LU82568A1 - Nouveaux dipeptides,leur preparation et les medicaments qui les contiennent - Google Patents
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Description
** > ' 1
La présente invention concerne de nouveaux dipeptides de formule générale : R - CO - NH - CH - CO - NH - CH - CO - R.
I I 1 (I) CRj CHgCHg - CO - Rj leur préparation, éventuellement leurs sels non toxiques et les médicaments 5 qui les contiennent.
* Les parois bactériennes, par exemple les parois de mycobactéries, sont constituées essentiellement d'un peptidoglycane formé d'acide N-acé-tylmuramique sur lequel sont fixés des peptides renfermant l'enchaînement L Ala-D Glu-DAP. Par ailleurs, les parois bactériennes sont très 10 riches en lipides dont certains sont libres et extractibles et d'autres sont liés à la structure de la paroi et sont constitués par des acides mycoliques (acides gras géants, α-ramifiés et β-hydroxylés). L'ensemble des constituants de la paroi cellulaire forme une structure covalente composée d'un peptidoglycane et d'un mycolate d*arabinogalactane liés 15 entre eux par des liaisons phosphodiesters. Ces parois bactériennes présentent la plupart des propriétés biologiques des cellules entières lorsqu'elles sont associées à une huile minérale ou végétale et administrées après mise en suspension dans du soluté physiologique.
Dans les brevets belges 821 585* 852 3^8 et 852 349 sont décrits 20 des peptides, couplés avec l'acide N-acétylmuramlque, qui contiennent l'enchaînement L Ala-D Glu ou L Ser-D Glu et qui sont efficaces comme , adjuvants immunologiques et comme agents antiinfectieux.
Dans le brevet français 75*24440, publié sous le numéro 2 320 107, sont décrits des produits de couplage entre un acide gras et un saccharide 25 heptapeptide isolé à partir d'une mycobactérie contenant une cire "D" et qui peuvent être représentés par la formule suivante ;
NAG - NAM IIZLZ NAG - NAM
l - I
A la Ala / I I r
Glu Glu (RC00HL (II)// 1 1 / DAP DAP U/ __ Ala-'''"'^^ _J m / ·
Ä "P
2 dans laquelle, en particulier ; NAG = N-acétylglucosamine; NAM = acide N-acétylmuramique R s* radical alcoyle contenant 9 à. 17 atomes de carbone.
Ces produits sont des adjuvants immunologiques de la production 5 d'anticorps et de l'hypersensibilité retardée capables d'agir seuls, c'est-à-dire sans qu'il soit nécessaire de les administrer en solution huileuse.
Tous ces produits se caractérisent par la présence d'acide N-acétylmuramique qui, d'après KASUMOTO et al,, Tetrahedron Letters, 49, 4899 (1978), est considéré comme lié à l'activité immunologique, •10 II a maintenant été trouvé que les peptides de formule générale (i) présentent, malgré l'absence d'acide N-acétylmuramique, des propriétés adjuvantes et immunostiraulantes remarquables. Par ailleurs ces composés, qui sont bien définis, peuvent être obtenus aisément avec la pureté suffisante requise pour l'emploi en thérapeutique.
15 Dans la formule générale (I), R-CO représente un reste d'acide gras et les symboles R^, identiques ou différents, représentent un radical hydroxy ou amino ou un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle, étant entendu 20 que l'alanine [NHg-CHÎCH^COOH] est sous forme L et que l'acide glutamique [NHg-CHÎCP^GHgCOOH)COOH] ou ses dérivés (amides, esters) sont sous forme D.
Dans le reste d'acide gras R-CO, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 44 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical hydroxy, phényle ou cyclohexyle), un 25 * radical alcényle contenant 2 à 29 atomes de carbone et pouvant contenir plus d'une double liaison ou un reste d'acide mycolique tel que rencontré Haps la structure de la paroi bactérienne des mycobactéries, de Nocardia ou de corynébactéries,
Selon la présente invention, les nouveaux dipeptides de formule 50 générale (i) peuvent être obtenus selon les méthodes généralement utilisées en chimie peptidique. Les différentes réactions sont mises en jeu après blocage par des groupements protecteurs convenables des fonctions amine ou acide qui ne doivent pas participer à la réaction et sont suivies éven- / tuellement du déblocage de ces fonctions. jy/ r ** > : 3 Généralement, les nouveaux dipeptides de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un acide de formule générale : R - COOH (III) dans laquelle R est défini comme précédemment ou d'un dérivé activé de ; 5 cet acide, sur un dipeptlde de formule générale : ÊLN - CH - CO - NH - CH - CO - R.
(IV) CHj CHgCHg - CO - Ri dans laquelle les symboles R^, identiques ou différents, sont définis comme précédemment, suivie éventuellement, le cas échéant, en fonction des significations de du remplacement d'un ou des radicaux par un 10 radical hydroxy ou araino.
Lorsque dans la formule générale (iv), les radicaux R^, identiques ou différents, représentent un radical amino ou un radical alcoyl-oxy contenant i à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle, la condensation de l'acide de formule 15 générale (III ) sur le dipeptide de formule générale (IV) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexyl-carbodlimide en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le diraéthylformamide à une température comprise entre -10 et +30eC.
20 * Lorsque dans la formule générale (IV), les radicaux R^ repré sentent chacun un radical hydroxy ou bien l'un des radicaux R^ représente un radical hydroxy, l'autre représentant un radical amino ou alcoyloxy défini comme précédemment, il est nécessaire d'activer l'acide de formule générale (III) préalablement à son action sur le dipeptide de formule 25 générale (IV).
Comme acide activé, .il est particulièrement avantageux d'utiliser un halogénure d'acide ou un anhydride mixte qui est généralement préparé in situ par action d'un halogénoformiate d'alcoyle (de préférence le/ chloroformiate d'isobutyle) sur l'acide de formule générale (III) en /u 30 présence d'une base. Jf ί ·* : k
Lorsque l’on utilise l’acide de formule générale (III) sous forme d'un halogénure, plus particulièrement le chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l’éther diéthylique ou le chlorure de méthylène, en présence d’une base (minérale telle que la 5 soude, ou organique, telle que la triéthylamine), à une température comprise entre 0 et j50°C. Généralement le dipeptide de formule générale (IV) est utilisé sous forme d’un sel tel que le chlorhydrate.
Lorsque l’on utilise l’acide de formule générale (ill) sous forme d’un anhydride mixte, la réaction s'effectue dans un solvant orga- 10 nique tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le toluène * ou le diméthylformamide ou dans un milieu hydroorganique, en présence d'une base (minérale, telle que la soude, ou organique, telle que la triéthy lamine), à une température comprise entre -10 et +30 °C. Généralement le dipeptide de formule générale (IV) est utilisé sous forme d’un sel tel 15 que le chlorhydrate.
Les nouveaux dipeptides de formule générale (i), dans laquelle les symboles R^, identiques ou différents, représentent un radical hydroxy ou amino, peuvent être obtenus à partir d'un dipeptide de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R^ représente un radical hydroxy, 20 amino ou alcoyloxy défini comme précédemment et l'autre représente un radical hydroxy ou alcoyloxy défini comme précédemment, selon les méthodes habituelles qui permettent de transformer soit un groupement ester en groupement carboxy ou carbaraoyle soit un groupement carboxy en groupement carbamoyle.
25 Généralement la transformation d'un groupement ester en groupe ment carboxy peut s’effectuer soit par saponification dans des conditions douces soit par hydrogénolyse, en particulier lorsque l'un au moins des symboles représente un radical benzyloxy ou nitrobenzyloxy.
Lorsque l'on effectue une hydrogénolyse au moyen de l'hydrogène, 30 on opère généralement dans un solvant organique approprié tel que l'acide acétique (éventuellement en mélange avec un autre solvant organique tel que le méthanol) ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un catalyseur, tel que le palladium, par exemple le palladium sur noir, en opérant à une température voisine de 20°C et sous une pression voisine de J 55 76Ο mm de mercure. f L
t : 5 » Généralement la transformation d'un groupement ester ou carboxy en groupement carbamoyle s’effectue au moyen de l'ammoniac anhydre en solution dans un solvant organique. Lorsque l'on fait réagir l'ammoniac sur un produit de formule générale (i) dans laquelle l'un au moins des 5 symboles R^ représente un radical alcoyloxy défini comme précédemment, la réaction s'effectue avantageusement en opérant dans le méthanol. Lorsque - l'on fait réagir l'ammoniac sur un produit de formule générale (i) dans laquelle l'un au moins des symboles R^ représente un radical hydroxy il ‘ est nécessaire d'activer préalablement la ou les fonctions acide, généra- 10 * lement sous forme d'un anhydride mixte préparé in situ par action d'un halogénoformiate d'alcoyle tel que le chloroforraiate d'isobutyle, puis d'opérer dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un dérivé activé d'un acide de formule générale (III), sous forme d'anhydride mixte, sur le dipeptide de formule générale (IV).
15 Le dipeptide de formule générale (IV) peut être obtenu selon des méthodes connues par condensation de la L-alanine dont la fonction amine est protégée sur l'acide D-glutamique dont les fonctions acides sont éventuellement protégées, puis élimination du groupement protecteur de fonction amine.
20 Selon l'invention, les nouveaux dipeptides de formule générale (i) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de la L-alanine de formule générale :
R - CO - NH - CH - C00H
| (v) dans laquelle R est défini comme précédemment, sur un dérivé de l'acide 25 D-glutaraique de formule générale :
EUN - CH - CO - R
| (VI)
CHgÇHg - CO - R
dans laquelle les symboles R , identiques ou différents, sont définis / i / comme précédemment, suivie éventuellement, le cas échéant selon les signi^ fications de R^, du remplacement d'un ou des radicaux par un radical A/ s* ο hydroxy ou amino.
Il est particulièrement avantageux d'activer la fonction acide du dérivé de la L-alanine de formule générale (v), généralement sous forme d'un anhydride mixte préparé in situ préalablement à l'action sur 5 le produit de formule générale (Vl) en particulier si l'un au moins des symboles représente un radical hydroxy. Lorsque les fonctions acides de l’acide D-glutamique sont protégées, c'est-à-dire si les symboles R^, identiques ou différents, représentent un radical amino ou alcoyloxy défini comme précédemment, la condensation de l'acide de formule générale 10 1 (v) sur le dérivé de l'acide D-glutamique de formule générale (YI) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclo-hexylcarbodiimide.
Généralement, la condensation du dérivé de la L-alanine de formule générale (V) sur le dérivé de l'acide D-glutamique de formule 15 générale (VI) s'effectue dans les conditions décrites ci-dessus pour la condensation de l'acide de formule générale (III) sur l'aminoacide de formule générale (IV).
Le dérivé de la L-alanine de formule générale (V) peut être obtenu par action d'un acide de formule générale (III) ou d'un dérivé 20 activé de cet acide sur la L-alanine dont la fonction acide est éventuellement protégée sous forme d'ester, suivie le cas échéant de l'élimination du groupement protecteur de la fonction acide.
Lorsque la fonction acide de la L-alanine est protégée, la condensation de l'acide de formule générale (v) est généralement effectuée 25 en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide v en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le dimétbylformamide à une température comprise entre -10 et + 30°C.
Lorsque la fonction acide de la L-alanine est libre, il est nécessaire d'activer l'acide de formule générale (III) préalablement à 30 son action sur la L-alanine. Comme dérivé activé de l'acide de formule générale (ill), il est particulièrement avantageux d'utiliser un halogé-nure d'acide ou un anhydride mixte. On opère alors dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un acide de formule générale (III) / sur un dipeptide de formule générale (IV). /-j ✓ 7
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (i) dans laquelle les symboles R^, identiques ou différents, représentent un radical hydroxy ou amino, l'un au moins étant un radical hydroxy et R est défini comme précédemment peuvent être obtenus par synthèse peptidique 5 de Merrifield en phase solide.
Selon l'invention, les produits de formule générale (i) tels que définis ci-dessus peuvent être obtenus en réalisant la succession des phases suivantes : ,· i) fixation du groupement er- ou γ- carboxylique de l'acide D glutamique 10 dont la fonction amine est protégée et dont la fonction y- ou «- carboxylique, selon le cas, est protégée sous forme d1amide ou d'ester, sur un support approprié, 2) élimination du groupement protecteur de la fonction amine sans toucher à la liaison acide glutamique-support et, éventuellement, à la fonction 15 ester du deuxième groupement carboxylique de l'acide D glutamique, 5) condensation de la L alanine dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur convenable sur l'acide D glutamique fixé sur son support, 4) élimination du groupement protecteur de la fonction amine du reste 20 L alanine sans toucher à la liaison acide D glutamique-support et, éventuellement, à la fonction ester du deuxième groupement carboxylique de l'acide D glutamique, 5) condensation de l'acide gras sur le dipeptide-support obtenu, » 6) coupure de la liaison acide D glutamique-support avec éventuellement •25 élimination du groupement protecteur de la fonction a- ou y- carboxylique de l'acide glutamique, et 7) séparation du dipeptide de formule générale (l) ainsi obtenu.
Les supports qui conviennent particulièrement bien sont les copolymères styrène-divinylbenzène chlorométhylés ou hydroxyrnéthylés.
30 De préférence, les copolymères styrène-divivylbenzène (98-2 ou 99-1) chlorométhylés sont utilisés,
La fixation de l'acide D glutamique convenablement protégée / sur le support chlorométhylé s'effectue selon les méthodes habituelles// en faisant réagir l'aminoacide, en solution dans un solvant organique/jf 8 tel que l'éthanol, sur la résine en présence d'une base organique telle que la triéthylamine. Il est particulièrement avantageux de chauffer le mélange réactionnel jusqu'à une température voisine de la température d'ébullition du solvant, 5 Les groupements protecteurs de la fonction amine et, éventuel lement, d'une des fonctions acides de l'acide D glutamique doivent être choisis de telle manière que l'élimination du groupement protecteur de la fonction amine s'effectue sans toucher ni à la liaison aminoacide-support ni au groupement protecteur de la fonction acide.
« 10 Généralement, la fonction acide de l'acide E glutamique qui doit être protégée, est sous la forme d'ester benzylique qui s'élimine en milieu acide au moyen, par exemple, d'un mélange acide bromhydrique-acide trifluoroacétique anhydre et le groupement protecteur de la fonction amine est le radical t.-butyloxycarbonyle qui s'élimine, par exemple, au 15 moyen d'un mélange acide trifluoroacétique-chlorure de méthylène.
La L alanine, dont la fonction amine est protégée, de préférence par un groupement t.-butylnxycarbaoyle, est condensée sur l'acide D gluta-mique-support selon les méthodes habituelles utilisées en chimie peptidique .
20 Généralement la réaction est effectuée en présence d'un agent de condensation tel que le dicyc lohexylcarbodiimide dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.
L'élimination du groupement protecteur de la fonction amine du reste L alanyle s'effectue dans les conditions indiquées précédemment 25 1 pour l'élimination du groupement protecteur de la fonction amine de l'acide D glutamique.
L'acide gras est condensé sur le dipeptide-support ainsi obtenu selon les méthodes habituelles et en particulier selon celle qui est indiquée précédemment pour la condensation de la L-alanine sur l'acide 30 D glutamique-support.
La coupure de la liaison acide D glutamique-support, qui est de nature ester benzylique, et éventuellement l'élimination du groupement protecteur de la fonction carboxylique de l’acide D glutamique sont géné- / râlement effectuées simultanément. De préférence on utilise un mélange^/
35 acide bromhydrique-acide trifluoroacétique anhydre. j U
9
La produit de formule générale (i) est séparé du mélange réactionnel selon les méthodes habituelles. Le support est séparé par filtration et le dipeptide de formule générale (i) est séparé du filtrat après concentration à sec et après purification selon les méthodes physico-5 chimiques.
Selon une variante du procédé décrit ci-dessus, il est possible de condenser sur l'acide D glutamique-support la L-alanine dont la fonction amine est protégée par un reste d’acide gras tel que défini précédemment, Dans ces conditions la condensation de la L alanine sur l’acide 10 1 D glutamique-support conduit directement au produit de formule générale (I) Qui est séparé après coupure de la liaison acide D glutamique-support et élimination éventuelle du groupement protecteur de la fonction acide de l’acide D glutamique.
Selon une autre variante du procédé décrit ci-dessus, il est 15 possible de fixer sur le support approprié le dipeptide provenant de la condensation de la L alanine sur l’acide D- glutamique puis de condenser l’acide gras sur le dipeptide ainsi fixé et enfin séparer le produit obtenu . Lors de la fixation du dipeptide sur le support il est nécessaire de protéger la fonction amine du reste L alanyle et éventuellement la 20 fonction α-acide de l’acide D glutamique en utilisant de préférence les groupements protecteurs indiqués précédemment. Dans ces conditions, la condensation de l’acide gras sur le dipeptide fixé sur son support, dont le groupement protecteur de la fonction amine a été éliminé, conduit directement au produit de formule générale (i) qui est séparé après coupure 25 de la liaison acide D glutamique-support et élimination éventuelle du ‘ groupement protecteur de la fonction acide de l’acide D glutamique.
Les nouveaux dipeptides de formule générale (i) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les nouveaux produits selon l’invention peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d’addition avec les bases azotées selon la nature du substituant R,.
Les sels métalliques et les sels d1 addition avec les bases organiques peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des •tß bases dans un solvant approprié. Généralement on solubilise le produit j dans l’eau par addition de la quantité théorique de base puis on lyophiyj; t-, < 10 lise la solution obtenue.
Les nouveaux composés selon la présente invention sont des adjuvants et des stimulants de l'immunité : ils augmentent les réactions d'hypersensibilité et/ou la production d'anticorps circulants vis-à-vis 5 des antigènes avec lesquels ils sont administrés et ils stimulent de manière non spécifique des réactions de défense contre certaines infections (par exemple l'infection de la souris par la bactérie intracellulaire Listeria monocytogenes).
In vitro, ils sont actifs à des concentrations molaires géné-
t mm'5 —A
10 râlement comprises entre 10 'et 10 , en particulier dans les tests suivants : - stimulation de la synthèse de l'ADN (pouvoir mitogène) selon la technique de G. MARCHAL, Ann. Immunol. (Inst. Pasteur), 12$ C, 519 (l9T^)» - stimulation de la réaction allogénique (réaction d'hlsto-incompatibilité) 15 selon la technique de R.W. DUTTON, J, exp. Med., 122, 759 (1966) et A.B. PECK et P.H. BACH, J. Immunol. Methods, 3, 1^7 (1973) - stimulation de la production d'anticorps selon la technique de P.H.
KIESIUS, Proc. Soc. exp. Biol. Msd. (N.Y.), 135, 155 (l970) et H. VAN DIJK et N. BLOKSMA, J. Immunol. Methods, l4, 325 (1977) 20 - augmentation du nombre de macrophages phagocytaires selon la technique de J. MICHL et coli., J. exp. Med., ±kk, l465 (1976) - stimulation de l'activité phosphatase acide et N-acétylglucosamidinase (enzymes lysosomiales des macrophages) en l'absence d'une augmentation de la déshydrogénase lactique selon la technique de P. DAVIES et coll., 25 J. exp. Med., 122, I262 (197*0.
In vivo, chez la souris, à des doses comprises entre 1 et 30 mg/kg, ils augmentent l'hypersensibilité retardée et la production d'anticorps en particulier selon la technique de T.E. MILIER et coll., J. Nath. Cancer Inst., 51, 1669 (1973).
30 Chez le cobaye, ils augmentent la réaction d'hypersensibilité et la production d'anticorps contre la gammaglobuline bovine couplée^^/ 11 avec l'haptène dinitrophénol selon, la technique de P. FLOC'H et coll., Imraunol. Communie., 7, 41 (1978).
Chez la souris, ils stimulent les réactions de défense contre l'infection de la souris à Listeria monoeytogenes à des doses comprises 5 entre 1 et 100 mg/kg selon la technique de R.M. FAUVE et 3. HEVIN, C.R. Acad. Sei. (D), 285, 1589 (1977).
Chez la souris, ils stimulent le pouvoir d'élimination du carbone colloïdal par le système réticulo-endothélial selon la technique de B.N. HALPEEN et coll·., Ann. Institut Pasteur, 80^, 582 (1951).
10 Chez le lapin, à des doses généralement comprises entre 0,1 et 3 mg/kg, ils stimulent la formation d'anticorps sériques anti-virus grippal selon la technique de G.H. WERNER et coll., Biomedicine, 22, 440 (1975).
D'un intérêt tout particulier sont les produits de formule 15 générale (i) dans laquelle les symboles fl , Identiques ou différents, représentent un radical hydroxy ou amino ou un radical benzylexy et R repré· sente un radical alcanoyle ou alcénqyie contenant Q a. 20 atomes de carbone.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique, 20 Les produits obtenus peuvent former des complexes avec les métaux alcalins et alcalino-terreux; il en résulte que les résultats de l'analyse élémentaire des produits peuvent sensiblement s'écarter des valeurs théoriques. Cependant la structure des produits est confirmée par le rapport C/N qui est en accord avec la théorie, par la teneur en 25 aminoacides et par leur homogénéité en chromatographie sur couche mince / de silicagel. a / ? 12
Exemple 1 - A une solution de 12,75 S de chlorhydrate de L alanyl-a-D glutamate de benzyle dans 75 cm3 de soude IN, on ajoute simultanément en 37 minutes, 8 S de chlorure de lauroyle dissous dans 75 om3 d'éther et 5 37,4 cm3 de soude IN de façon à maintenir le pH du mélange réactionnel compris entre 8 et 9. Le mélange est agité pendant 1 heure 20 minutes.
' Après décantation, la phase aqueuse est acidifiée à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique IN (60 cm3) et extraite 3 fois par 300 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 10 ‘ 25 cm3 d'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C. On obtient ainsi 7,4 g d'un solide blanc que l'on chromatographie sur 80 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre. On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol (8/2 en volumes) 15 et 200 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol (l/l en volumes), en recueillant des fractions de 50 Gn>3· La fraction i est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C, On obtient ainsi 2 g de N-lauroyl L alanyl-a-D glutamate de benzyle fondant à 130eC. Les fractions 2 à 4 sont de même concentrées à sec et chromatographiées sur 100 g de 20 gel de silice neutre (0,063-0,20 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre. On élue par 250 cm3 d'acétone en recueillant des fractions de 25 cm3. les fractions l et 2 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C. On obtient ainsi 4,07 g de N-lauroyl L alanyl-a D glutamate de benzyle fondant à 130°C dont les caractéristiques· 25 sont l^s suivantes :
Rf = 0,9 (silicagel; n-butanol-pyridine-acide acétique-eau (50/20/6/24 en volumes )]
Analyse cale. % C * 66,10 H = 8,63 N = 5#71 tr. 66,3 8,8 5,6 30 Le chlorhydrate de L alanyl-a-D glutamate de benzyle peut être préparé de la façon suivante :
On dissout 97,l6 g de N-t.-butyloxycarbony1 L alanyl-a-D glutamate de benzyle dans 970 cm3 d'une solution anhydre d'acide chlorhydrique 1,7N dans l'acide acétique. On agite pendant 2 heures, puis on ajoute 35 rapidement 3,8 litres d'éther anhydre et on laisse reposer pendant 2 heures' à 0°C* Le précipité huileux qui s’est formé, séparé du surnageant par fj 13 décantation, est dissous dans 500 cmjî d'acétone; la solution ainsi obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 ram de mercure) à 5Q°C, On obtient ainsi 88,9 g de chlorhydrate de L alanyl-a-D glutamate de benzyle.
Le N-t.-butyloxycarbonyl L alanyl-a-D glutamate de benzyle peut 5 être préparé selon la méthode de E. ERICAS et coll., Biochemlstry 9, 82? (1970).
Exemple 2 -
On ajoute 31 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue à une température voisine de 10 °C, de 47,75 S d'acide laurique 10 dans 3 litres de dioxanne et 33,3 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 20 minutes à 10eC, puis on ajoute en 10 minutes une solution, refroidie à 10 °C, de 88,95 g de chlorhydrate de L alanyl-a-D glutamate de benzyle, dans un mélange de 1 litre de dioxanne, de 476 cm3 d'eau et de 476 cm3 de soude IN. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure 15 à 10°C, puis pendant 18 heures à une température voisine de 20°C; il est ensuite dilué par addition de 4 litres d'eau, acidifié à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique IN (environ 475 cm3) conservé pendant 2 heures à 0°C. Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé successivement par 500 cm3 d'eau et 500 cm3 d'éther, puis séché sous pression 20 réduite (20 mm de mercure) à 20°C. Le produit est mis en suspension dans 800 cm3 d'éther, agité pendant i heure, séparé par filtration et lavé 2 fois par 200 cm3 au total d’éther. Après séchage sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C, on obtient 71,79 g de N-lauroyl L alanyl-a-D glutamate de benzyle fondant à 130°C.
25 Rf ~ 0,77 [silicagel; acétate d'éthyle-méthanol (4/l en volumes )J.
Exemple 3 -
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes 5,49 g de chlorure de lauroyle dissous dans 150 cm3 de chlorure de méthylène à un mélange, refroidi vers 5°C, de 8,46 g de chlorhydrate de L alanyl-D glutarainate de 30 benzyle dans 300 cm3 de chlorure de méthylène et 4,3 cn>3 de triéthy lamine. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures 1/4 à 20eC environ, puis on l'extrait 3 fois par 1500 cm3 au total d'eau. On concentre la phase organique à 100 cm3 environ sous pression réduite (20 mm de mercure) à 4oeC. Le précipité formé dans le concentrât est séparé par filtration et / 35 séché. On obtient ainsi 5,3 g d'une poudre blanche à laquelle on joint /j f.
i4 0,8 g d'un produit préparé dans les mêmes conditions. Le mélange est dissous dans 100 cm3 de méthanol bouillant et la solution obtenue est laissée au repos pendant 3 heures à 0°C. Les cristaux formés sont séparés par filtration et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 5 50°C. On obtient ainsi 4,64 g de N-lauroyl L alanyl-D glutaminate de benzyle fondant à 182°C.
Rf = 0,80 [silicagel; acétate d'éthyle-méthanol (l/l en volumes)]
Analyse : Cale. # = C 66,2? H 8,85 N 8,58
Tr. - 66,1 8,8 8,4 10 Le chlorhydrate de L alanyl-D glutaminate de benzyle peut être préparé de la façon suivante :
On dissout 5,2 g de N-t.-butyloxycarbonyl L alanyl-D glutaminate de benzyle dans 60 cmj d'une solution anhydre d'acide chlorhydrique 1,7N dans l'acide acétique. On agite pendant 1 heure, puis on verse le 15 mélange réactionnel dans 300 cm3 d'éther. On décante la phase éthérée.
On ajoute 1 litre d'éther sur la gomme restante que l'on triture, on décante de nouveau la phase éthérée et on reprend le résidu par 200 cm3 de méthanol, La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, puis 0,2 mm de mercure) à 50°C. On obtient 20 ainsi 4,3 g de chlorhydrate de L alanyl-D glutaminate de benzyle sous forme de meringue.
Le N-t.-butyloxycarbonyl L alanyl-D glutaminate de benzyle peut être préparé selon la méthode de S. KUSUMOTO et coll.. Bull, Chem. Soc. Japan, 49, 555 (1976).
25 , Exemple 4 -
On dissout 3,7 g de N-lauroyl L alanyl-D glutaminate de benzyle dans un mélange de 1 litre de méthanol, de 400 cm3 d'acide acétique et de 40 cm3 d'eau. On ajoute 3,7 g de palladium sur noir (à 3 # de palladium) et on fait passer un lent courant d'hydrogène pendant 2 heures.
30 On filtre le mélange réactionnel et le filtrat est dilué par addition de 3 litres d'eau. On sépare l'insoluble par filtration et le sèche sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C. On obtient ainsi 2,3 g de N-lauroyl L alanyl-D glutamine fondant à 170-172°C.
Rf “ 0,83 (silicagel; méthanol] 35 Analyse : Cale. # = C 60,12 H 9,33 N 10,52//
Tr. = 60,1 8,8 10,5// 15
Exemple 5 ~
On dissout 500 mg de N-lauroyl L alanyl-^-D glutamate de benzyle dans 25 cm3 d1 un mélange méthanol-acide acétique-eau (25/1/1 en volumes). On ajoute 500 mg de palladium sur noir (à 5 $ de palladium) 5 puis on fait passer un lent courant d'hydrogène pendant 2 heures. On filtre le mélange réactionnel et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45“C. On obtient ainsi 460 mg d'un solide blanc-crème auquel on ajoute 690 mg de produit préparé dans les mêmes conditions. Le mélange est dissous dans 10 emfj de méthanol bouil-10' lant et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 5 cm3 d'eau. Après 20 heures de repos à 20 °C environ, les cristaux blancs apparias sont séparés par filtration, lavés par 5 cnfj d'un mélange méthanol-eau (2/1 en volumes) puis séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 5Q°C. On obtient ainsi 770 rag d'acide N-lauroyl L alanyl-D glutamique fondant à 138-1^2°C.
15 Rf = 0,6l [silicagelj n-butanol-pyridine-acide acétique-eau (50/20/6/24 en volumes)]
Analyse : Cale. % - C 59,98 H 9,06 N 6,99 0 23,97
Tr. = 59,7 9,0 7,3 24,1
Exemple 6 - 20 On ajoute 2,54 cmj5 de chloroformiate d'isobutyle dans une solu tion, maintenue à 0°C, de 3,9 g d'acide laurique dans 156 cm3 de toluène anhydre et 2,7 cm3 de triéthylamine, Le mélange est agité pendant 20 minutes à 0°C, puis on ajoute une solution, refroidie à 0°C, de 6,7 S de chlorhydrate de L alanyl-D isoglutaminate de benzyle dans 52 cm3 d'eau 25 > et 2,7 cm3 de triéthy lamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 65 heures à une température voisine de 20°C. On obtient une masse réactionnelle d'aspect gélatineux à laquelle on ajoute 150 cm3 d'acétate d'éthyle.
Le précipité est séparé par filtration, lavé par 30 cm3 d'eau puis séché.
On obtient 7,6 g de N-lauroyl L alanyl-D isoglutaminate de benzyle sous 30 forme d'une poudre blanche. La phase aqueuse du filtrat précédent est extraite 2 fois par 100 cm3 au total d'acétate d'éthyle, cette phase acétate d'éthyle est réunie avec la phase organique du filtrat, lavée par 125 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, 120 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure)/ 35 à 50°C. On obtient à nouveau 1,5 g de N-lauroyl L alanyl-D isoglutaminate/ l6 de méthanol. On obtient ainsi 6,6 g de N-lauroyl L alanyl-D isoglutami-nate de benzyle fondant à l69°C.
Rf =0,13 [silicagel; acétate d'éthyle]
Le chlorhydrate de L-alanyl-D-isoglutaminate de benzyle peut 5 être préparé selon le procédé de S. KUSUMOTO, Bull. Chem. Soc. Japon 49, 533 (1976).
Exemple 7 -
On dissout 6,6 g de N-lauroyl L alanyl-D isoglutaminate de , benzyle dans 330 cm3 d'acide acétique. On ajoute 6,6 g de palladium sur 10 noir (à 3 $ 6e palladium) puis on fait passer un lent courant d'hydro gène pendant 2 heures. Après filtration du mélange réactionnel, on verse le filtrat dans 3 litres d'eau. Après 2 heures de repos à 0°C, le précipité apparu est séparé par filtration, lavé 2 fois par 80 cm3 au total d'eau, puis séché. On obtient ainsi 5,l6 g de produit auquel on ajoute 15 0,5 g d'un produit obtenu dans des conditions analogues. Ce mélange est dissous dans 90 cm3 de méthanol bouillant et à la solution obtenue on ajoute 45 cm3 d'eau. Après 2 heures de repos à une température voisine de 20°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 60 cm3 au total d'eau et séchés sous pression réduite (20 mm de 20 mercure). On obtient ainsi 5,1 g de N-lauroyl L alanyl-D isoglutamine fondant à 163°C.
Rf = 0,18 [silicagelï acétate d'éthyle-méthanol (4/1 en volumes)]
Analyse : Cale. % = C 60,12 H 9,33 N 10,52
Tr. = 60,2 9,5 10,9 25 Exemple 8 -
On ajoute 0,53 cm3 de chloroformiate d'isobutyle dans me solution, maintenue à -10°C, de 2 g de N-lauroyl L alanyl-“-D· glutamate de benzyle dans 20 cm3 de chloroforme et 0,57 cm3 de triéthylamine. La solution est agitée pendant 15 minutes entre -10°C et -2°C, puis on fait jjO passer un courant d'ammoniac dans le mélange réactionnel pendant environ 6 heures. On laisse ensuite reposer pendant 68 heures à 20°C environ.
On concentre à sec le mélangé réactionnel sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C. On reprend le résidu par 50 cm3 d'Isopropanol bouillant. Un très léger insoluble est séparé par filtration. Après refroidis- /
jß sentent du filtrat pendant 2 heures à 0eC, le précipité apparu est séparé »I par filtration puis séché. On obtient 0,69 g de N-lauroyl L alanyl-D
*r s 17 taraamide fondant à 226-228°C.
Rf = 0,75 [silicagel; acétate d'éthyle-méthanol (l/l en volumes)]
Analyse : Cale. % = C 60,27 H 9.6l N l4,06 Tr. = 59.3 9.6 l4,l 5 Exemple 9 -
On ajoute 0,79 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue vers -5°C, de 1,09 g d'acide phényl-5 valérique dans un mélange de 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,86 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 35 minutes à une température voisine de ~5°C, 10 puis on ajoute une solution, refroidie à 0°C, de 2,1 g de chlorhydrate de L alanyl-<*-D glutamate de benzyle dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, 10 cm3 d'eau et 1,72 cm3 de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à 20 °C environ, puis concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C. Le résidu obtenu est dissous dans 15 100 cm3 d'eau et la solution obtenue est acidifiée à pH 2 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique IN. Le précipité apparu est séparé par filtration, lavé 2 fois par 50 cm3 au total d'eau et 2 fois par 50 cm3 au total d'éther. Après séchage, on obtient ainsi 1,98 g de N-(phényl-5 valéryl) L alanyl-u-D glutamate de benzyle fondant à 128°C.
20 Rf = 0,72 [silicagel; n-butanol-pyridine-acide acétique-eaù (50/20/6/24 en volumes)]
Exemple 10 -
On dissout 1,8 g de N-(phényl-5 valéryl) L alanyl-u-D glutamate 25 de benzyle dans 100 cm3 d'acide acétique. On ajoute 1,8 g de palladium sur noir (à 3 % de palladium) et on fait passer un courant d'hydrogène pendant 4 heures. On filtre le mélange réactionnel. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 60eC. Le résidu est repris par 100 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant; l'insoluble est éliminé par filtra-30 tion. Le filtrat obtenu est dilué par addition de 400 cra3 d'oxyde d'isopropyle. Après 2 heures de repos à 0eC, les cristaux apparus sont séparés par filtration et séchés. On obtient ainsi 0,66 g d'acide N-(phényl-5 valéryl) L alanylrD glutamique fondant entre 135°C et i4o°C (fusion pâteuse). / 35 Rf = 0,55 [silicagel; n-butanol-pyrldine-acide acétique-eau n (50/20/6/24 en volumes )] L· ' » 18
Analyse : Cale. % = C 60,31 H 6,93 N 7*40 TP. = 60,3 7,1 7*4
Exemple 11 -
On ajoute 3,6 cm3 de ohloroformiate d'isobutyle dans une solu-5 tlon, maintenue à -1°C, de 3*95 S d'acide octanolque dans 140 cm3 de tétrahydrofuranne et 3*8 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 20 minutes à -1°C, puis on ajoute une solution, refroidie à 0°C, de 9,45 g de chlorhydrate de L alanyl-or-D glutamate de benzyle dans un mélange de 54,8 cm3 de soude iN et 30 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel 10 est agité pendant 1 heure à -l°C puis pendant 20 heures à 20°C environ.
Il est ensuite acidifié à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique IN.
Le tétrahydrofuranne est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C, puis le concentrât est extrait par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La {hase organique ainsi obtenue est lavée 2 fois par 50 cm3 au total 15 d'acide chlorhydrique IN et par 25 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C, On obtient ainsi 10 g d'une huile jaune pâle qui est chromato-graphiée sur une colonne de 2,5 cm de diamètre contenant 200 g de gel de silice neutre (0,063-0,20 mm). On élue avec de l'acétate d'éthyle 20 en recueillant des fractions de 100 cm3, Les fractions 7 à. 9 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C.
Le résidu obtenu est trituré dans 100 cm3 d'un mélange éther-éther de pétrole (P.E. = 35-6o°C) (i/4 en volumes), séparé par filtration et séché. On obtient ainsi 3*27 g de N-octanoyl L alanyl-a-D glutamate de benzyle 25 sous forme d'une poudre blanche.
- Rf = 0,56 (silicagel; acétate d 'éthyle-méthanol (8/2 en volumes)]
Exemple 12 -
On ajoute 3,6 cm3 de ohloroformiate d'isobutyle dans une solution, maintenue à 0°C,de 7,03 g d'acide palmitique dans 140 cm3 de 30 tétrahydrofuranne et 3*8 cm3 de triéthylamine, Le mélange est agité pendant 20 minutes à 0°C, puis on ajoute une solution, refroidie à 0eC, de 9,45 g de chlorhydrate de.-L alanyl-a-D glutamate de benzyle dans un mélange de 54,8 cm3 de soude IN et de 30 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à 0°C, puis pendant 18 heures à 20°C l 35 environ; il est ensuite acidifié à pH 1 par addition de 70 cm3 d'acide*^/ f 19 'Â * chlorhydrique IN, Le précipité formé est séparé par filtration, lavé 5 fois par 200 cm]5 au total d'eau et séché. On obtient ainsi 12,11 g d'une poudre blanche qui est chromatographiée sur une colonne de 2,5 cm de diamètre contenant 200 g de gel de silice neutre (0,063-0,20 mm). On 5 élue successivement par 200 om3 d'acétate d'éthyle, 300 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol (9/1 en volumes), 1,6 litre d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol (8/2 en volumes), 400 crofj d’un mélange acétate d'éthyle-méthanol (6/4 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cra3. Les fractions 5 à. 23 réunies sont concentrées à sec sous pres- 10. sion réduite (20 mm de mercure) à 45°C. On obtient ainsi 5*18 g d'un solide que l'on triture dans 50 cm3 d'éther bouillant pendant l/2 heure. Après refroidissement à voie température voisine de 20eC, l'insoluble est séparé par filtration, lavé 3 fois par 75 cm3 au total d'éther puis séché. On obtient ainsi 2,94 g de N-palmitoyl L alanyl-^-D glutamate 15 de benzyle.
Rf * 0,77 [silicagel; acétate d'éthyle]
Exemple 13 -
On ajoute 0,48 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue à -5°C, de 1,12 g d’acide arachidonique dans 40 cm3 de tétrahy-20 drofuranne et 0,52 cm3 de triéthylamine, Le mélange est agité pendant 35 minutes entre -5°C et -8°C, puis on ajoute une solution, refroidie à 0°C, de 0,93 g de chlorhydrate d'acide L alanyl-D.glutamique dans un mélangé de 20 cra3 de tétrahydrofuranne, 15 cm3 d'eau et 1,55 cm3 de triéthylamine. le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 25 -3°C, puis pendant 20 heures à une température voisine de 20 °C; il est di- * lue ensuite par addition de 50 cm3 d'eau, acidifié à pH 2 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN, et extrait 3 fois par 75 cm3 au total d’éther. Les phases éthérées réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C. On obtient ainsi 2,5 g d'une huile 30 jaune qui est chromatographiée sur une colonne de 2,4 cm de diamètre contenant 50 g de gel de silice neutre (0,04-0,063mm). On élue avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 0,32 g d'acide N-arachidonoyl L alanyl-D glutamique fondant vers 90°C (fusion pâteuse). /
Rf = 0,70 [silicagel; n-butanol-pyridine-acide acétique-eau /7 35 (5Ο/2Ο/6/24 en volumes)] j// ' »y 20
Ls chlorhydrate de l'acide L alanyl-D glutamique peut être préparé selon la méthode de H. NOUYEN-HUY et coli., Eur. J. Biochem., 66, 79 (1976).
Exemple l4 - 5 On ajoute 0,48 cm3 de ehloroformiate d'isobutyle à une solu tion, maintenue à -10°C, de 0,94 g d'acide palmitique dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,52 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 50 minutes entre -6°C et -8°C, puis on ajoute une solution, refroidie à 0°C, de 0,93 S de chlorhydrate d'acide L alanyl-D glutamique 10 dans un mélange de 20 cm3 de tétrahydrofuranne, 15 cm3 d'eau et 1,55 de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de -6°C puis pendant 20 heures à une température voisine de 20°C; il est acidifié ensuite à pH 2 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 4N et dilué par addition de JQQ cmjj 15 d'eau. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé 3 fois par 15Ο cmj au total d'éther et séché. On obtient ainsi 1,08 g d’une poudre blanche que l'on dissout dans 120 cra3 d'acétate d'éthyle bouillant, filtre à chaud. Après 20 heures de repos à 4°C environ, on sépare le précipité formé par filtration, le lave 2 fois par 20 cm3 au total 20 d'acétate d'éthyle et le sèche à l'air. On obtient ainsi 0,93 g d'une poudre blanche que l’on dissout dans 15 cm3 d'acide acétique bouillant, filtre à chaud. Après 64 heures de repos à 4°C environ, le précipité formé est séparé par filtration, lavé 2 fois par 20 cm3 au total d'acétate d'éthyle et séché sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 50°C, 25 On obtient ainsi 0,5 g d'acide N-palmitoyl L alanyl-D glutamique * fondant à 155 °C.
Rf = 0,62 (silicagel; n-butanol-pyridine-acide acétique-eau (5Ο/2Ο/6/24 en volumes)]
Analyse : Cale. % = C 63,13 H 9,71 N 6,l4 30 Tr. = 63,0 9,3 6,2
Exemple 15 -
On ajoute 1,95 cm3 de ehloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue à 25°C, de 5,19 g d'acide docosanoi'que dans un mélange de /
I50 cm3 de tétrahydrofuranne et de 2,1 cm3 de triéthylamine. le mélange I 35 est agité pendant 20 minutes à 25eC, puis on ajoute une solution de f \L
î / 21 5,69 g de chlorhydrate de L alanyl-^-D glutamate de benzyle dans un mélange de 33 cm3 de soude IN et 17 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes vers 30°C puis pendant 18 heures vers 20°C environ. Ensuite, on ajoute 100 cm3 d'eau et on acidifie à pH 1 par 5 addition de 35 cm3 d'acide chlorhydrique IN. On obtient un précipité que l'on sépare par filtration, lave 3 fois par 75 cm3 au total d'eau et sèche sous pression réduite (0,3 mm de mercure) à 20°C. On obtient ainsi 6,53 g d'une poudre blanche. On dissout 6 g de cette poudre dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne contenant 20 g de gel de silice neutre 10 (0,04-0,063 mm). On concentre à sec le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C et on charge l'ensemble sur une colonne de 3,5 cm de diamètre contenant 180 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm). On élue successivement par : - 1300 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (l/l en volumes) 15 - 600 cm3 d'acétate d'éthyle - 500 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-tétrahydrofuranne (95/5 en volumes ) - 900 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-tétrahydrofuranne (9/1 en volumes) - 800 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-tétrahydrofuranne (8/2 en vdLumes) 20 - 1000 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-tétrahydrofuranne (6/4 en volumes) - 900 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-tétrahydrofuranne ¢1-/6 en volumes) - 500 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-tétrahydrofuranne(2/8 en volumes) et 600 cm3 de tétrahydrofuranne en recueillant des fractions de 100 cm3.
Les fractions 17 à 68 sont réunies et concentrées à sec sous pression 25 réduite (20 mm de mercure) à 50°C. On obtient ainsi 3,31 g de N-docosa-noyl L alanyl-a-D glutamate de benzyle.
Rf = 0,54 [silicagel; acétate d'éthyle-tétrahydrofuranne (8/2 en volumes)]
Exemple 16 - 30 On ajoute 3 cm3 de ehloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue à -5°C, de 3,605 g d'acide cyclohexane-3 propionique dans un mélange de 100 enfj de tétrahydrofuranne et 3>23 cra3 de triéthylamine,
Le mélange est agité pendant .20 minutes à -5°C, puis on ajoute une solution, refroidie à 5°C, de 7,96 g de chlorhydrate de L alanyl-a-D glu-35 tamate de benzyle dans un mélange de 46,2 cm3 de soude IN et 13,8 cm3 J d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes à 0°C, puis . / pendant 2 jours à 20°C environ. On évapore ensuite le tétrahydrofurannei // 22 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C. Le concentrât est extrait 2 fois par 80 cm;? au total d’éther, acidifié à pH 1 par addition de 50 cm3 d’acide chlorhydrique IN. L'huile qui décante du milieu réactionnel est extraite 4 fois par 200 cm3 au total d'acétate d'éthyle.
5 Les phases organiques réunies sont lavées par 25 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium anhydre. Après concentration à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C, on obtient une huile qui cristallise spontanément. Ces cristaux (7,3 g) sont dissous dans 40 cm3 d'acide acétique contenant 10 20 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm). On concentre à sec le mélange et on charge l'ensemble sur voie colonne de 2,5 cm de diamètre contenant 50 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm). On élue par de l'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 100 cm3. La 4ème fraction est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) 15 à 45°C. On obtient ainsi 1,86 g de N- (cyclohexyl-3 propionyl) L-alanyl or-D glutamate de benzyle fondant à 126-128 eC. Les fractions 3 et 5 sont réunies et concentrées à sec. Le solide amorphe est chromatographié sur une colonne de 2,5 cm de diamètre contenant 68 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 non). On élue successivement par 520 cm3 d'un mélange 20 cyclohexane-acétate d'éthyle (l/l en volumes) et 520 cnfjr d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions il à 28 réunies, sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C. On obtient ainsi 1,37 g de N-(cyclohexyl-3 propionyl) L alanyl-a-D glutamate de benzyle fondant à 128-1309C.
25 Rf = 0,i4 [sllicagel; acétate d'éthyle]
Exemple 17 -
On ajoute 4,3 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue à -6°G, de 7,59 g de N-(triméthy 1-3,5/5 hexanoyl) L alanine 30 dans un mélange de 400 cm3 de tétrahydrofuranne et 4,63 cm3 de triéthyl-amine. Le mélange est agité pendant 20 minutes à -6°C, puis on ajoute une solution refroidie à 3°C de 9.06 g de chlorhydrate de α-D glutamate de benzyle dans un mélange de 66,2 cm3 de soude IN et l4 cm3 d'eau.
Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes vers -5°C, puis 35 pendant 66 heures vers 18eC environ; il est ensuite acidifié à pH i / par addition de 75 °m3 d'acide chlorhydrique IN. On évapore le tétra- / hydrofuranne sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C. Le /Jj 23 concentrât est extrait 5 fois par 200 cm3 au total d'acétate d’éthyle.
Les phases acétate d'éthyle, réunies, sont lavées par 40 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N et séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C, 5 on obtient l4,8 g d'huile que l'on dissout dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle contenant 30 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm). On concentre à sec le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C et on charge l'ensemble sur une colonne de 2,8 cm de diamètre contenant 280 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm). On élue successivement par 2 1 10 de cyclohexane, 1 1 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95/5 en volumes), 1,5 1 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90/10 en volumes), 5 1 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 1,5 1 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70/50 en volumes) et 3,5 1 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50/50 en volumes) 15 en recueillant des fractions de 500 cm3. Les fractions 23 à 29 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C-. On obtient ainsi i0,86 g de N-(triméthyl-3,5,5 hexanoyl) L-alanyl <*-D glutamate de benzyle sous forme d'huile qui cristallise.
Rf = 0,37 [silicagel; acétate d'éthyle] — 20 La N-(triméthyl-3,5,5 hexanoyl) L alanine peut être préparée de la façon suivante .
On ajoute 6,5 cm? de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue à -5°C, de 7,912 g d'acide triméthyl-3,5,5 hexanofque dans un mélange de 125 cm3 de tétrahydrofuranne et de 7 cra3 de triéthylamine. Le 25 mélange est agité pendant 2Q minutes à -5°C, puis on ajoute une solution, refroidie à 5°C, de 4,495 g de L alanine dans 50 cra3 de soude IN. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes vers 0°C, puis pendant 18 heures à 25°C environ. On évapore ensuite le tétrahydrofuranne sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C. Le concentrât est extrait 2 30 fois par 40 cm3 au total d'éther, acidifié à pH i par addition de 55 °®3 d'acide chlorhydrique IN. Le précipité huileux qui se forme est extrait 5 fois par 250 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les phases acétate d'éthyle sont réunies, lavées par 25 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentra- . 35 tion à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C, on obtient / il,79 g d'huile que l'on dissout dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle contenatf^/ 24 20 g de gel de silice neutre (0,063-0,20 mm). On concentre à sec le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C et on charge l'ensemble sur une colonne de 3 cra de diamètre contenant 120 g de gel de silice neutre (0,063-0,20 mm). On élue successivement par 600 cm3 de 5 cyclohexane, 300 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95/5 en volumes), 300 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90/10 en volumes), 300 cra3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 700 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50/50 en volumes), 300 cm3 d'acétate d'éthyle et 300 cm3 d'un mélange acétate 10 d'éthyle-méthanol (90/10 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 17 à 28 réunies, sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C. On obtient ainsi 10,16 g d'huile que l'on dissout dans 25 cm3 d'éther. Par addition de 150 cm3 d'éther de pétrole, on obtient une huile que l'on sépare par décantation.
15 Après séchage sous pression réduite (0,2 mm de mercure), on obtient 7,59 g de N-(triméthyl-3,5,5 hexanoyl) L alanine.
Rf = 0,43 [silicagelj acétate d'éthyle]
Exemple 18 -
On ajoute en 1 heure 10 minutes 27,5 g de n-pentyl-2 hydroxy-3 20 nonanoate de suceinimide dissous dans 644 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane à une solution, maintenue à 7°C, de 27,8 g de chlorhydrate de h alanyl-a-D glutamate de benzyle dans un mélange de 245 cm5 d'eau et 22,9 cra3 de triéthylamine. Le mélange réactionnel est conservé à 20°C pendant 20 heures puis à 60°C pendant 5 heures. On évapore ensuite le diméthoxy-1,2 25 éthane sous pression réduite (20 nun de mercure) à 50°Ci le concentrât est acidifié à pH 1 par addition de 150 cm3 d'acide chlorhydrique IN et extrait 5 fois par 1,5 1 au total d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées 3 fois par 750 cm3 au total d'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm 30 de mercvire) à 60°C. On obtient ainsi 38,6 g d'huile que l'on dissout dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 13 g de dicyclohexylamine. Après un repos de 20 heures à 4°C, le solide blanc formé est séparé par filtration, lavé 2 fois par 40 cm3 au total d'acétate d'éthyle et 2 fois par 200 cm3 au total d'éther et séché sous pression réduite (20 mm de 35 mercure) à 20eC. On obtient ainsi 22,4 g de poudre blanche auxquels on / ajoute l,g g obtenus dans une opération similaire. On dissout ce mélange''/ dans 500 cm3 d'eau; on ajoute à la solution aqueuse 200 cm3 d'acétate / // £ 25 d'éthyle et 150 cm5 d'une solution saturée d'acide citrique. On sépare la phase organique, extrait la phase aqueuse 2 fois par 400 cmj au total d'acétate d'éthyle. Les phases acétate d'éthyle réunies sont lavées 2 fois par 200 cmjj au total d'eau, séchées sur sulfate de sodium et concen-5 trées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 60°C. On obtient ainsi 17*4 g de N-(n-penty1-2 hydroxy-3 nonanoyl) L alanyl-^-D glutamate de benzyle sous forme de pâte beige.
Rf e 0,25 (pilicagel; acétate d'éthylej
Le n-pentyl-2 hydroxy-3 nonanoate de succinimide peut être 10 ' préparé de la façon suivante :
On ajoute en 40 minutes, 27 g de dicyclohexylcarbodiimide dissous dans j500 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane à une solution, maintenue à 0°C, de 29,1 g d*acide n-pentyl-2 hydroxy-3 nonanoique et de l4,l g de N-hydroxysuccinimide dans 300 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane. Le mélange 15 réactionnel est agité à 0°C pendant 3 heures, puis conservé à 4°C
pendant 21 heures. Le précipité formé est séparé par filtration et lavé 2 fois par 100 cm3 au total de diméthoxy-1,2 éthane. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C. Le concentrât est repris par un mélange de 300 cm3 d'oxyde d'isopropyle 20 et 3 cm3 d'acide acétique. Après 2 heures de repos à 20°C, le précipité formé est séparé par filtration et lavé 2 fois par 40 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C. On obtient ainsi 42,6 g de n-pentyl-2 hydroxy-3 nonanoate de succinimide sous forme d'huile jaune.
25 L'acide n-pentyl-2 hydroxy-3 nonanoique peut être préparé
selon la méthode de E. LEDERER et coll., Bull. Soc. Chim. 1952* 413. J
26
Exemple 19 - A une solution de 6,07 g de N-t-butyloxycarbonyl α-D glutamate dLe benzyle dans 70 cm} d'éthanol, on ajoute 12,5 g de copolymère styrène-divinylbenzène (98-2) chlorométhylé contenant 1,2 milliéquivalent de chlore 5 par gramme. On agite le mélange réactionnel pendant lA heure à 28°C. Oh ajoute alors 2,25 cm3 de triéthylamine et on agite le mélange réactionnel pendant 65 heures à 78 °C. Le polymère est filtré, lavé successivement par 3 fois 30Q cm} au total d'éthanol et 3 fois 300 cm3 au total de chlorure de méthylène, puis séché sous pression réduite (20 mm de mercure) à 10 ' 40°C. On obtient ainsi 17 g de 0^-benzyl N-t. — butyloxycarbonyl D gluta- myl-polymère. L'alanine est condensée sur le O^-benzyl N-t.-butyloxycarbonyl D glutamyl-polymère en effectuant la suite d'opérations suivantes dans un réacteur muni d'un agitateur et, à sa base, d'un filtre en verre fritté.
15 l) On effectue 3 lavages successifs du polymère par 100 cm3 de chlorure de méthylène à chaque fois. Chaque addition de solvant est suivie d'une agitation pendant 3 minutes, puis d'un essorage.
2) le groupement protecteur t.-butyloxycarbonyle de l'acide glutamique est ensuite éliminé par addition de 100 cn»3 d'un mélange acide trifluoroacéti- 20 que-chlorure de méthylène (i/i en volumes), puis agitation pendant 20 minutes et enfin essorage.
3) la résine est alors lavée successivement par î a) 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène, b) 3 fois 100 cm3 de inéthanol, 25 c) 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène en agitant pendant 3 minutes après chaque addition de solvant et en essorant à chaque fois.
4) On neutralise alors le polymère par addition de 100 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-N-méthylmorpholine (9/1 en volumes), agitation 30 pendant 10 minutes puis essorage.
5) La résine est lavée ensuite par : 3 fols 100 cm3 de chlorure de méthylène / en agitant pendant 3 minutes après chaque addition de solvant et en esso/Y rant à chaque fois. f // 27 6) On ajoute alors successivement : a) 3,78 g de N-t.-butyloxycarbonyl-L alanine en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et on agite pendant 10 minutes; b) 4,13 g de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 50 cmj de 5 chlorure de méthylène, on agite pendant 20 heures et essore.
7) On lave la résine successivement par : a) 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène b) 3 fois 100 cm3 d'acide acétique c) 3 fols 100 cm3 de chlorure de méthylène 10 ' en agitant pendant 3 minutes après chaque addition de solvant et en essorant à chaque fois.
On obtient ainsi le-0^-benzyl N-(t .-butyloxycarbonyl L-alanyl)-D-glutamyl-polymère.
L'acide heptadécanolque est condensé sur le dipeptide-polymère 15 en répétant les opérations l, 2, 3* 4, 5» 6 et 7· L'opération n?6 est modifiée comme suit :
On ajoute successivement : a) 5,4 g d'acide heptadécanofque en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et on agite pendant iO minutes; 20 b) 4,13 g de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 50 cm3 de chlo rure de méthylène, on agite pendant 20 heures et on essore.
On obtient ainsi le Q^-benzyl-N- (N-heptadécanoyl L alanyl)-I> glutamyl-polymère.
Ce polymère est mis en suspension dans 100 cmj d'acide trifluoro-25 - acétique contenu dans un réacteur muni d'un agitateur et, à sa base, d'un filtre en verre fritté. Dans cette suspension, on fait passer un courant d'acide bromhydrique pendant 90 minutes. Ensuite, on essore la résine et on la lave 3 fois par 300 cm3 au total d'acide acétique en agitant pendant 3 minutes après chaque addition de l'acide acétique et en essorant à 30 chaque fois. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C.
Le résidu ainsi obtenu est mis en suspension dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle, séparé par filtration, lavé 2 fois par 60 cm3 au total d'éther et séché. On obtient ainsi 1,97 g de solide que l'on chromatographie sur I 35 une colonne de 2,2 cm de diamètre contenant 40 g de gel de silice neutre'' J (0,04-0,063 mm). // 28 / , k
On elue successivement par 550 cm} d'un mélange cyclohexane-acé-tate d'éthyle (i/l en volumes), 400 cm3 d'acétate d'éthyle, 700 cm} d’un mélange acétate d'éthyle-acide acétique (95/5 en volumes), 950 cm} d'un mélange acétate d'éthyle-acide acétique (90/3.O en volumes), 750 cm3 d’un 5 mélange acétate d'éthyle-acide acétique (80/20 en volumes) et 1,6 litre ' d'acide acétique en recueillant des fractions de 50 cm}. Les fractions 65 à 9^ réunies, sont concentrées à sec sous pression réduite (20 ram de mercure) à 50eC. On obtient ainsi 0,88 g d'acide N-heptadécanoyl-L alanyl-. D glutamique.
1Q Rf * 0,6i [silicagel; n-butanol-pyridine-acide acétique-eau (50/20/6/24 en volumes)]
Analyse « calculé % : C .63*80 H 9*85 N 5*95
Tr. - % : 60,1 9,3 * 5*8 /
Cendres sulfuriques s 5*6 /fj 1-
Claims (11)
1, Un nouveau dipeptide caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : R - CO - NH - CH - Cû - NH - CH - CO - R. I I 1 CHj 0¾¾ - 00 - ^ 5 dans laquelle R-CO représente un reste d'acide gras et les symboles R^, „ identiques ou différents, représentent un radical bydroxy ou amino ou un radical alcoyloxy contenant i à 4 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle ), étant entendu que l'alanine est sous forme L et que l'acide glutamique et ses dérivés sont 10 sous forme D ainsi que ses sels métalliques et sels d’addition avec les bases azotées,
2. Un nouveau dipeptide selon la revendication 1 caractérisé en cè que R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 44 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical hydroxy, 15 phényle ou cyclohexyle ), alcényle contenant 2 à 29 atomes de carbone et pouvant contenir plus d'une double liaison, ou un reste d'acide mycolique,
5. Un procédé de préparation d'un produit selon les revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l’on fait réagir un acide de formule générale :
20 R - C00H dans laquelle R est défini comme dans les revendications 1 ou 2, ou un dérivé activé de cet acide, sur un dipeptide de formule générale * * I I 1 CHj CHgCHg - C0 - R± dans laquelle les symboles R^'sont définis comme dams la revendication 1, 25 puis remplace éventuellement, le cas échéant, le ou les radicaux R^ par J un radical hydroxy ou amino, et isole le produit obtenu éventuellementrj. sous forme de sel, /1[ . .7- / « t 0 » ^ ' 30
4, Un procédé de préparation d'un produit selon les revendica-tions 1 ou 2 pour lequel les radicaux R , identiques ou différents, représentent un radical hydroxy ou amino, caractérisé en ce que 1 on traite un produit selon les revendications 1 ou 2 pour lequel un des 5 symboles représente un radical hydroxy, amino ou alooyloxy et l'autre représente un radical hydroxy ou alcoyloxy selon les méthodes connues qui permettent de transformer soit un groupement ester en groupement carboxy ou carbamoyle soit un groupement carboxy préalablement activé en groupement carbamoyle. 5 10. 5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que la transformation du groupement ester en groupement carboxy est effectuée par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur.
6. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que la transformation du groupement ester ou du groupement carboxy préalable- 15 ment activé en groupement carbamoyle est effectuée au moyen d'ammoniac anhydre en solution dans vin solvant organique. J. Un procédé de préparation d'un produit selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de L alanine de formule générale : R - CO - NH - CH - C00H 80 œ, dans laquelle R est défini comme dans les revendications 1 ou 2, ou un dérivé activé de cet acide, sur un dérivé de l'acide D glutamique de formule générale : HgN - ÇH - CO - R1 CHgCH, - CO - r1 25 dans laquelle les symboles R^ sont définis comme daim la revendication 1, puis remplace éventuellement, le cas échéant, le ou les radicaux j par un radical hydroxy ou amino, et isole le produit obtenu éventuelle^/ ment sous forme de sel. if / t T * * 31
8. Un procédé de préparation d’un dipeptide selon les reven dications 1 ou 2 pour lequel les symboles R , identiques ou différents, représentent un radical hydroxy ou amino, l'un au moins étant ion radical hydroxy et R est défini comme dans les revendications 1 ou 2 5 caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié le groupement 3- ou V- carboxylique de l'acide D glutamique dont la fonction amine est protégée et dont la fonction γ- ou a- carboxylique selon le cas est protégée sous forme d'amide ou d'ester, élimine le groupement protecteur de la fonction amine sans toucher à la liaison acide D glu- 10. tamique-support, condense la L alanine dont la fonction amine est protégée sur l'acide D glutamique-support, puis élimine le groupement protecteur de la fonction amine du reste L alanyle, puis condense ! l'acide gras sur le dipeptide-support, coupe la liaison acide D gluta-mique-support et élimine le cas échéant le groupement protecteur de 15 la fonction acide de l'acide D-glutamique et isole le produit obtenu.
9. Un procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que le support est un copolymère styrène-divinylbenzène chlorométhylé ou · hydroxyméthylé.
10. Un procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce 20 que le groupement protecteur de la fonction .amine de l'acide D glutamique est le radical t,-butyloxycarbonyle et que la fonction «-acide de l'acide D glutamique est protégée sous forme d'amide ou d'ester benzylique.
11. Un procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que, 25 le groupement protecteur de la fonction amine de la L alanine étant ♦ un radical t.-butyloxycarbonyle, on élimine ce groupement protecteur puis condense l'acide gras et isole le produit obtenu.
12. Un procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que, la fonction amine de la L·· alanine étant protégée par un reste d'acide f \ 30 gras, on condense la L alanine ainsi protégée puis isole le dipeptidefjA obtenu. j j î j # Γ' 32 Un procédé de préparation d'un dipeptide tel qu'il est défini dans la revendication 8 caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié le dipeptide provenant de la condensation de la L-alanine sur l'acide D-glutamique puis condense l'acide gras sur 5 le dipeptide ainsi fixé et isole le produit obtenu. i4. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un produit selon les revendications 1 ou 2 à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et phar-raaceutiquement acceptables· « Dessins :......— planches U1.. pages dont ........Pa$e °e 9arde _ _ w pages de description ............... panes de revendicatior ________J........ abrégé descriptif Luxembourg, le l Î980 Le maÆt^ire : / L· Charles München
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