CA1118414A - Derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
Derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennentInfo
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- C07H15/20—Carbocyclic rings
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Abstract
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la daunorubicine de formule générale (I) <IMG> (I) dans laquelle R1 est un radical de formule générale (II) <IMG> (II) dans laquelle les symboles X représentent l'atome d'oxygène ou de soufre, les symboles R3 sont des radicaux alcoyle ou forment ensemble un radical alcoylène, et R2 est un radical de formule générale (III) <IMG> (III) dans laquelle R4 est un radical alcoyle, leurs formes diastéréoisomères et leurs mélanges, leurs sels, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Ces nouveaux dérivés sont particulièrement utiles comme agents antitumoraux.
Description
La presente invention concerne de nouveaux derivés de la daunorubicine de formuIe générale (I) :
o CO CH2 CRl ~ N~H- R2 o eventuellement leurs sels d'addition avec les acides, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
Dans la ~formule genérale (I), -le symbole Rl représente un radical de formule générale (II):
- CH < (II~
~-R3 dans laquelle les sym~boles X, qui representent un atome d'oxyg~-ne ou de soufre, sont identiques et les symboles R3 représentent des radicaux alcoyle, ou bien les symboles X sont differents et les symboles R3 forment ensemble un radical alcoylène contenant ZO 2 à 4 atomes de carbone, - et le symbole R2 représente un radical de formule genérale (III):
dans laquelle:
R~ represent~ un radical alcoyle.
Il est entendu que les radicaux et portions alcoyles cités ci-dessus, qui sont droits ou ramifies, contiennent 1 ~
4 atomes de carbone et que les produits de formule genérale (I) :
cités ci-dessus dérivent le cas échéant des formes D, L, et DL
de l'amino acide de formule générale (IV) :
R4 CH - COOH (IV) dans laquelle R4 est défini comme précédemment.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être préparés par action d'un dérivé réactif d'un amino acide de formule générale (IV~, dont les fonctions amines sont préalablement prot~gées, sur un dérivé de la daunorubicine de formule générale (V) :
~CH2 OCO 1 (V) ~ 2 f o dans laquelle Rl est défini comme précédemment, ou sur l'un de~ses sel,s.
La fonction amine de l'amino acide de formule géné-rale (IV) peut être protégée par toute méthode connue en soi pour bloquer le radical amino d'tm amino acide et dont les conditions de blocage et de déblocage sont compatibles avec la stabilité'de la molécule.
La fonction acide de l'amino acide de formule géné-rale (IV) peut être activée soit sous forme d'anhydride mixte soit 50U5 forme d'ester réactif.
1) La fonction acide de l'amino acide de formule genérale IIV) peut être activée par formation d'un anhydride mixte par réaction de l'amino acide avec, par exemple, un chloroformiate d'éthyle, d'isobutyle ou de sec.butyle.
Lorsque l'on utilise l'amino acide de formule géné-rale (IV~ 50US forme d'un tel anhydride mixte (qui peut etre préparé in situ), on protège prealablement la fonction amine par un radical ~biphenylyl~4) 2 propyl-27 oxycarbonyle qui peut être introduit selon la méthode décrite par P. SIEBER et B. ISELIN, ~elv. Chim. Acta., 51 622 (lg68), qui est facilement éliminé en milieu acide dilué, notammer.t en présence d'acide chlorhydrique.
La condensation de l'anhydride mixte du produit de formule générale tIV) sur le dérivé de la daunorubicine de formule yénerale (V) s'effectue alors en milieu anhydre dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le tétra-hydrofuranne, en présence d'une base azotée telle que la tri-éthylamine ou la N-méthyl morpiloline, à une température comprise entre -20 et 0C. De préférence on opère sous azote.
L'élimination du groupement protecteur de la fonction amine sleffectue en présence d'acide chlorhydrique dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène à une tempé-rature comprise entre 4 et 25C.
o CO CH2 CRl ~ N~H- R2 o eventuellement leurs sels d'addition avec les acides, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
Dans la ~formule genérale (I), -le symbole Rl représente un radical de formule générale (II):
- CH < (II~
~-R3 dans laquelle les sym~boles X, qui representent un atome d'oxyg~-ne ou de soufre, sont identiques et les symboles R3 représentent des radicaux alcoyle, ou bien les symboles X sont differents et les symboles R3 forment ensemble un radical alcoylène contenant ZO 2 à 4 atomes de carbone, - et le symbole R2 représente un radical de formule genérale (III):
dans laquelle:
R~ represent~ un radical alcoyle.
Il est entendu que les radicaux et portions alcoyles cités ci-dessus, qui sont droits ou ramifies, contiennent 1 ~
4 atomes de carbone et que les produits de formule genérale (I) :
cités ci-dessus dérivent le cas échéant des formes D, L, et DL
de l'amino acide de formule générale (IV) :
R4 CH - COOH (IV) dans laquelle R4 est défini comme précédemment.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être préparés par action d'un dérivé réactif d'un amino acide de formule générale (IV~, dont les fonctions amines sont préalablement prot~gées, sur un dérivé de la daunorubicine de formule générale (V) :
~CH2 OCO 1 (V) ~ 2 f o dans laquelle Rl est défini comme précédemment, ou sur l'un de~ses sel,s.
La fonction amine de l'amino acide de formule géné-rale (IV) peut être protégée par toute méthode connue en soi pour bloquer le radical amino d'tm amino acide et dont les conditions de blocage et de déblocage sont compatibles avec la stabilité'de la molécule.
La fonction acide de l'amino acide de formule géné-rale (IV) peut être activée soit sous forme d'anhydride mixte soit 50U5 forme d'ester réactif.
1) La fonction acide de l'amino acide de formule genérale IIV) peut être activée par formation d'un anhydride mixte par réaction de l'amino acide avec, par exemple, un chloroformiate d'éthyle, d'isobutyle ou de sec.butyle.
Lorsque l'on utilise l'amino acide de formule géné-rale (IV~ 50US forme d'un tel anhydride mixte (qui peut etre préparé in situ), on protège prealablement la fonction amine par un radical ~biphenylyl~4) 2 propyl-27 oxycarbonyle qui peut être introduit selon la méthode décrite par P. SIEBER et B. ISELIN, ~elv. Chim. Acta., 51 622 (lg68), qui est facilement éliminé en milieu acide dilué, notammer.t en présence d'acide chlorhydrique.
La condensation de l'anhydride mixte du produit de formule générale tIV) sur le dérivé de la daunorubicine de formule yénerale (V) s'effectue alors en milieu anhydre dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le tétra-hydrofuranne, en présence d'une base azotée telle que la tri-éthylamine ou la N-méthyl morpiloline, à une température comprise entre -20 et 0C. De préférence on opère sous azote.
L'élimination du groupement protecteur de la fonction amine sleffectue en présence d'acide chlorhydrique dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène à une tempé-rature comprise entre 4 et 25C.
2~ La fonction acide de l'amino acide de formule générale (IV) peut également etre activée par estérification avec des comp~sés hydroxylés tels que la N-hydroxysuccinimide.
Cet ester activé peut être préparé in situ.
Lorsque l'on opère selon cette variante, on peut protéger la fonction amine de llamino acide de ~ormule générale (IV) par un groupement tel que le radical trityle, qui peut 8tre éliminé en milieu acide dilué~
Dans ces conditions, la réaction de condensation de l^ester activé avec le produit de formule générale ~V) s'effec-tue dans un solvant organique tel que l'acetate d'éthyle ou le ~ diméthylformamide en présence d'un carbodiimide tel que le dicyclohe~ylcarbodiimide à une température comprise entre -15 et 25C, éventuellement en présence d'une base organique telle que la triéthylamine.
Les produits de formule générale (V) peuvent etre obtenus selon la méthode décrite dans le brevet bel~e Be 8~8 21~.
Les nouveaw~ produits de formule générale (I) peuvent etre éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que la cristallisation ou la chromatographie) ou chimiques (telles que la formatlon de sels, cristallisation, puis décomposition de ceux-ci)~
Les nouveaux produits selon llinvention peuvent être transformés le cas échéant en sels d'addition avec les acides.
Les sels peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvan-ts appropriés: comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cékones ou des solvanks chlorés, le sel formé
précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation.
Les nouveaux dérivés de la daunorubicine de formule générale ~I), ainsi que leurs sels, possèdent d'intéressantes propriétés antitumorales, jointes à une faible toxicité.
Ils se sont montrés particulièrement actifs sur les tumeurs greffables de la souris, notamment à des doses comprises entre 0,20 et 20 mg/kg i.p. sur la leucémie L 1210.
Leur dose maximale tolér~e déterminee chez la souris est comprise entre 0,5 et 30 mg/kg par voie i.p.
D'un intéret tout particulier sont les produits de formule générale (I) pour lesquels Rl est un radical de formule générale (II) dans laquelle les symboles X représentent l'oxy-gène et les symboles R3 sont des radicaux alcoyle ou bien les symboles X, qui sont identiques ou différents, représentent l'oxygène ou le soufre et les symboles R3 forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone et R2 repr~sente un radical leucyle.
Parmi ces produits, plus spécialement actifs sont les:
- N~L-leucyl)diéthoxyacétoxy-14 daunorubicine, - N~L-leucyl~(dithiolanne-1,3 yl-2) carbonyloxy-14 daunorubici-ne~
~: L
.
Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des nouveaux dérivés de la daunorubicine selon l'invention, soit à l'état libre, soit à l'état des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités des sels d'acides minéraux ~tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, proprionates, succina~es, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophyllineacétates, salicyla-tes, phénolphtalinates, méthylène bis-~-oxynaphtoates).
Les exemples suivants, donnés ~ titre non limitatif, illustrent la présente invention.
EXEM
Dans un ballon tricol, préalablement séché, on dissout sous atmosphère d'azote 7,66 g de L N - ~(biphénylyl-4)-2 propyl-2~oxycarbonyl leucine dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute 2,9 cm3 de triéthylamine conservée sur pastilles de potasse. On refroidi à -20C et ajoute en une fois 2,48 cm3 de chloroformiate d'isobutyle. On agite à -20C durant 30 minutes~ On ajoute en une fois, en maintenant la température du mélange réactionnel à -20aC, une solution de 12,3 g de chlo-rhydrate de diéthoxyacétoxy-14 daunorubicine dans 200 cm3 de chlorure de méthylène sec contenant 2,43 cm3 de triéthylamine conservée sur pastilles de potasse, On agite 15 minu-tes à
-20C. On ajoute 1000 cm3 d'eau glacée, décante et lave la phase organique trois fois avec 200 cm3 d'eau. On sèche 1~
phase organique sur sulfate de sodium. On filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C. Le résidu est dissous dans le minimum de chlorure de méthylène et cette solution est versée sur une colonne (diamètre 5 cm, hau-teur 60 cm~ contenant 450 g de gel de silice dans du chlorofor~
me. On élue successivement avec 4000 cm3 de chlorure de méthy-lene contenant 10% (en ~olumes) d'acétate d'éthyle puis avec -5~
~L84~
5.100 cm3 de chlorure de méthylène contenant 25 % (en volumes) d'acétate d'éthyle, en recueillant l'éluat par fractions de 300 cm3.
On réunit les fractions 14 ~ 30. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C puis sèche sous pression réduite (l mm de mercure) à 20C.
On obtient ainsi 11,3 g de N - ~N-{~tbiphénylyl 4)-2 propyl 2~oxycarbony~ L leucylJ diéthoxyacétoxy-14 daunorubicine sous forme d'un solide rouge amorphe :
, f~20 = +126 + 16 (c = 0,182, chloroforme).
On dissout 11,3 g de N - ~N ~f(biphényl-4)-2 propyl-2J}oxycarbonyl L leucyl diéthoxyacétoxy-14 daunorubicine dans 130 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange est refroidi à
~4C par un bain de glace et d'eau. On ajoute en agitant et en une seule fois 25,7 cm3 de solution 0,77 N d'acide chlorhy-drique sec dans du dioxanne. Après 10 minutes, on ajoute 300 cm3 d'ac~tate d'éthyle et 500 cm3 d'éther éthylique. Le préci-pité rouge obtenu est filtré, lavé avec de l'éther éthylique et séché sous pression réduite (1 mm de mercure) à 20C. La pou-dre rouge est mise en suspension dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle.On agite 1~ minutes et filtre. Le solide rouge obtenu est lavé trois,fois avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle et séché sous pression réduite (1 mm de mercure) à 40C
On obtient 6,62 g de N-(L leucyl) diéthoxyacétoxy 14 daunorubicine sous forme de chlorhydrate qui est une poudre rouge :
20 = +25S + 18 (c = 0,216, méthanol) Rf = 0,66 ~silicagel, chlorure de méthylène - méthanol - acide formique ~ eau (88 - 15 - 2 - 1 en volumes)~
~ X~
% Cal. C 56,90 H 6,24 Cl 4,31 N 3,40 % Tr. 56,4 6,5 4,4 3,5 , ' J `~
.
Dans un ballon tricol sec on dissout, sous atmosphère d'argon, 1,33 g de L, N~biphényl-4)-2 propyl-2~oxycarbonyl leucine dans 120 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre puis on ajoute 0,505 cm3 de triéthylamine conservée sur potasse en pastilles.
On refroidit à -20C et ajoute rapidement 0,426 cm3 de chloroformiate d'isobutylec On agite pendant 30 minutes à
-20C. On ajoute alors, à la suspension blanche, 240 cm3 de chlorure de méthylène, 0,42 cm3 de triéthylamine séchée sur lQ potasse et 2,14 g de chlorhydrate de (dithiolanne-1,3 yl-2 carbonyloxy-14 daunorubicine à l'état pulvérulent.
On agite à -20C pendant 45 minutes.
On verse le mélange réactionnel dans 300 cm3 d'eau glacée, on décante et lave la phase organique avec 2 fois 250 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N puis avec 3 fois 250 cm3 d'eau.
On sèche la solution organique sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite ~20 mm de mercure) sans dépasser 30C. Le résidu solide est dissous dans un mélange de chlorure de méthylène contenant 25% d'acetate d'éthyle (en volumes) et chromatographié sur 140 g de silice Merck 0,04-0,063 mm, sous 0,5 bar d'azote.
L'élution est suivie par chromatographie sur couche mince et l'éluant correspondant au produit pur est concentré
à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température - - voisine de 30C~
Après séchage ~ 20C sous pression réduite (1 mm de mercure) on obtient 2,44 g de N-~N- ~(biphénylyl-4)-2 propyl-2~ oxycarbonyl~ L leucyl~ (dithiolanne-1,3 yl-2) carbonyloxy-14 daunorubicine sous la forme d'une poudre rouge.
On dissout 2,44 g de N-fN- ~ ~ biphénylyl-4~-2 propyl-2~ oxycarbonyl~ L leucyl~ (dithiolanne-1,3 yl-2~ carbonyloxy-14 daunoxubicine dans 150 cm3 de chlorure de méthylène anhydre~
. .~, ~ ,, On refroidit à 5C pui~ ajoute rapidement 6,88 cm3 de solution 0,77 N d'acide chlorhydrique sec dans le dioxanne.
On agite pendant 10 minutes puis filtre le précipité
formé. On lave le solide avec 100 cm3 de chlorure de méthylène.
Llinsoluble est dissous dans 50 cm3 de méthanol anhydre, puis reprécipité par addition de 150 cm3 d'éther éthylique.
Après filtration, lavage à l'éther éthylique et séchage sous pression réduite (1 mm de mercure), on obtient 1,3 g de chlorhydrate de N-~L leucyl) (dithiolanne-1,3 yl-2) carbo-nyloxy-14 daunorubicine.
Rf~ 0,57 ~gel de silice, chlorure de méthylène-méthanol-acide formique-eau (88~15-2-1 en volumes)~
Analyse % CalcO C 53,84 H 5,50 Cl 4,30 N 3,39 S 7,77 % Tr. 53,9 5,4 4,9 3,2 7,6
Cet ester activé peut être préparé in situ.
Lorsque l'on opère selon cette variante, on peut protéger la fonction amine de llamino acide de ~ormule générale (IV) par un groupement tel que le radical trityle, qui peut 8tre éliminé en milieu acide dilué~
Dans ces conditions, la réaction de condensation de l^ester activé avec le produit de formule générale ~V) s'effec-tue dans un solvant organique tel que l'acetate d'éthyle ou le ~ diméthylformamide en présence d'un carbodiimide tel que le dicyclohe~ylcarbodiimide à une température comprise entre -15 et 25C, éventuellement en présence d'une base organique telle que la triéthylamine.
Les produits de formule générale (V) peuvent etre obtenus selon la méthode décrite dans le brevet bel~e Be 8~8 21~.
Les nouveaw~ produits de formule générale (I) peuvent etre éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que la cristallisation ou la chromatographie) ou chimiques (telles que la formatlon de sels, cristallisation, puis décomposition de ceux-ci)~
Les nouveaux produits selon llinvention peuvent être transformés le cas échéant en sels d'addition avec les acides.
Les sels peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvan-ts appropriés: comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cékones ou des solvanks chlorés, le sel formé
précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation.
Les nouveaux dérivés de la daunorubicine de formule générale ~I), ainsi que leurs sels, possèdent d'intéressantes propriétés antitumorales, jointes à une faible toxicité.
Ils se sont montrés particulièrement actifs sur les tumeurs greffables de la souris, notamment à des doses comprises entre 0,20 et 20 mg/kg i.p. sur la leucémie L 1210.
Leur dose maximale tolér~e déterminee chez la souris est comprise entre 0,5 et 30 mg/kg par voie i.p.
D'un intéret tout particulier sont les produits de formule générale (I) pour lesquels Rl est un radical de formule générale (II) dans laquelle les symboles X représentent l'oxy-gène et les symboles R3 sont des radicaux alcoyle ou bien les symboles X, qui sont identiques ou différents, représentent l'oxygène ou le soufre et les symboles R3 forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone et R2 repr~sente un radical leucyle.
Parmi ces produits, plus spécialement actifs sont les:
- N~L-leucyl)diéthoxyacétoxy-14 daunorubicine, - N~L-leucyl~(dithiolanne-1,3 yl-2) carbonyloxy-14 daunorubici-ne~
~: L
.
Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des nouveaux dérivés de la daunorubicine selon l'invention, soit à l'état libre, soit à l'état des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités des sels d'acides minéraux ~tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, proprionates, succina~es, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophyllineacétates, salicyla-tes, phénolphtalinates, méthylène bis-~-oxynaphtoates).
Les exemples suivants, donnés ~ titre non limitatif, illustrent la présente invention.
EXEM
Dans un ballon tricol, préalablement séché, on dissout sous atmosphère d'azote 7,66 g de L N - ~(biphénylyl-4)-2 propyl-2~oxycarbonyl leucine dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute 2,9 cm3 de triéthylamine conservée sur pastilles de potasse. On refroidi à -20C et ajoute en une fois 2,48 cm3 de chloroformiate d'isobutyle. On agite à -20C durant 30 minutes~ On ajoute en une fois, en maintenant la température du mélange réactionnel à -20aC, une solution de 12,3 g de chlo-rhydrate de diéthoxyacétoxy-14 daunorubicine dans 200 cm3 de chlorure de méthylène sec contenant 2,43 cm3 de triéthylamine conservée sur pastilles de potasse, On agite 15 minu-tes à
-20C. On ajoute 1000 cm3 d'eau glacée, décante et lave la phase organique trois fois avec 200 cm3 d'eau. On sèche 1~
phase organique sur sulfate de sodium. On filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C. Le résidu est dissous dans le minimum de chlorure de méthylène et cette solution est versée sur une colonne (diamètre 5 cm, hau-teur 60 cm~ contenant 450 g de gel de silice dans du chlorofor~
me. On élue successivement avec 4000 cm3 de chlorure de méthy-lene contenant 10% (en ~olumes) d'acétate d'éthyle puis avec -5~
~L84~
5.100 cm3 de chlorure de méthylène contenant 25 % (en volumes) d'acétate d'éthyle, en recueillant l'éluat par fractions de 300 cm3.
On réunit les fractions 14 ~ 30. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C puis sèche sous pression réduite (l mm de mercure) à 20C.
On obtient ainsi 11,3 g de N - ~N-{~tbiphénylyl 4)-2 propyl 2~oxycarbony~ L leucylJ diéthoxyacétoxy-14 daunorubicine sous forme d'un solide rouge amorphe :
, f~20 = +126 + 16 (c = 0,182, chloroforme).
On dissout 11,3 g de N - ~N ~f(biphényl-4)-2 propyl-2J}oxycarbonyl L leucyl diéthoxyacétoxy-14 daunorubicine dans 130 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange est refroidi à
~4C par un bain de glace et d'eau. On ajoute en agitant et en une seule fois 25,7 cm3 de solution 0,77 N d'acide chlorhy-drique sec dans du dioxanne. Après 10 minutes, on ajoute 300 cm3 d'ac~tate d'éthyle et 500 cm3 d'éther éthylique. Le préci-pité rouge obtenu est filtré, lavé avec de l'éther éthylique et séché sous pression réduite (1 mm de mercure) à 20C. La pou-dre rouge est mise en suspension dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle.On agite 1~ minutes et filtre. Le solide rouge obtenu est lavé trois,fois avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle et séché sous pression réduite (1 mm de mercure) à 40C
On obtient 6,62 g de N-(L leucyl) diéthoxyacétoxy 14 daunorubicine sous forme de chlorhydrate qui est une poudre rouge :
20 = +25S + 18 (c = 0,216, méthanol) Rf = 0,66 ~silicagel, chlorure de méthylène - méthanol - acide formique ~ eau (88 - 15 - 2 - 1 en volumes)~
~ X~
% Cal. C 56,90 H 6,24 Cl 4,31 N 3,40 % Tr. 56,4 6,5 4,4 3,5 , ' J `~
.
Dans un ballon tricol sec on dissout, sous atmosphère d'argon, 1,33 g de L, N~biphényl-4)-2 propyl-2~oxycarbonyl leucine dans 120 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre puis on ajoute 0,505 cm3 de triéthylamine conservée sur potasse en pastilles.
On refroidit à -20C et ajoute rapidement 0,426 cm3 de chloroformiate d'isobutylec On agite pendant 30 minutes à
-20C. On ajoute alors, à la suspension blanche, 240 cm3 de chlorure de méthylène, 0,42 cm3 de triéthylamine séchée sur lQ potasse et 2,14 g de chlorhydrate de (dithiolanne-1,3 yl-2 carbonyloxy-14 daunorubicine à l'état pulvérulent.
On agite à -20C pendant 45 minutes.
On verse le mélange réactionnel dans 300 cm3 d'eau glacée, on décante et lave la phase organique avec 2 fois 250 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N puis avec 3 fois 250 cm3 d'eau.
On sèche la solution organique sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite ~20 mm de mercure) sans dépasser 30C. Le résidu solide est dissous dans un mélange de chlorure de méthylène contenant 25% d'acetate d'éthyle (en volumes) et chromatographié sur 140 g de silice Merck 0,04-0,063 mm, sous 0,5 bar d'azote.
L'élution est suivie par chromatographie sur couche mince et l'éluant correspondant au produit pur est concentré
à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température - - voisine de 30C~
Après séchage ~ 20C sous pression réduite (1 mm de mercure) on obtient 2,44 g de N-~N- ~(biphénylyl-4)-2 propyl-2~ oxycarbonyl~ L leucyl~ (dithiolanne-1,3 yl-2) carbonyloxy-14 daunorubicine sous la forme d'une poudre rouge.
On dissout 2,44 g de N-fN- ~ ~ biphénylyl-4~-2 propyl-2~ oxycarbonyl~ L leucyl~ (dithiolanne-1,3 yl-2~ carbonyloxy-14 daunoxubicine dans 150 cm3 de chlorure de méthylène anhydre~
. .~, ~ ,, On refroidit à 5C pui~ ajoute rapidement 6,88 cm3 de solution 0,77 N d'acide chlorhydrique sec dans le dioxanne.
On agite pendant 10 minutes puis filtre le précipité
formé. On lave le solide avec 100 cm3 de chlorure de méthylène.
Llinsoluble est dissous dans 50 cm3 de méthanol anhydre, puis reprécipité par addition de 150 cm3 d'éther éthylique.
Après filtration, lavage à l'éther éthylique et séchage sous pression réduite (1 mm de mercure), on obtient 1,3 g de chlorhydrate de N-~L leucyl) (dithiolanne-1,3 yl-2) carbo-nyloxy-14 daunorubicine.
Rf~ 0,57 ~gel de silice, chlorure de méthylène-méthanol-acide formique-eau (88~15-2-1 en volumes)~
Analyse % CalcO C 53,84 H 5,50 Cl 4,30 N 3,39 S 7,77 % Tr. 53,9 5,4 4,9 3,2 7,6
Claims (4)
1. Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la daunorubicine répondant à la formule générale (I):
dans laquelle - le symbole R1 représente un radical de formule générale (II):
(II) dans laquelle les symboles X, qui représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, sont identiques et les symboles R3 représentent des radicaux alcoyle, ou bien les symboles X
sont différents, et les symboles R3 forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone et - le symbole R2 représente un radical de formule générale (III):
(III) dans laquelle R4 représente un radical alcoyle, les radicaux et portions alcoyles cités ci-dessus étant droits ou ramifies et contenant 1 à 4 atomes de carbone, ses formes diastéréoisomères et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides, caractérisé en ce que l'on fait agir un dérivé réactif d'un amino acide de formule générale (IV) :
(IV) dans laquelle R4 est défini comme précédemment et dont la fonction amine est préalablement protégée, sur un dérivé de la daunoru-bicine de formule générale (V) :
(V) dans laquelle R1 est défini comme précédemment , puis élimine le groupement protecteur et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle - le symbole R1 représente un radical de formule générale (II):
(II) dans laquelle les symboles X, qui représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, sont identiques et les symboles R3 représentent des radicaux alcoyle, ou bien les symboles X
sont différents, et les symboles R3 forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone et - le symbole R2 représente un radical de formule générale (III):
(III) dans laquelle R4 représente un radical alcoyle, les radicaux et portions alcoyles cités ci-dessus étant droits ou ramifies et contenant 1 à 4 atomes de carbone, ses formes diastéréoisomères et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides, caractérisé en ce que l'on fait agir un dérivé réactif d'un amino acide de formule générale (IV) :
(IV) dans laquelle R4 est défini comme précédemment et dont la fonction amine est préalablement protégée, sur un dérivé de la daunoru-bicine de formule générale (V) :
(V) dans laquelle R1 est défini comme précédemment , puis élimine le groupement protecteur et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
2. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait agir, en tant que dérivé réactif de l'amino acide de formule générale (IV) :
(IV) dans laquelle R4 est défini comme dans la revendication 1, un anhydride mixte ou un ester réactif dont la fonction amine a été protégée, sur un dérivé de la daunorubicine de formule générale (V) :
(V) dans laquelle R1 est défini comme dans la revendication 1, puis élimine le groupement protecteur et transforme éventuel-lement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.
en ce que l'on fait agir, en tant que dérivé réactif de l'amino acide de formule générale (IV) :
(IV) dans laquelle R4 est défini comme dans la revendication 1, un anhydride mixte ou un ester réactif dont la fonction amine a été protégée, sur un dérivé de la daunorubicine de formule générale (V) :
(V) dans laquelle R1 est défini comme dans la revendication 1, puis élimine le groupement protecteur et transforme éventuel-lement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.
3. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait agir un dérivé réactif de l'amino acide de formule générale (IV) :
(IV) dans laquelle R4 est défini comme dans la revendication 1, et dont la fonction amine a été préalablement protégée par un radical [(biphénylyl-4)-2 propyl-2] oxycarbonyle ou trityle, sur un dérivé de la daunorubicine de formule générale (V) :
(V) dans laquelle R1 est défini comme dans la revendication 1, puis élimine le groupement protecteur et transforme éventuel-lement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
en ce que l'on fait agir un dérivé réactif de l'amino acide de formule générale (IV) :
(IV) dans laquelle R4 est défini comme dans la revendication 1, et dont la fonction amine a été préalablement protégée par un radical [(biphénylyl-4)-2 propyl-2] oxycarbonyle ou trityle, sur un dérivé de la daunorubicine de formule générale (V) :
(V) dans laquelle R1 est défini comme dans la revendication 1, puis élimine le groupement protecteur et transforme éventuel-lement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
4. Un nouveau dérivé de la daunorubicine tel que défini à la revendication 1, chaque fois qu'il est préparé par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7820306 | 1978-07-07 | ||
| FR7820306A FR2430425A1 (fr) | 1978-07-07 | 1978-07-07 | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1118414A true CA1118414A (fr) | 1982-02-16 |
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Family Applications (1)
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| DE (1) | DE2927452A1 (fr) |
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