンを用いて得られたN-パルミトイル-Gly-His・フリー体のHPLCスペクトルを示す。
[合成例1]N-パルミトイル-Glyの合成
・1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):12.43(1H,brs),8.07(1H,t,J=5.7Hz),3.70(2H,d,J=5.7Hz),2.09(2H,t,J=7.8Hz),1.47(2H,m),1.23(24H,brs),0.85(3H,t,J=6.9Hz).
・融点:125.0℃(N=3)
N-パルミトイル-Glyをトルエン中、室温で塩化チオニルを用いて酸クロリド物とした後に、塩基としてトリエチルアミンを用いてL-ヒスチジンと反応させたが、N-パルミトイル-Gly-Hisは痕跡量しか生成しなかった。
N-パルミトイル-Glyをトルエン中、80℃で無水酢酸と作用させる事でアセチル化した後に、塩基としてトリエチルアミンを用いて、DMF中、70℃でL-ヒスチジンと反応させたが、N-パルミトイル-Gly-Hisは生成しなかった。
塩基としてトリエチルアミン存在下、N-パルミトイル-Glyをトルエン中、0℃でピバロイルクロライドと反応させ、酸無水物を系中で発生させた後に、トリエチルアミンを追加し、L-ヒスチジンと反応させたが、N-パルミトイル-Gly-Hisは生成しなかった。
・MS(ESI)m/z:342.37 (M+H)+.
・融点:110.0℃(N=3)
100mLの4つ口フラスコに、L-ヒスチジン0.91g(5.8mmol)、N-パルミトイル-Gly-エチル2.0g(5.8mmol)、シクロヘキサン20gを投入し、塩基であるナトリウムメトキシド 28%メタノール溶液2.2g(11.6mmol)を加え、油浴で60℃に加熱攪拌した。約60℃で1時間攪拌を続けた。
その後、油浴を外し25℃まで放冷し、この溶液を、水30g、メタノール40g、6規定塩酸1.9ml(11.6mmol)の混合溶液へと25℃で攪拌を行いながら加えた。全量を加え終わった後、反応溶液を60℃に加熱し、1時間攪拌した。その後、25℃まで放冷し、析出した固体を濾取し、水6gで洗った。得られた固体を減圧乾燥した。
次に、乾燥した固体へテトラヒドロフラン20g、メタノール40gを加え、60℃で1時間攪拌した。その後、0℃に冷却したテトラヒドロフラン20gへ、60℃の混合溶液を滴下した。このとき滴下される側の温度は上限15℃として、徐々に滴下した。滴下終了後、0℃で10分熟成し、固体を濾取、減圧乾燥することでN-パルミトイル-Gly-His・フリー体の白色の結晶、1.1g(収率41%)を得た。
・MS(ESI)m/z:500.2 (M+H)+.
・融点:159.6℃(N=4)
・MS(ESI)m/z:286.1 (M+H)+.
・MS(ESI)m/z:409.0 (M-H)-.
・MS(ESI)m/z:456.5 (M-H)-.
・MS(API)m/z:272.0(M+H)+.
・融点:62.5℃
・MS(ESI)m/z:395.5(M+H)+.
・MS(ES)m/z:300.0(M+H)+.
・融点:72.5℃
・MS(ESI)m/z:423.0(M+H)+.
・MS(ESI)m/z:412.1(M+H)+.
・融点:62.4℃
・MS(ESI)m/z:584.1(M+H)+.
・MS(ESI)m/z:535.1(M+H)+.
・MS(ESI)m/z:398.3(M+H)+.
・融点:75.7℃(N=2)
・MS(ESI)m/z:521.1(M+H)+.
・融点:196.5℃(N=2)
100mLの4つ口フラスコに、L-ヒスチジン0.14g(0.92mmol)、N-パルミトイル-Gly-メチル0.30g(0.92mmol)、トルエン3.0g、塩基である固体のナトリウムメトキシド0.10g(1.8mmol)、メタノール0.25gを加え、約60℃で1時間攪拌を続けた。
HPLC(RID検出器)で分析した、目的物の相対面積百分率及びそれより求めたN-パルミトイル-Gly-メチルの転化率の結果を以下に示す。
Claims (18)
- 式(1)
- 前記溶媒が、非極性有機溶媒及びアルコールを含むことを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。
- 前記nが1乃至4の数を表し、かつXがアミノ基、グアニジノ基又は-CONH2基を表すか、又はnが1を表し、かつXがピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はイミダゾール基を表す、請求項1に記載の製造方法。
- 前記R1が、不飽和結合を0乃至2つ有し得る炭素原子数11乃至21の直鎖状脂肪族基を表す、請求項1に記載の製造方法。
- 前記R2が、水素原子、又は炭素原子数1の分枝鎖を有し得る炭素原子数1乃至3のアルキル基を表す、請求項1に記載の製造方法。
- R2が水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基を表し、R4がアミノメチル基、アミノエチル基、3-アミノプロピル基、4-アミノブチル基、カルバモイルメチル基、2-カルバモイルエチル基、3-カルバモイルブチル基、2-グアニジノエチル基、3-グアニジノプロピル基、ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は3-インドールメチル基を表す、請求項1に記載の製造方法。
- R2が水素原子、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基又はsec-ブチル基を表し、R4が4-アミノブチル基、カルバモイルメチル基、2-カルバモイルエチル基、3-グアニジノプロピル基、イミダゾールメチル基又は3-インドールメチル基を表す、請求項6に記載の製造方法。
- R3がメチル基又はエチル基を表す、請求項1に記載の製造方法。
- 前記塩基が、アルカリ金属、アルカリ金属無機酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、脂環式アミン、及びそのアルコール溶液、又はそのアルコール分散液から選ばれる少なくとも1種である、請求項1乃至請求項8のうち何れか一項に記載の製造方法。
- 前記塩基が、金属ナトリウム、金属カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、t-ブトキシカリウム、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン、及びそのアルコール溶液、又はアルコール分散液から選ばれる少なくとも1種である、請求項9に記載の製造方法。
- 前記塩基が、ナトリウムメトキシド、及びそのメタノール溶液、又はメタノール分散液である、請求項10に記載の製造方法。
- 前記非極性有機溶媒が、芳香族化合物、飽和脂肪族化合物、及び不飽和脂肪族化合物からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項1乃至請求項11のうち何れか一項に記載の製造方法。
- 前記非極性有機溶媒が、トルエン、キシレン、オルトジクロロベンゼン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン、及び1-ヘキセンからなる群から選択される少なくとも1種である、請求項12に記載の製造方法。
- 前記溶媒が、シクロヘキサンとメタノール又はエタノールを含む請求項2に記載の製造方法。
- 前記式(1)で表されるエステル化合物と前記式(2)で表されるα-アミノ酸化合物との反応が、60±5℃の反応温度で行われる、請求項1乃至請求項14のうち何れか一項に記載の製造方法。
- 前記式(1)で表されるエステル化合物と前記式(2)で表されるα-アミノ酸化合物との反応により得られた生成物を、ハロゲン化水素を用いて中和する工程を含む、請求項1乃至請求項15のうち何れか一項に記載の製造方法。
- 前記中和工程が、水及びアルコールを含む溶媒中で行われる、請求項16記載の製造方法。
- 式(4)
該式(1)で表されるエステル化合物と式(2)
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022138953A1 (ja) | 2020-12-25 | 2022-06-30 | 日産化学株式会社 | 脂質ペプチドの製造方法 |
WO2022138957A1 (ja) * | 2020-12-25 | 2022-06-30 | 日産化学株式会社 | 脂質ペプチドの製造方法 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3980169B1 (en) * | 2019-06-10 | 2024-05-01 | Prodotti Gianni S.r.l. | Emulsions obtained by a biosustainable process |
CN114853677B (zh) * | 2022-04-24 | 2023-11-14 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 亮氨酰组氨酸的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009005152A1 (ja) | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 新規脂質トリペプチド性ヒドロゲル化剤及びヒドロゲル |
WO2009005151A1 (ja) | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 新規脂質ペプチド並びにヒドロゲル |
WO2010013555A1 (ja) * | 2008-08-01 | 2010-02-04 | 日産化学工業株式会社 | 新規脂質ジペプチド並びにゲル |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2460288A1 (fr) | 1979-06-29 | 1981-01-23 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux dipeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
JP2594688B2 (ja) * | 1990-06-21 | 1997-03-26 | 甲府日本電気株式会社 | 浸漬dc―dcコンバータ冷却器 |
JPH09255675A (ja) * | 1996-03-28 | 1997-09-30 | Daicel Chem Ind Ltd | フラン−3−カルボキシアミド誘導体の製造法 |
US7402567B2 (en) * | 2000-10-27 | 2008-07-22 | The Regents Of The University Of California | Treatment of disease by inducing cell apoptosis |
FR2836042B1 (fr) * | 2002-02-15 | 2004-04-02 | Sederma Sa | Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques pour diminuer les poches et cernes sous les yeux |
JP4300289B2 (ja) * | 2002-08-27 | 2009-07-22 | 国立大学法人 岡山大学 | 加水分解又は脱水縮合酵素、及び当該酵素の生産方法、並びに当該酵素を用いたアミドの合成方法 |
US20050027120A1 (en) | 2003-06-02 | 2005-02-03 | Reactimex, S.A. De C.V. | Method for the synthesis of amides and related products from esters or ester-like compounds |
ES2729197T3 (es) * | 2006-03-01 | 2019-10-30 | Kaneka Corp | Método de producción de péptidos |
US20080200704A1 (en) * | 2007-02-20 | 2008-08-21 | Multi Formulations Ltd. | Preparation of amino acid-fatty acid amides |
-
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009005152A1 (ja) | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 新規脂質トリペプチド性ヒドロゲル化剤及びヒドロゲル |
WO2009005151A1 (ja) | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 新規脂質ペプチド並びにヒドロゲル |
WO2010013555A1 (ja) * | 2008-08-01 | 2010-02-04 | 日産化学工業株式会社 | 新規脂質ジペプチド並びにゲル |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
HUANAN SHIFAN DAXUE XUEBAO, ZIRAN KEXUEBAN, 2007, pages 89 - 92 |
See also references of EP2476691A4 * |
YOKOZEKI, KENZO; HARA, SEIICHI, JOURNAL OF BIOTECHNOLOGY, vol. 115, no. 2, 2005, pages 211 - 220 |
Z. YANG; B. XU ET AL., J MATER ., vol. 17, 2007, pages 850 - 854 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022138953A1 (ja) | 2020-12-25 | 2022-06-30 | 日産化学株式会社 | 脂質ペプチドの製造方法 |
WO2022138957A1 (ja) * | 2020-12-25 | 2022-06-30 | 日産化学株式会社 | 脂質ペプチドの製造方法 |
KR20230124616A (ko) | 2020-12-25 | 2023-08-25 | 닛산 가가쿠 가부시키가이샤 | 지질 펩티드의 제조방법 |
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