CH641190A5 - Derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents

Derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Download PDF

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CH641190A5
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Jean-Bernard Ducep
Daniel Farge
Gerard Ponsinet
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Rhone Poulenc Ind
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
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    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
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Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la dauno-45 rubicine de formule générale
0 OH
CO CH2 OCORj UOH
(I)
CH - CH,
|H-R2 CH - CHOH -0
CH - CH,
55 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
Dans la formule générale (I)
— le symbole Rj représente un radical de formule générale
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-CH
^X-R3
\
ai)
X-r3
65 dans laquelle les symboles X, qui représentent un atome d'oxygène ou de soufre, sont identiques, et les symboles R3 représentent des radicaux alcoyle, phényle ou phényle substitué en position para par un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, ou forment ensemble un
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radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone, ou bien les symboles X sont différents et les symboles R3 forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone,
— et le symbole R2 représente un radical de formule générale r4-ch-co-
i (iii)
nh2
dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, phényle ou benzyle.
Il est entendu que les radicaux et portions alcoyle cités ci-dessus, qui sont droits ou ramifiés, contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les produits de formule générale (I) cités ci-dessus dérivent, le cas échéant, des formes D, L, et DL de l'aminoacide de formule générale r4-ch-c00h i (iv)
nh2
dans laquelle R4 est défini comme précédemment.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) sont préparés par action d'un dérivé réactif d'un aminoacide de formule générale (IV), dont la fonction amine est préalablement protégée, sur un dérivé de la daunorubicine de formule générale
OH
CO CH. OCOR.
NH.
CH.0
- CH - CHOH - CH - CH.
dans laquelle R! est défini comme précédemment, ou sur l'un de ses sels.
La fonction amine de l'aminoacide de formule générale (IV) peut être protégée par toute méthode connue en soi pour bloquer le radical amino d'un aminoacide et dont les conditions de blocage et de déblocage sont compatibles avec la stabilité de la molécule.
La fonction acide de l'aminoacide de formule générale (IV) peut être activée soit sous forme d'anhydride mixte, soit sous forme d'ester réactif.
1) La fonction acide de l'aminoacide de formule générale (IV) peut être activée par formation d'un anhydride mixte par réaction de l'aminoacide avec, par exemple, un chloroformiate d'éthyle, d'iso-butyle ou de sec.-butyle.
Lorsque l'on utilise l'aminoacide de formule générale (IV) sous la forme d'un tel anhydride mixte (qui peut être préparé in situ), on protège préalablement la fonction amine par un radical [(biphénylyl-4)-2 propyl-2] oxycarbonyle qui peut être introduit selon la méthode décrite par P. Sieber et B. Iselin, «Helv. Chim. Acta», 51, 622 (1968), et qui est facilement éliminé en milieu acide dilué, notamment en présence d'acide chlorhydrique.
La condensation de l'anhydride mixte du produit de formule générale (IV) sur le dérivé de la daunorubicine de formule générale (V) s'effectue alors en milieu anhydre dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne, en présence d'une base azotée telle que la triéthylamine ou la N-méthylmorpholine, à une température comprise entre —20 et 0°C. De préférence, on opère sous azote.
L'élimination du groupement protecteur de la fonction amine s'effectue en présence d'acide chlorhydrique dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène à une température comprise entre 4 et 25° C.
2) La fonction acide de l'aminoacide de formule générale (IV) peut également être activée par estérification avec des composés hydroxylés tels que le N-hydroxysuccinimide. Cet ester activé peut être préparé in situ.
Lorsque l'on opère selon cette variante, on peut protéger la fonction amine de l'aminoacide de formule générale (IV) par un groupement tel que le radical trityle, qui peut être éliminé en milieu acide dilué.
Dans ces conditions, la réaction de condensation de l'ester activé avec le produit de formule générale (V) s'effectue dans un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle ou le diméthylformamide en présence d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide à une température comprise entre —15 et 25° C, éventuellement en présence d'une base organique telle que la triéthylamine.
Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus selon la méthode décrite dans le brevet belge N° 848219.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que la cristallisation ou la Chromatographie) ou chimiques (telles que la formation de sels, cristallisation, puis décomposition de ceux-ci).
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être transformés, le cas échéant, en sels d'addition avec les acides.
Les sels peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropriés; comme solvants organiques, on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation.
Les nouveaux dérivés de la daunorubicine de formule générale (I), ainsi que leurs sels, possèdent d'intéressantes propriétés antitumorales, jointes à une faible toxicité.
Us se sont montrés particulièrement actifs sur les tumeurs greffa-bles de la souris, notamment à des doses comprises entre 0,20 et 20 mg/kg i.p. sur la leucémie L 1210.
Leur dose maximale tolérée déterminée chez la souris est comprise entre 0,5 et 30 mg/kg par voie i.p.
D'un intérêt tout particulier sont les produits de formule générale (I) pour lesquels Rt est un radical de formule générale (II) dans laquelle les symboles X représentent l'oxygène et les symboles R3 sont des radicaux alcoyle ou bien les symboles X, qui sont identiques ou différents, représentent l'oxygène ou le soufre, et les symboles R3 forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone, et R2 représente un radical leucyle.
Parmi ces produits, sont plus spécialement actives:
— la N(L-leucyl)diéthoxyacétoxy-14 daunorubicine, et
— la N(L-leucyl)(dithiolanne-l,3 yl-2) carbonyloxy-14 daunorubicine.
Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des nouveaux dérivés de la daunorubicine selon l'invention soit à l'état libre, soit à l'état des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophyllinacétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylènebis-p-oxynaphtoates).
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention.
Exemple 1:
Dans un ballon tricol, préalablement séché, on dissout sous atmosphère d'azote 7,66 g de LN-[(biphénylyl-4)-2 propyl-2] oxycarb-onylleucine dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute 2,9 ml de triéthylamine conservée sur pastilles de potasse. On refroidit à —20° C et ajoute en une fois 2,48 cm3 de chloroformiate d'isobutyle. On agite à — 20° C durant 30 min. On ajoute en une fois, en maintenant la température du milieu réactionnel à — 20° C, une solution de 12,3 g de chlorhydrate de diéthoxyacétoxy-14 daunorubicine dans 200 cm3 de chlorure de méthylène sec contenant 2,43 cm3 de triéthylamine conservée sur pastilles de potasse. On agite 15 min à —20° C. On ajoute 1000 cm3 d'eau glacée, décante et lave la phase organique trois fois avec 200 cm3 d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C. Le résidu est dissous dans le
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minimum de chlorure de méthylène et cette solution est versée sur une colonne (diamètre 5 cm, hauteur 60 cm) contenant 450 g de gel de silice dans du chloroforme. On élue successivement avec 4000 cm3 de chlorure de méthylène contenant 10% (en volume) d'acétate d'éthyle, puis avec 5100 cm3 de chlorure de méthylène contenant 25% (en volume) d'acétate d'éthyle, en recueillant l'éluat par fractions de 300 cm3.
On réunit les fractions 14 à 30. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C, puis sèche sous pression réduite (1 mm de mercure) à 20° C.
On obtient ainsi 11,3 g de N-[N-{[(biphénylyl-4)-2 propyl-2] oxy-carbonyl}L leucyl]diéthoxyacétoxy-14 daunorubicine sous la forme d'un solide rouge amorphe:
[a] î) = +126+16° (c=0,182, chloroforme)
On dissout 11,3 g de N-[N-{[(biphénylyl-4)-2 propyl-2]oxy-carbonyl}L leucyl]diéthoxyacétoxy-14 daunorubicine dans 130 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange est refroidi à +4°C par un bain de glace et d'eau. On ajoute en agitant et en une seule fois 25,7 cm3 de solution 0,77N d'acide chlorhydrique sec dans du dioxanne. Après 10 min, on ajoute 300 cm3 d'acétate d'éthyle et 500 cm3 d'éther éthylique. Le précipité rouge obtenu est filtré, lavé avec de l'éther éthylique et séché sous pression réduite (1 mm de mercure) à 20° C. La poudre rouge est mise en suspension dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On agite 15 min et filtre. Le solide rouge obtenu est lavé trois fois avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle et séché sous pression réduite (1 mm de mercure) à 40° C.
On obtient 6,62 g de N-(L leucyl)diéthoxyacétoxy-14 daunorubicine sous forme de chlorhydrate qui est une poudre rouge:
[a] 2d° = +225+18° (c=0,216, méthanol)
Rf=0,66 [Silicagel; chlorure de méthylène/méthanol/acide formi- . que/eau (88/15/2/1 en volume)]
Analyse:
Calculé: C 56,90 H 6,24 Cl 4,31 N3,40%
Trouvé: C 56,40 H 6,50 Cl 4,40 N 3,50%
Exemple 2:
Dans un ballon tricol sec, on dissout, sous atmosphère d'argon, 1,33 g de LN-[(biphénylyl-4)-2 propyl-2] oxycarbonylleucine dans 120 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, puis on ajoute 0,505 cm3 de triéthylamine conservée sur potasse en pastilles.
On refroidit à — 20° C et ajoute rapidement 0,426 cm3 de chloroformiate d'isobutyle. On agite pendant 30 min à — 20° C. On ajoute alors, à la suspension blanche, 240 cm3 de chlorure de méthylène, 0,42 cm3 de triéthylamine séchée sur potasse et 2,14 g de chlorhydrate de (dithiolanne-1,3 yl-2) carbonyloxy-14 daunorubicine à l'état pulvérulent.
On agite à — 20° C pendant 45 min.
On verse le mélange réactionnel dans 300 cm3 d'eau glacée; on décante et lave la phase organique avec 2 fois 250 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05N, puis avec 3 fois 250 cm3 d'eau.
On sèche la solution organique sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) sans dépasser 30° C. Le résidu solide est dissous dans un mélange de chlorure de méthylène contenant 25% d'acétate d'éthyle (en volume) et chromatographié sur 140 g de silice Merck 0,04-0,063 mm, sous 0,5 bar d'azote.
L'élution est suivie par Chromatographie sur couche mince et l'éluat correspondant au produit pur est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 30° C.
Après séchage à 20°C sous pression réduite (1 mm de mercure), on obtient 2,44 g de N-[N-{[(biphénylyl-4)-2 propyl-2] oxycarb-
onyl}L leucyl](dithiolanne-l,3 yl-2) carbonyloxy-14 daunorubicine sous la forme d'une poudre rouge.
On dissout 2,44 g de N-[N-{[(diphénylyl-4)-2 propyl-2] oxy-carbonyl}L leucyl](dithiolanne-l,3 yl-2) carbonyloxy-14 daunorubicine dans 150 cm3 de chlorure de méthylène anhydre.
On refroidit à 5' C, puis ajoute rapidement 6,88 cm3 de solution 0,77N d'acide chlorhydrique sec dans le dioxanne.
On agite pendant 10 min, puis filtre le précipité formé. On lave le solide avec 100 cm3 de chlorure de méthylène. L'insoluble est dissous dans 50 cm3 de méthanol anhydre, puis reprécipité par addition de 150 cm3 d'éther éthylique.
Après filtration, lavage à l'éther éthylique et séchage sous pression réduite (1 mm de mercure), on obtient 1,3 g de chlorhydrate de N-(L leucyl)(dithiolanne-l,3 yl-2) carbonyloxy-14 daunorubicine.
Rf: 0,57 [gel de silice; chlorure de méthylène/méthanol/acide for-mique/eau (88/15/2/1 en volume)]
Analyse:
Calculé: C 53,84 H 5,50 Cl 4,30 N3.39 S 7,77%
Trouvé: C 53,90 H 5,40 Cl 4,90 N 3,20 S 7,60%
La présente invention comprend également les médicaments constitués par un produit de formule générale (I) à l'état libre ou à l'état de sel, pur ou sous la forme d'une composition médicinale qui le contient en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables, pouvant être inertes ou physiologiquement actifs.
Ces compositions peuvent être présentées sous toute forme appropriée à la voie d'administration prévue. La voie parentérale est la voie d'administration préférentielle, notamment la voie intraveineuse.
Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions.
Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylène-glycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle.
Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par irradiation.
Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes ou dispersées au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les produits de formule générale (I) et leurs sels sont plus particulièrement utilisés dans le traitement des leucémies aiguës lympho-blastiques et myéloblastiques, des lymphosarcomes, de la maladie de Hodgkin et des tumeurs solides (cancer pulmonaire, cancer mammaire, cancer du tube digestif et métastases) à des doses journalières généralement comprises entre 1 et 5 mg/kg par voie intraveineuse pour un adulte.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention. Exemple:
On prépare une solution contenant 27,9 mg/cm3 de chlorhydrate de N-(L leucyl)diéthoxyacétoxy-14 daunorubicine en dissolvant 4,185 g de ce produit dans du soluté physiologique apyrogène en quantité suffisante pour obtenir 150 cm3. La solution obtenue est répartie aseptiquement en ampoules à raison de 3 cm3 par ampoule. Les ampoules sont scellées et contiennent chacune 80 mg de N-(L leucyl)diéthoxyacétoxy-14 daunorubicine (base).
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Claims (4)

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    REVENDICATIONS
    1. Dérivé de la daunorubicine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale
    CO CH2 OCORJ
    NH - R.
    CHjO 0 OH 0 - CH - CH2 - CH - CHOH - CH - CHj dans laquelle
    — le symbole R! représente un radical de formule générale
    <
    dans laquelle les symboles X, qui représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, sont identiques, et les symboles R3 représentent des radicaux alcoyle, phényle ou phényle substitué en position para (par un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio) ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone, ou bien les symboles X sont différents, et les symboles R3 forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone, et
    — le symbole R2 représente un radical de formule générale
    R4-CH-CO-
    CH - CH,
    dans laquelle r, est défini selon la revendication 1, puis élimine le io groupement protecteur et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.
  2. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait agir un dérivé réactif de l'aminoacide de formule générale r4-ch-cooh I
    nh2
    dans laquelle r4 est défini selon la revendication 1, et dont la fonction amine a été préalablement protégée par un radical [(biphénylyl-20 4)-2 propyl-2] oxycarbonyle ou trityle, sur un dérivé de la daunorubicine de formule générale
    0 OH CO CHj OCORj
    IF2
    CH30 0 OH 0 - CH - CH2
    CH - CHOH - CH - CH,
    30
    nh2
    dans laquelle r4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, phényle ou benzyle, les radicaux et portions alcoyle cités ci-dessus étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, ses formes diastéréo-isomères et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides.
  3. 2. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un dérivé réactif d'un aminoacide de formule générale r4-ch-cooh I
    nh2
    dans laquelle r4 est défini selon la revendication 1, et dont la fonction amine est préalablement protégée, sur un dérivé de la daunorubicine de formule générale 0 OH
    CO CH, OCOR«
    NH,
    CHjO 0 OH 0 - CH - CH2 - CH - CHOH - CH - CHj dans laquelle Rj est défini selon la revendication 1, puis élimine le groupement protecteur et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.
  4. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait agir, en tant que dérivé réactif de l'aminoacide de formule générale
    R4-CH-C00H
    I
    nh2
    dans laquelle R4 est défini selon la revendication 1, un anhydride mixte ou un ester réactif dont la fonction amine a été protégée, sur un dérivé de la daunorubicine de formule générale dans laquelle R! est défini selon la revendication 1, puis élimine le groupement protecteur et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.
    35 5. Médicament constitué par un produit selon la revendication 1, pur ou sous la forme d'une composition pharmaceutique qui le contient en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
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