FR2460288A1 - Nouveaux dipeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
NOUVEAUX DIPEPTIDES DE FORMULE GENERALEI DANS LAQUELLER REPRESENTE UN RESTE D'ACIDE GRAS ET LES SYMBOLES R, IDENTIQUES OU DIFFERENTS, REPRESENTENT HYDROXY, AMINO, ALCOYLOXY CONTENANT 1 A 4ATOMES DE CARBONE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE PAR PHENYLE OU NITROPHENYLE, ETANT ENTENDU QUE L'ALANINE EST SOUS FORMEL ET L'ACIDE GLUTAMIQUE OU SES DERIVES SONT SOUS FORMED, LEUR PREPARATION, LEURS SELS ET LES MEDICAMENTS QUI LES CONTIENNENT. CES NOUVEAUX DIPEPTIDES SONT DES ADJUVANTS IMMUNOLOGIQUES ET DES IMMUNOSTIMULANTS. (CF DESSIN DANS BOPI)
Description
1 2460288
La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Jean BOUCIIAUI)ON, Daniel FARGE et Claude JAMES, concerne de nouveaux dipeptides de formule générale R - CO - Nil - Ci - CO - NH - CH CO - R
I I
Cil3 CH2CH2 -CO R1 leur préparation éventuellement leurs sels non toxiques et les médicaments qui
les contiennent.
Les parois lbactrienns, par exemple les parois de mycobactéries,
sont constituées esselltLiellement d'un peptidoglycane formé d'acide Nacétyl-
muramique sur lequel sont fixés des peptides renfermant l'enchafnement L Ala-
D Glu-DAP. Par ailleurs, les parois bactériennes sont très riches en lipides dont certains sont libres et extractibles et d'autres sont liés à la structure de la paroi et sont consitLués par des acides mycoliques (acides gras géants,
a-ramifiés et p-hydroxylés). L'ensemble des constituants de la paroi cellu-
laire forme une structure covalente composée d'un peptidoglycane et d'un
iimycolate d'arabinogalactane liés entre eux par des liaisons phosphodiesters.
Ces parois bactériennes présentent la plupart des propriétés biologiques des cellules entières lorsqu'elles sont associées à une huile minérale ou végétale
et administrées après mise en suspension dans du soluté physiologique.
Dans les brevets beiges 821 385, 852 348 et 852 349 sont décrits
des peptides, couplés avec l'acide N-acétylmuramique, qui contiennent l'enchaf-
nement L Ala-D) Glu ou L Ser-D Glu eL qui sont efficaces comme adjuvants inmmnuno-
logiques et conme agents anLiinfectieux.
Dans le brevet français 75.24440, publié sous le numéro 2 320 107, sont décrits des produits de couplage entre un acide gras et un saccharide heptapeptide isolé à partir d'une mycobactérie contenant une cire "D" et qui peuvent Otre représentés par la formule suivante NAC - NrM z NAG - NfS A3a Ala Glu Glu (R COOH)n (Il) t4AANf - NA-N a
CI 1I I
DAP DAP
dans laquelle, en particulier: NAG = N-acétylglucosaiiii.c; NAM -- acide N-acétylmuramique
R = radical alcoyle contenanL 9 à 17 atomes de carbone.
Ces produits sont d(s adjuvants immunriologiques de la production d'anticorps et de lthypersensibilité retardée capables d'agir seuls, c'est-à-
dire sans qu'il soit nécessaire de les administrer en solution huileuse.
Tous ces produits se caractérisent par la présence d'acide Nacétylmuramique qui, d'après KASIMOITO et al., Tetrahedron Letters, 49, 4899
(1978), est considéré coumee lié à l'activité ininunologique.
Il a maintenant été trouvé que les peptides de formule générale (I)
présentent, malgré l'absence d'acide N-acétylmuramique, des propriétés adju-
vantes-çt immunostimulantes remarquables. Par ailleurs ces composés, qui sont bien définis, peuvent être obtenus aisément avec la pureté suffisante requise
pour ltemploi en thérapeutique.
Dans la formule générale (I), R-C0 représente un reste d'acide gras et les symboles R1, identiques ou différents, représentent un radical hydroxy ou amino ou un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle, étant entendu que l'alanine [NH2-CH(CH3)COOH] est sous forme L et que l'acide glutamique [NH2-CH(CH2CH2COOH)COOH] ou ses dérivés (amides, esters) sont sous forme D. Dans le reste d'acide gras R-CO, R représente un atome d'hydrogène
ou un radical alcoyle contenant 1 à 44 atomes de carbone (éventuellement subs-
titué par un radical hydroxy, phényle ou cyclohexyle), un radical alcényle contenant 2 à 29 atomes de carbone et pouvant contenir plus d'une double liaison ou un reste d'acide mycolique tel que rencontré dans la structure de la
paroi bactérienne des mycobactéries, de Nocardia ou de corynébactéries.
Selon la présente invention, les nouveaux dipeptides de formule générale (I) peuvent être obtenus selon les méthodes généralement utilisées en chimie peptidique. Les différentes réactions sont mises en jeu après blocage par des groupements protecteurs convenables des fonctions amine ou acide qui ne doivent pas participer à la réaction et sont suivies éventuellement du
déblocage de ces fonctions.
Généralement, les nouveaux dipeptides de formule générale (I) peuvent 8tre obtenus par action d'un acide de formule générale
R - COOH
(III) dans laquelle R esL d&tiii zouile précédenmment ou d'un dérivé activé de cet acide, sur un dipeptide de formule générale: Il2N - 1il - GO - Nil Ci - C - CC- R 2I I i(iv) Cil3 Ci2CH2 - CO - R1 dans laquelle le5 bymrLoles R1, identiques ou différents, sont définis comme précédemment, suivie éventuellement, le cas échéant, en fonction des signifi- cations de R1, du remrplacement d'un ou des radicaux R1 par un radical hydroxy
ou amino.
Lorsque dans la formule générale (IV), les radicaux R1, identiques ou différents, représentent un radical anmino ou un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle, la condensation de l'acide de formule générale (III) sur le dipeptide de formule générale (IV) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide à une
température comprise entre -10 et +30 C.
Lorsque dans la formule générale (IV), les radicaux R1 représentent chacun un radical hydroxy ou bien l'un des radicaux R1 représente un radical
hydroxy, l'autre représentant un radical amino ou alcoyloxy défini comme précé-
denmment, il est nécessaire d'activer l'acide de formule générale (III) préala-
blement à son action sur le dipeptide de formule générale (IV).
Comme acide activé, il est particulièrement avantageux d'utiliser un halogénure d'acide ou un anhydride mixte qui est généralement préparé in situ par action d'un halogénoformiate d'alcoyle (de préférence le chloroformiate
d'isobutyle) sur l'acide de formule générale (III) en présence d'une base.
Lorsque l'on utilise l'acide de formule générale (III) sous forme d'un halogénure, plus particulièrement le chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'éther diéthylique ou le chlorure de méthylène, en présence d'une base (minérale telle que la soude, ou organique, telle que la triéthylamine), à une température comprise entre 0 et 30 C. Généralement le dipeptide de formule générale (IV) est utilisé sous forme d'un sel tel que le chlorhydrate. Lorsque l'on utilise l'acide de formule générale (III) sous forme d'un anhydride mixte, la réaction steffectue dans un solvant organique tel
que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le toluène ou le diméthyl-
formamide ou dans un milieu hydroorganique, en présence d'une base (minérale telle que la soude ou organique, telle que la triéthylamine), à une température
4 2460288
comprise entre -10 et 4 0"(:o. (ldr]enent le dipeptide de formule générale (IV)
est utilisé sous forne d'un bel tel que le chlorhydrate.
Les nouveaux dipepLides de formule générale (I), dans laquelle les symboles R1, idertiques ou différents, représentent un radical hydroxy ou amino, peuveLnt tre obtenus à partir d'un dipeptide de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R1 représente un radical hydroxy, amino ou alcoyloxy défini comme précédemment et l'autre représente un radical hydroxy ou alcoyloxy défini comme précédemment, selon les méthodes habituelles qui permettent de transformer soit un groupement ester en groupement carboxy ou
carbamoyle soit un groupement carboxy en groupement carbamoyle.
Généralement la transformation d'un groupement ester en groupement carboxy peut s'effectuer soit par saponification dans des conditions douces soit par hydrogénolyse, en particulier lorsque l'un au moins des symboles R1
représente un radical benzyloxy ou nitrobenzyloxy.
Lorsque l'on effectue une hydrogénolyse au moyen de l'hydrogène, on opère généralement dans un solvant organique approprié tel que l'acide acétique (éventuellement en mélange avec un autre solvant organique tel que le méthanol) ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un catalyseur, tel
que le palladium, par exemple le palladium sur noir, en opérant à une tempé-
rature voisine de 20 C et sous une pression voisine de 760 mm.de mercure.
CGénéralement la transformation d'un groupement ester ou carboxy en groupement carbamoyle s'effectue au moyen de l'ammoniac anhydre en solution dans un solvant organique. Lorsque lton fait réagir l'ammoniac sur un produit de formule générale (I) dans laquelle l'un au moins des symboles R1 représente
un radical alcoyloxy défini comme précédemment, la réaction s'effectue avan-
tageusement en opérant dans le méthanol. Lorsque l'on fait réagir l'anmmoniac sur un produit de formule générale (I) dans laquelle l'un au moins des symboles R1 représente un radical hydroxy il est nécessaire d'activer préalablement la ou les fonctions acide, généralement sous forme d'un anhydride mixte préparé in situ par action d'un halogénoformiate d'alcoyle tel que le chloroformiate d'lsobutyle, puis d'opérer dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un dérivé activé d'un acide de formule générale (III), sous forme d'anhydride
mixte, sur le dipeptide de formule générale (IV).
Le dipeptide de formule générale (IV) peut être obtenu selon des méthodes connues par condensation de la L alanine dont la fonction amine est protégée sur l'acide D glutamique dont les fonctions acides sont éventuellement
protégées, puis élinination du groupement protecteur de fonction amine.
Selon l'invention, les nouveaux dipeptides de formule générale (I) peuvent etre obtenus par action dtur. dérivé de la L alanine de formule générale: R - CO - NH - Cl - COOH11 (y)
13 (Y)
dans laquelle R est défini comme précédemment, sur un dérivé de l'acide D gluta-
mnique de formule générale: H2N - CHi - CO - R1 (VI) I CH2Chi2 -CO - R1 dans laquelle les symboles R1, identiques ou différents, sont définis comme précédemment, suivie éventuellement, le cas échéant selon les significations de
R1, du remplacement d'un ou des radicaux R1 par un radical hydroxy ou amino.
Il est particulièrement avantageux d'activer la fonction acide du dérivé de la L alanine de formule générale (V), généralement sous forme d9un anhydride mixte préparé in situ préalablement à l'action sur le produit de
formule générale (VI) en particulier si l'un au moins des symboles R1 repré-
sente un radical hydroxy. Lorsque les fonctions acides de l'acide D glutamique sont protégées, c'est-à-dire si les symboles R1, identiques ou différents, représentent un radical amino ou alcoyloxy défini comme précédemment, la condensation. de l'acide de formule générale (V) sur le dérivé de l'acide D glutamique de formule générale (VI) peut être effectuée en présence d'un
agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide.
Généralement, la condensation du dérivé de la L alanine de formule générale (V) sur le dérivé de l'acide D glutamique de formule générale (VI) s'effectue dans les conditions décrites ci-dessus pour la condensation de
l'acide de formule générale (III) sur l'aminoacide de formule générale (IV).
Le dérivé de la L alanine de formule générale (V) peut dtre obtenu par action d'un acide de formule générale (III) ou d'un dérivé activé de cet acide sur la L alanine dont la fonction acide est éventuellement protégée sous forme d'ester, suivie le cas échéant de l'élimination du groupement protecteur
de la fonction acide.
Lorsque la fonction acide de la L alanine est protégée, la conden-
sation de l'acide de formule générale (V) est généralement effectuée en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide
à une température comprise entre -10 et +300C.
Lorsque la fonction acide de la L alanine est libre, il est nécessaire d'activer l'acide de formule générale (III) préalablement à son action sur la L alanine. Comme dérivé activé de l'acide de formule générale (III) , il est particulièrenment avantageux d'utiliser un halogénure dtacide ou un anhydride mixte. On opère alors dans les conditions décrites précédemoent pour l'action d'un acide de formule générale (III) sur un dipeptide de formule
générale (IV).
Les nouveaux dipeptides de formule générale (I) peuvent être
éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristalli-
sation ou la chromatographie.
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent Otre transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon la
nature du substituant R1.
Les sels métalliques et les sels d'addition avec les bases organiques peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des bases dans un solvant approprié. Généralement on solubilise le produit dans l'eau par addition de la quantité théorique de base puis on lyophilise
la solution obtenue.
Les nouveaux composés selon la présente invention sont des adju-
vants et des stimulants de l'immunité: ils augmentent les réactions dthyper-
sensibilité et/ou la production d'anticorps circulants vis-à-vis des antigènes avec lesquels ils sont administrés eL ils stimulent de manière non spécifique des réactions de défense contre certaines infections (par exemple l'infection de la
souris par la bactérie intracellulaire Listeria monocytogenes).
In vitro, ils sont actifs à des concentrations mol4ires gnéralement
-3 -8
comprises entre 10 et 108, en particulier dans les tests suivants: stimulation de la synthèse de I'ADN (pouvoir mitogène) selon la technique
de G. MARCHAL, Ann. Immunol. (Inst. Pasteur), 125 C, 519 (1974).
- stimulation de la réaction allogénique (réaction d'histoincompatibilité) selon la technique de R.W. DUTTON, J. exp. Med., 122, 759 (1966) et A.B. PECK et F.H. BACil, J. Ihmunol. Methods, 3, 147 (1973) stimulation de la production d'anticorps selon la technique de P.1H. KLESIUS, Proc. Soc. Ixp. Biol. Med. (N.Y.), 135, 155 (1970) et H. VAN DIJK et N. BLOKSU, J. Immunol. Methods, 14, 325 (1977) - augietlitdLioiI du lulibLru dc lilit jropIgusb pll.ag(cytaires selon la technique de J. MICIIL et coll., J. exp. Mud., 144, 1405 (1970) - stimulationL de l'acLivité plihosphlatab acide et N-acéLylglucosanidinase (enzymnes
lybobomiales des IuiLrupoiagug) en I 'abseuce dtune auglentation de la deshydro-
génase lactique seluu la techciique de P. DAVIES et coll., J. exp. Med., 139,
1262 (1974).
In vivo, lchc]a souris, à des doses comprises entre 1 et 30 mg/kg,
ils augmentent l 'lhypersenbibilité reLdtaidée et la production d'anticorps en par-
ticulier selon la teclhnique de Tl.E. MILLER et coll., J. Nath. Cancer Inst., 51,
1669 (1973).
Chez le cobaye, ils augmentent la réaction d'hypersensibilité à l'antigène nonoazobeiizènearbouate - N-acéLyltyrosine (ABA-tyrosine) à des doses voisines de 10 mg/kg bselon la technique de B. BENACERRAF et coll., J. exp. Med., 118, 945 (1963) eL C. NAUCIEL et M. RAYNAUD, Europ. J. Immunol., 1,257 (1971) et ils augmentent la reaction d1hypersensibilité et de production d'anticorps conLre la gaimiaglobuline bovine couplée avec lthaptène dinitrophénol selon
la technique de F. FLOC'1i et coil., lnusunol. Communic., 7, 41 (1978).
Chez la souris, ils stimulelnt les réactions de défense contre l'intection de la souris à Listeria monocytogenes à des doses conmprises entre 1 et 100 mig/kg selon la technique de R.M. FAUVE et B. HEVIN, C.R. Acad. Sci.(D),
285, 1589 (1977).
Chez le lapin, à des doses généralement comprises entre 0,1 et 3 mg/kg, ils stimulent la tormation d'anticorps sériques anti-virus grippal
selon la technique de G.H. WERNER ec coll., Biomedicine, 22e 440 (1975).
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Les exemples suivanLs, donnés à titre non limitatif, montrent
comnment lJinvention peuL &Lre mise en pratique.
Exemple 1 -
A une solution die 12,75 g de chlorlydrate de L alanyl-a-D gluta-
mate de benzyle dans 75 cmi3 de soude 1N,on ajoute simultanément en 37 minutes, 8 g de chlorure de lauroyle dissous dans 75 cm3 d'éther et 37,4 cm3 de soude 1U de façon à maintenir le pH du mélange réactionnel compris entre 8 et 9. Le mélange est agité pendant 1 herire 20 minutes. Après décantation, la phase aqueuse est acidifiée à pli 2 par addition d'acide chlorhydrique 1IN (60 cm3)et extraite 3 fois par 300 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 25 cm3 d'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 450C. On obtient ainsi 7,4 g d'un solide blanc que l'on chromatographie sur 80 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre. On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol (8-2 en volumes) et 200 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol (1-1 en volumes), en recueillant des fractions de 50 cm3. La fraction 1 est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45oC. On obtient ainsi 2 g de N-lauroyl L alanyl-a-D glutamate de benzyle fondant à 13O0C. Les fractions 2 à 4 sont de même concentrées à sec et chromatographiées sur 100 g de gel de
contenus -
silice neutre (0,063-0,20 mm)/dans une colonne de 2 cm de diamètre. On élue par 250 cm3 d'acétone en-recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 1 et 2 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 450C. On obtient ainsi 4,07 g de N-lauroyl L alanyl-a-D glutamate de benzyle fondant à 1300C dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,9 [silicagel; n.butanol-pyridine-acide acétique-eau (5020-6-24 en volumes)J Analyse Calc. % C 66,10 H 8,63 N 5,71 Tr. 66,3 8,8 5, 6 Le chlorhydrate de L alanyl-a-D glutamate de benzyle peut être préparé de la façon sufivante: On dissout 97,16 g de N-t.butyloxycarbonyl L alanyl-a-D glutamate de benzyle dans 970 cm3 d'une solution anhydre d'acide chlorhydrique 1,7 N dans l'acide acétique. On agite pendant 2 heures, puis on ajoute rapidement 3,8 litres d'éther anhydre et on laisse reposer pendant 2 heures à 0CC. Le précipité huileux qui s'est formé; séparé du surnageant par décantation, est dissous
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dans 500 cm3 d'acétone; la solution ainsi obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 nun de nercure) à 50 C. On obtient ainsi 88,9 g de
chlorhydrate de L alanyl-a-D glutamaLe de benzyle.
Le N-t.butyloxycarbonyl L alanyl-a-Dglutamate de benzyle peut être préparé selon la méthode de E. BRICAS et coll., Biochemistry 9, 823 (1970) .
Exemple 2 -
On ajoute 31 cm3 dle chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue à une température voisine de 100C, de 47,75 g d'acide laurique dans 3 litres de dioxanne et 33,3 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 20 minutes à lo0oc, puis on ajoute en 10 minutes une solution, refroidie à 10oC, de 88,95 g de chlorhydrate de L alanyl-a-D glutamate de benzyle, dans un
mélange de 1 litre de dioxanne, de 476 cm3 d'eau et de 476 cm3 de soude 1N.
Le mélangeréactionnel est agité pendant 1 heure à 100C, puis pendant 18 heures à une température voisine de 200C; il est ensuite dilué par addition de 4 litres d'eau, acidifié à pHl 2 par addition d'acide chlorhydrique IN (environ 475 cm3) et conservé pendant 2 heures à 0oC. Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé successivement par 500 cm3 d'eau et 500 cm3 d'éther, puis séché sous pression réduite (20 mm de mercure) à 200C. Le produit est mis en suspension dans 800 cm3 d'éther, agité pendant 1 heure, séparé par filtration et lavé 2 fois par 200 cnm3 au total d'éther. Après séchage sous pression réduite (20 mm de mercure) à 200C, on obtient 71,79 g de N-lauroyl L alanyl-a-D
glutamate de benzyle fondant à 1300C.
Rf = 0,77 [silicagel; acétate d'éthyle-méthanol (4-1 en volumes)].
Exemple 3 -
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes 5,49 g de chlorure de lauroyle dissous dans 150 cm3 de chlorure de méthylène à un mélange, refroidi vers 5 C, de 8,46 g de chlorhydrate de L alanyl-D glutaminate de benzyle dans 300 cm3 de chlorure de méthylène et 4,3 cm3 de triéthylamine. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures 1/4 à 20 C environ, puis on l'extrait 3 fois par 1500 cm3 au total d'eau. On concentre la phase organique à cm3 environ sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40 C. Le précipité formé dans le concentrat est séparé par filtration et séché. On obtient ainsi ,3 g d'une poudre blanche à laquelle on joint 0,8 g d'un produit préparé dans les mêmes conditions. Le mélange est dissous dans 100 cm3 de méthanol bouillant
et la solution obtenue est laissée au repos pendant 3 heures à 0oC.
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Les cristaux formés sont séparés par filtration et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 50 C. On obtient ainsi 4,64 g de N-lauroyl L alanyl-D
glutaminate de benzyle fondant à 182 C.
Rf = 0,80 [silicagel; acétate d'éthyle-méthanol (1-1 en volumes)] Analyse: Calc. % = C 66,23 H 8,85 N 8,58 Tr. 66,1 8,8 8,4 Le chlorhydrate de L alanyl-D glutaminate de benzyle peut être préparé de la façon suivante: On dissout 5,2 g de N-t.butyloxycarbonyl L alanyl-D glutaminate de benzyle dans 60 cm3 d'une solution anhydre d'acide chlorhydrique 1,7 N dans l'acide acétique. On agite pendant 1 heure, puis on verse le mélange réactionnel dans 300 cm3 d'éther. On décante la phase éthérée. On ajoute 1 litre d'éther sur la gomme restante que l'on triture, on décante de nouveau la phase éthérée et on reprend le résidu par 200 cm3 de méthanol. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, puis 0,2 mm de mercure) à 50 C. On obtient ainsi 4,3 g de chlorhydrate de L alanyl-D
glutaminate de benzyle sous forme de meringue.
Le N-t.butyloxycarbonyl L alanyl-D glutaminate de benzyle peut être préparé selon la méthode de S. KUJSUMOTO et coll., Bull. Chem. Soc. Japan,
49, 533 (1976).
Exemple 4-
On dissout 3,7 g de N-lauroyl L alanyl-D glutaminate de benzyle dans un mélange de 1 litre de méthanol, de 400 cm3 d'acide acétique et de cm3 d'eau. On ajoute 3,7 g de palladium sur noir (à 3 X de palladium) et on fait passer un lent courant d'hydrogène pendant 2 heures. On filtre le
mélange réactionnel et le filtrat est dilué par addition de 3 litres d'eau.
On sépare l'insoluble par filtration et le sèche sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50 C. On obtient ainsi 2,3 g de N-lauroyl L alanyl-D glutamine
fondant à 170-1720C.
Rf = 0,83 [silicagel; méthanol] Analyse: Calc. % = C 60,12 H 9,33 N 10,52 Tr. = 60,1 8,8 10,5
Exemple 5 -
On dissout 500 mg de N-lauroyl L alanyl-a-D glutamate de benzyle dans 25 cm3 d'un mélange méthanol-acide acétique-eau (25-1-1 en volumes), On ajoute 500 mg de palladium sur noir (à 3 %. de palladium) puis on fait i1 passer un lent courant d'iiydrogètie pendant 2 heures. On filtre le mélange réactionnel et le fjilLrat est concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 450C. On obtient ainsi 460 mg d'un solide blanc-crème auquel on ajoute 690 nmg de produit préparé dans les mênmes conditions. Le mélange est dissous dans 10 cm3 de méLthanol bouillant et, à la solution ainsi obtenue, on c ajoute 5 cm3 d'eau. Après 20 heures de repos à 20 C environ, les cristaux blancs apparus sont séparés par filtration, lavés par 5 cm3 d'un mélange méthanol-eau (2-1 en volumes) puis séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 50 C. On obtient ainsi 770 mg d'acide N-lauroyl L alanyl-D
glutamique fondant à 138-142 C.
Rf = O,bl [silicagel; n.butanol-pyridine-acide acétique-eau (50-20-6-24 en volumes)] Analyse: Calc. C = 59,98 H 9,06 N 6,99 O 23,97 Tr. = 59,7 9, 0 7,3 24,1
Exemple 6 -
On ajoute 2,54 cîn3 de chloroformiate d'isobutyle dans une solution, maintenue à 0 C, de 3,9 g d'acide laurique dans 156 cm3 de toluène anhydre et 2,7 cm3 de triétIyla],ine. Le m1laige est agité pendant 20 minutes à 0OC, puis on ajoute uine sol ut ion, refroidie à O C, de 6,7 g de chlorhydrate de
1. alanyl-D isoglutaminate de benzyle dans 52 cmrn3 d'eau et 2,7 cm3 de triéthyl-
amine. Le mélange réactionnm,0 est agité pendant 65 heures à une température voisine de 20 C. On obtient une nmasse réactionnelle d'aspect gélatineux à laquelle on ajoute 150 cm3 d'acétate d'éthyle. LIe précipité est séparé par filtration, lavé par 30 cm3 d'eau puis séché. On obtient 7, 6 g de N-lauroyl L alanyl-D isoglutaminate de benzyle sous forme d'une poudre blanche. La phase aqueuse du filtrat précédent est extraite 2 fois par 100 cm3 au total dtacétate d'éthyle, cette phase acétate d'éthyle est réunie avec la phase organique du filtrat, lavée par 125 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 120 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50 C. On obtient à nouveau 1,5 g de N-lautroyl L. alanyl-D isoglutaminate de
benzyle. Le produit (7,6 g et 1,5 g) ost recristallisé dans 120 cm3 de méthanol.
On obtient ainsi 6,6 g de N-lauroyl I, alanyl-11 isoglutaminate de benzyle fondant
à 169 C.
Rf = 0,13 [silicagel; aci'tate d'éthyle] Le chlorhydrate de I. aanyl-D) isoglutaminate de benzyle peut être
préparé selon le procédé de S. KIISIIMOIO, Bull. Chem. Soc. Japon 49, 533 (1976).
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Exenple 7 -
On dissout t,b g (led N-lauroyl L alanyl-D isoglutaminate de benzyle dans 330 cm3 d'acide acéLiqu. On ajoute o,b g de palladium sur noir (à 3 % de
palladium) puis on fait passer un lent courant d'hydrogène pendant 2 heures.
Après filtration du mélange réactionnel, on verse le filtrat dans 3 litres d'eau. Après 2 heures de repos à 0 C, le précipité apparu est séparé par filtration, lavé 2 fois par 80 cm3 au total d'eau, puis séché. On obtient ainsi 5,16 g de
produit auquel on ajoute 0,5 g d8un produit obtenu dans des conditions analogues.
Ce mélange est dissous dans 90 cm3 de métlhanol bouillant et à la solution obtenue on ajoute 45 cmi3 d'Eau. Après 2 heures de repos à une température voisine de 20 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 60 cm3 au total d'eau et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient ainsi 5,1 g dle N-lauroyl L alanyl-D isoglutamine fondant
à 163 0C.
Rf = 0,18 [silicagel; acétate d'éthyle-méthanol (4-i en volumes)] Analyse: Calc. -- C 60,12 Il 9,33 N 10,52 Tr. 60,2 9,5 10,9
Exemple 8 -
On ajoute 0,53 cm3 de chloroformiate d'isobutyle dans une solution, maintenue à -100C, de 2 g de N-lauroyl L alanyl-a-D glutamate de benzyle dans cm3 de chloroforme et 0,57 cm3 de triéthylamniine. La solution est agitée
pendant 15 minutes entre -10 0C et -2 C, puis on fait passer un courant d'ammo-
niac dans le mélange réactionnel pendant environ 6 heures. On laisse ensuite reposer pendant 68 heures à 200C environ. On concentre à sec le mélange réactionnel sous pression réduite (20 mm de mercure) à 500C. On reprend le résidu par 50 cm3 d'isopropanol bouillant. Un très léger insoluble est séparé par filtration. Après refroidissement du filtratpendant 2 heures à 0 C, le précipité apparu est séparé par filtration puis séché. On obtient 0,69 g de
N-lauroyl L alanyl-D glutamamide fondant à 226-2280C.
Rf = 0,75 [silicagel; acétate d'éthyle-méthanol (1-1 en volumes)] Analyse: Calc. % = C 60,27 H 9,61 N 14 06 Tr. 59,3 9,6 14,1
Exemple 9 -
On ajoute 0,79 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue vers -5 C, de 1,09 g d'acide phényl-5 valérique dans un mélange de cm3 de tétrahydrofuranne et 0,86 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité
pendant 35 minutes à une température voisine de -50C, puis on ajoute une solu-
tion, refroidie à OOC, de 2,1 g de chlorhydrate de L alanyl-a-D glutamate de
benzyle dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, 10 cm3 d'eau et 1,72 cm3 de triéthyl-
amine. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à 20 0C environ, puis concentré à sec sous pression réduite (20 na de mercure) à 40 C. Le résidu obtenu est dissous dans 100 cm3 d'eau et la solution obtenue est acidifiée à pH 2 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité apparu est séparé par filtration, lavé 2 fois par 50 cm3 au total d'eau et 2 fois par 50 cm3 au total d'éther. Après séchage, on obtient ainsi 1,98 g de N-(phényl-5 valéryl) L alanyl-ae-D glutamate de benzyle fondant
à 1280C.
Rf = 0,72 [silicagel; n.butanol-pyridine-acide acétique-eau (50-20-6-24 en volumes)]
Exemple 10 -
On dissout 1,8 g de N-(phényl-5 valéryl) L alanyl-a-D glutamate de benzyle dans 100 cm3 d'acide acétique. On ajoute 1,8 g de palladium sur noir (à 3 % de palladium) et on fait passer un courant d'hydrogène pendant 4 heures. On filtre le mélange réactionnel. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 60 C. Le résidu est repris par
100 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant; l'insoluble est éliminé par filtration.
Le filtrat obtenu est dilué par addition de 400 cm3 d'oxyde d'isopropyle.
Après 2 heures de repos à O C, les cristaux apparus sont séparés par filtration et séchés. On obtient ainsi 0,66 g d'acide N-(phényl-5 valéryl) L alanyl-D
glutamique fondant entre 135 C et 140OC (fusion pâteuse).
Rf = 0,55 [silicagel; n.butanol-pyridine-acide acétique-eau (50-20-6-24 en volumes)] Analyse: Calc. % C 60,31 H 6,93 N 7,40 Tr. = 60,3 7,1 7,4
Exemple 11 -
On ajoute 3,6 cmi3 de chloroformiate d'isobutyle dans une solution, maintenue à -1oC, de 3,95 g d'acide octanofque dans 140 cm3 de tétrahydrofuranne et 3,8 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 20 minutes à -1oC, puis on ajoute une solution, refroidie à 0OC, de 9,45 g de chlorhydrate de L alanyl-a-D glutamate de benzyle dans un mélange de 54,8 cm3 de soude 1 N et
3530 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à -10C puis pen-
dant 20 heures à 20 0C environ. Il est ensuite acidifié à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique 1 N. Le tétrahydrofuranne est évaporé sous pression réduite (20 nmm de mercure). 450(;, pui;, le c(>nceItrat est extraiL par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organi(Ili.li, i olbtlenue est lavée 2 fois par 50 cm3 au total d'acide chlorhydrique i N et par 25 cni3 dtune solution saturée de chlorure de
sodium et concentrée a suc!.ou.s plresisioin réduite (20 mm de mercure) à 450C.
On obtient ainsi 10 g d'une huile Laune pâle qui est chromatographiée sur une
colonne de 2,5 cm de diamiètre contenant 200 g de gel de silice neutre (0, 063-
0,20 rmm). On élue avec de l'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de cm3. Les fractions 7 à 9 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 450C. le résidu obtenu est trituré dans 100 cm3 d'un mélange éther-éther de pétrole (P.E. =35-600C) (1-4 en volumes), séparé
par filtration et séché. On obtient ainsi 3,27 g de N-octanoyl L alanyl-aD gluta-
mate de benzyle sous forme lune poudre blanche.
Rf = 0,56 [silicagel; acétate d'éthyle-méthanol (8-2 en volumes)]
Exemple 12 -
On ajoute 3,ô cmn3 de chloroformiate d'isobutyle dans une solution, maintenue à 0 C de 7,03 g d'acide palmitique dans 140 cm3 de tétrahydrofuranne et 3,8 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 20 minutes à OC, puis on ajoute une solution, refroidie à O C, de 9,45 g de chlorhydrate de L alanyl-a-D glutamate de benzyle dans un mélange de 54,8 cm3 de soude 1 N et de 30 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel esL agité pendant 1 heure à 0OC, puis pendant 18 heures à 20 C environ; il est ensuite acidifié à pl 1 par addition de 70 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé 5 fois par 200 cm3 au total d'eau et séché. On obtient ainsi 12,11 g d'une poudre blanche qui est chromatographie sur une colonne de 2,5 cm de diamètre contenant 200 g de gel de silice neutre (0,063-0,20 mm). On élue successiveme-t par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, 300 cm3 d'un mélange acétate d'éthyletnéthanol (9-1 en volumes), 1,6 litre d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol (8-2 en volumes), 400 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol (6-4 en volumes) en
recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 5 à 23 réunies sont concon-
trées à sec sous pression réduite (20 mmn de mercure) à 450C. On obtient ainsi ,18 g d'un solide que l'on triture dans 50 cm3 d'éther bouillant pendant 1/2 heure. Après refroidissement à une température voisine de 200C, l'insoluble est séparé par filtration, lavé 3 fois par 75 cm3 au total d'éther puis séché. On obtient
ainsi 2,94 g de N-palmitoyl L alanyl-a-D glutamate de benzyle.
Rf = 0,77 [silicagel; acétate d'éthyle]
Exemple 13 -
On ajoute O,48 ciii du chloruformiate d'isobutyle à une solution,
maintenue à -5 C, de 1,12 g d'acide arachidornique dans 40 cm3 de tétrahydro-
furanne et 0,52 cm3 de triéthylaminire. Le mélange est agité pendant 35 minutes entre -5"C et -8 C, puib on ajoute une solution,refroidie à 0 C, de 0,93 g de chlorhydrate d'acide L alanyl-D glutanique dans un mélange de 20 cm3 de tétrahydrofuranne, 15 cmr3 d'eau et 1,55 cm3 de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 hleure à une température voisine de -3 C, puis pendant 20 heures à une température voisine de 20 C; il est dilué ensuite par addition de 50 cm3 d'eau, acidifié à pH 2 par addition d'une solution
aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, et extrait 3 fois par 75 cm3 au total d'éther.
Les phases éthérées réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (20 rmm
de mercure) à 30 C. On obtient ainsi 2,5 g d'une huile jaune qui est chroma-
tographiée sur une colonne de 2,4 cm de diamètre contenant 50 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm). On élue avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 0,32 g dzacide N-arachidonoyl L alanyl-D glutamique fondant vers 900C
(fusion pàteuse).
Rf = 0,70 [silicagel; n.butanol-pyridine-acide acétique-eau (50-20-6-24 en volumes)] Le chlorhydrate de l'acide L alanyl-D glutamique peut être préparé
selon la méthode de H. NGUYEN-HUY et coll., Eur. J. Biochem., 66, 79 (1976).
La présente invention concerne également les compositions pharma-
ceutiques qui contiennent au moins un composé selon l'invention en association avec un ou plusieurs diluants ou excipients compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être utilisées soit comme adjuvants de vaccins soit comme stimulants non spécifiques de l'immunité anti-infectieuse et anti-tumorale. Utilitséb coiwi. adjuvants le vaccins, les produits selon l'invention sont administrés e, m6lie temps et par la même voie que l'antigène (viral, bactérien, parasitaire ou d'autre nature) contre lequel on souhaite augmenter chez le sujet immunisé (honmute ou animal donestique) les réactions d'immunité cellulaire (hypersensibilité du type retardé) ou la production d'anticorps
circulants ou locaux.
Les produitLb sont administrés à des doses relativement faibles
(de l'ordre du n"), mélangés avec l'antigène et par la même voie (intramuscu-
laire, sous-cutanée, intraveineuse, inaranasale, buccale). Si nécessaire, le lu produit et I 'aulLigèIe peuvent ELrc émultsitieb dans un excipient huileux
approprie ou incorpuré:. duoi, de: 1iltJolutes.
En tanL qtu'iIuIiiJosLillUalIL i non sJlécLifiques, ils sont administrés à des doses co,.prises euLtrC 0,1 eL 50 wg/kg par voie parentérale (intraveineuse, sous-cutatee, inLrausculaî -e), ilLraulasl]e, buccale rectale, ou éventuellement
i núraú u.or a].
Conltie cupu0siLioii solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimues, des pillules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif est mélangé à un ou plusieurs diluants tels que saccharose, lactose ou amidon.;es compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant, tel que le
stéarate de magnésiun.
Gonmmne compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pliarmiaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops ou des élixirs contenant des diluants inertes, tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des
substances autres que les diluantLs, par exemple des produits mouillants, édul-
corants ou aromatisanLs.
Les compositionsb pour administration parentérale peuvent Otre des solutions stériles aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Conmme véhicule dans ces derniers cas, on peut employer le polyéthylèneglycol le propylèneglycol, les huiles végétales, en particulier]'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthlyle. Ces compositions peuvent contenir également des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou
dispersants.
La stérilisation peut se taire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent ftre également préparées sous forme de compositions solides, rendues stériles par exemple par irradiation, qui peuvent &tre dissoutes dans de l'eau stérile ou dispersées dans tout autre
milieu stérile injectable, eveltuel]elllenLt au moment de l'emploi.
Les compobitions pour administration intra-nasale peuvent être des solutions stériles aqueuses, des suspensions ou des émulsions qui peuvent être
éventuellement associées à un agent propulseur compatible.
Les composiions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients, tels que le
beurre de cacao ou la suppo-cire.
* L'exeltle buivuI, donté à tiLre non limitatif, illustre une conmposition selon ellnvent-ion:
Exemple -
On prépare selon la teclhnique habituelle une solution adminiútrable par voie intraveineube aydant la colmposition suivante: - N-lauroyl L alanyla D glutamate de benzyle *.. 0,5 g - soluté injectable *.. 5 cm3
18 2460281
R E V E N DICATI ONS
1. Un nouveau dipeptide caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale:
R - CO - NH - CH - CO - NH - CH - CO - R
CH3 CH2CH2 CO 1
dans laquelle R-CO représente un reste d'acide gras et les symboles R1, identi-
ques ou différents, représentent un radical hydroxy ou amino ou un radical alcoy- loxy contenant 1 à 4 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle), étant entendu que l'alanine est sous forme L et que
l'acide glutamique et ses dérivés sont sous forme D ainsi que ses sels m4tal-
liques et sels d'addition avec les bases azotées.
2. Un nouveau dipeptide selon la revendication 1 caractérisé en ce que R repré-
sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 44 atomes de
carbone (éventuellement substitué par un radical hydroxy, phényle ou cyclo-
hexyle), alcényle contenant 2 à 29 atomes de carbone et pouvant contenir plus
d'une double liaison, ou un reste dfacide mycolique.
3. Un procédé de préparation d'un produit selon les revendications 1 ou 2
caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide de formule générale:
R - COOH
dans laquelle R est défini comme dans les revendications 1 ou 2, ou un dérivé
activé de cet acide, sur un dipeptide de formule générale:
H2N - CH - CO - NH - CH - GO - R
1
CH3 CH2CH2 - CO - R1
dans laquelle les symboles R1 sont définis comme dans la revendication 1, puis remplace éventuellement, le cas échéant, le ou les radicaux R1 par un radical
hydroxy ou amino, et isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel.
4. Un procédé de préparation d'un produit selon les revendications 1 ou 2
pour lequel les radicaux R1, identiques ou différents, représentent un radical hydroxy ou amino, caractérisé en ce que lton traite un produit selon les
revendications 1 ou 2 pour lequel un des symboles R1 représente un radical
hydroxy, amino ou alcoyloxy et lautre représente un radical hydroxy ou alcoyloxy selon les méthodes connues qui permettent de transformer soit un groupement ester en groupement carboxy ou carbamoyle soit un groupement
carboxy préalablement activé en groupement carbamoyle.
19 2460288
5. Procédé selon la revendicatioll 4 caractérisé en ce que la transformation du groupement ebLer en groupementL carboxy est eifectuée par hydrogénolyse en
présence d'un catalyseur.
6. Procédé selon la revendicaLion 4 caractérisé en ce que la transformation du groupement ester ou du groupement carboxy préalablement activé en groupement carbamoyle est effectuée au moyen d'ammoniac anhydre en solution dans un
solvant organique.
7. Un procédé de préparation d'un produit selon les revendications 1 ou 2,
caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de L alanine de formule géné-
rale: R - GO - NH - fH - COOH CH3
dans laquelle R est défini comme dans les revendications 1 ou 2, ou un dérivé
activé de cet acide, sur un dérivé de l'acide D glutamique de formule géné-
rale: iH2N - CHi - GO - R1
2
CH2CH2 -CO - R1
dans laquelle les symboles R sont définis comme dans la revendication 1, puis remplace éventuellement, le cas échéant, le ou les radicaux R1 par un radical
hydroxy ou amino, et isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel.
8. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un produit selon les
revendications 1 ou 2 à lI'état pur ou en association avec un ou plusieurs
diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
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