BE860309A - Derives de 5-fluorouracile leur procede de preparation et leur application therapeutique - Google Patents

Description

   <EMI ID=1.1> 

  
application thérapeutique. 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
(référencé ci-après Comme "FT-207") ont été revendiqués comme pré-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
cependant un besoin pour un agent ayant une bonne ou meilleure activité antitumorale que le 5-PU et FT-207 mais présentant des ef-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
Les dérivas de 5-fluorouracile selon la présente invention sont

  
 <EMI ID=6.1> 

  

 <EMI ID=7.1> 


  
 <EMI ID=8.1> 

  
choisi parmi
 <EMI ID=9.1> 
 
 <EMI ID=10.1> 
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
et

  
 <EMI ID=15.1> 

  
 <EMI ID=16.1> 

  

 <EMI ID=17.1> 


  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1> 
 <EMI ID=24.1> 
  <EMI ID=25.1>  <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  

 <EMI ID=28.1> 


  
 <EMI ID=29.1>  
 <EMI ID=30.1> 
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
substituas par un ou plusieurs groupes nitro et; -vu atomes d'halogène,

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1>   <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
dans le cycle^ par exemple cyclopentyloxy, cyclohexyloxy ou cyclo-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
Sont le noyau aromatique peut être non-substitué ou porterun ou plu-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
toxy) ou un atome d'halogène (par exemple chlore, brome ou fluor), par exemple benzyloxy ou phénéthyloxy; ou un groupe aryloxy ayant de 6 à 10 atomes de carbone,dont le noyau aromatique peut être non substitua ou porter un ou plusieurs substituants choisis parmi un

  
 <EMI ID=44.1> 

  

 <EMI ID=45.1> 


  
 <EMI ID=46.1>   <EMI ID=47.1> 

  
fluor) ; un groupe aryle ayant de 6 à 10 atomes de carbone, par

  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1>  <EMI ID=50.1> 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
après , 

  
 <EMI ID=54.1>  

  
 <EMI ID=55.1> 

  
?2'&?yle. 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
 <EMI ID=57.1>  

  
 <EMI ID=58.1>  

  
 <EMI ID=59.1>  

  
 <EMI ID=60.1>   <EMI ID=61.1>  

  
 <EMI ID=62.1> 

  
posé de formule IV. Ce composé de formule IV est ensuite, si nécessoumis à une hydrolyse et/ou une réduction, dans un ordre

  
 <EMI ID=63.1> 

  
désiré.

  
Dans la composé de formule II

  

 <EMI ID=64.1> 


  
 <EMI ID=65.1> 

  
Représentant un groupe protecteur du groupe hydroxy. L'ion métallique peut être un ion monovalent quelconque contenant un métal,

  
ce métal pouvant être lui-même monovalent ou polyvalent. Lorsque le métal est monovalent, Ilion métallique préféré consiste en le métal

  
 <EMI ID=66.1> 

  
 <EMI ID=67.1> 

  
polyvalent, l'ion métallique contient le métal et un ou plusieurs

  
 <EMI ID=68.1>  ....&#65533;&#65533;&#65533;. &#65533;  <EMI ID=69.1>  réaction est en général mise en oeuvre à une température allant de

  
 <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
réaction et des solvants utilisés, mais varie en général de 5 minutes à 20 heures, 

  
Apres achèvement de la réaction, le composé résultant de

  
 <EMI ID=72.1> 

  
classiques. Par exemple, après filtration des substances insolubles

  
 <EMI ID=73.1> 

  
solvant organique, tel que par exemple le chloroforme. L'extrait peut

  
 <EMI ID=74.1> 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1>  

  
 <EMI ID=77.1> 

  
protecteur du groupe amino est un' groupe benzyloxy&#65533;arbonyle substitué ou non substitué, l'agent réducteur est de préférence de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon. Lors- <EMI ID=78.1>  <EMI ID=79.1> 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
pas déterminante, sous réserve qu'il n'affecte pas de façon défavo-

  
 <EMI ID=81.1> 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
bique et à des fins pratiques on préfère mettre en oeuvre la réaction à une température approximativement égale à la température <EMI ID=84.1> 

  
Apres achèvement de la réaction, le produit peut être ré-

  
 <EMI ID=85.1> 

  
stances insolubles aient été filtrées du mélange réactionnel, le

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1>  <EMI ID=88.1> 

  
,.,.1  <EMI ID=89.1> 

  
chloroforme). La réaction est de préférence mise en oeuvre dans des conditions anhydres. Il n'y a pas de limitation particulière en ce qui concerne la température de réaction et des températures dans la

  
 <EMI ID=90.1> 

  
rature ambiante, donnent de bons résultats. Le temps de réaction

  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
Après achèvement de la réaction, le produit peut être récu-

  
 <EMI ID=93.1> 

  
le solvant peut être évaporé du mélange réactionnel sous pression réduite ec le résidu dissous dans une faible quantité de méthanol anhydre., après quoi l'addition de chloroforme conduit à des cris-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
L'hydrolyse des composés de formule IV ou du produit obtenu

  
 <EMI ID=95.1> 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
d'un alcool (par exemple le méthanol ou l'éthanol) avec de l'eau.

  
 <EMI ID=98.1> 

  
 <EMI ID=99.1>  tiques., la réaction est de préférence misa en oeuvre approximative-

  
 <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
Après achèvement de la réaction., le produit peut être ré-

  
 <EMI ID=102.1> 

  
fraction, obtenue contenant le composé désiré peut être extraite avec un solvant organique, tel que le méthanol et le solvant peut

  
 <EMI ID=103.1>   <EMI ID=104.1> 

  
i;.t

  
Lorsque R représente un groupe alcoxy, cycloalcoxy, aral-

  
 <EMI ID=105.1> 

  
 <EMI ID=106.1> 

  
 <EMI ID=107.1> 

  

 <EMI ID=108.1> 


  
 <EMI ID=109.1>  <EMI ID=110.1> 

  
 <EMI ID=111.1> 
-solvant à utiliser dans cette réaction, sous réserve qu'il n'affecte <EMI ID=112.1> 

  
prié d'utiliser un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol. La tem-

  
 <EMI ID=113.1> 

  
nécessaire pour réaliser la réaction dépend principalement de la température de réaction, mais est généralement compris entre 3 et <EMI ID=114.1>  <EMI ID=115.1> 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
 <EMI ID=118.1>   <EMI ID=119.1>  car voie intrapéritonéale. Le jour d'administration du médicament

  
 <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1> 

  
 <EMI ID=122.1> 
 <EMI ID=123.1> 
  <EMI ID=124.1> 

  

 <EMI ID=125.1> 


  
 <EMI ID=126.1> 

  

 <EMI ID=127.1> 
 

  
 <EMI ID=128.1> 

  

 <EMI ID=129.1> 
 

  
 <EMI ID=130.1>  par 'foie intraveineuse et de 200 à 2000 mg/jour pour un adulte lorsou'il est administré oralement. Les composés peuvent être administrés sous forme de doses divisées de une à quatre fois par jour.

  
Il a été décrit par U. Bicker dans Nature, 252. 726,(1974) <EMI ID=131.1>  cace avec les dérivés de 5-fluorouracile de formule I. Après de démontrer cet effet, une partie d'environ 2 mm de diamètre de tissu

  
 <EMI ID=132.1>   <EMI ID=133.1> 

  

 <EMI ID=134.1> 


  
Il apparaît, d'après les résultats du tableau 5 , qu'il

  
 <EMI ID=135.1>  <EMI ID=136.1>   <EMI ID=137.1> 

  

 <EMI ID=138.1> 


  
 <EMI ID=139.1> 

  
 <EMI ID=140.1> 

  
 <EMI ID=141.1>  <EMI ID=142.1>  nitrate d'argent dans 30 ml d'eau et le mélange est ensuite agité pendant encore 15 minutes à température ambiante. Après achèvement

  
 <EMI ID=143.1> 

  
 <EMI ID=144.1>  
 <EMI ID=145.1> 
 <EMI ID=146.1> 

  
en suspension dans 320 mml de xylène sec, après quoi environ 90 ml du solvant sont éliminés par distillation, en utilisant un sépara-

  
 <EMI ID=147.1> 

  
au reflux par chauffage pendant 5 minutes. A la fin de cette période le mélange est mis à refroidir et les substances insolubles

  
 <EMI ID=148.1> 

  
sous pression réduite et le résidu est dissous dans du chloro-

  
 <EMI ID=149.1> 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
 <EMI ID=151.1> 

  
 <EMI ID=152.1> 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
Analyse élémentaire: 

  
 <EMI ID=154.1> 

  
 <EMI ID=155.1> 

  
 <EMI ID=156.1> 

  

 <EMI ID=157.1> 


  
 <EMI ID=158.1>  <EMI ID=159.1>  <EMI ID=160.1>  <EMI ID=161.1> 

  
 <EMI ID=162.1> 

  
distillation pour donner 4,46 g d'un résidu analogue à du caramel. 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
ensuite au repos. Les cristaux-qui précipient sont récupérés par filtration pour donner 1,78 g de l-0-(2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-

  
 <EMI ID=164.1> 

  
Analyse élémentaire:

  

 <EMI ID=165.1> 


  
EXEMPLE 3

  
 <EMI ID=166.1> 

  

 <EMI ID=167.1> 


  
 <EMI ID=168.1> 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
 <EMI ID=170.1>   <EMI ID=171.1>  catalytique, les substances -.insolubles sont filtrées du mélange

  
 <EMI ID=172.1> 

  
 <EMI ID=173.1> 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
analyse élémentaire:

  

 <EMI ID=175.1> 


  
Les cristaux obtenus sont recristallisés à partir

  
 <EMI ID=176.1> 

  
 <EMI ID=177.1> 

  
 <EMI ID=178.1> 

  
 <EMI ID=179.1> 
 <EMI ID=180.1> 
  <EMI ID=181.1> 

  
concentré La solution est ensuite agitée à température ambiante pendant 24 heures. A la fin de cette période, le solvant est

  
 <EMI ID=182.1> 

  
 <EMI ID=183.1>  <EMI ID=184.1>  <EMI ID=185.1> 

  
 <EMI ID=186.1> 

  
 <EMI ID=187.1> 

  
résultant et le mélange est laissé au repos dans un réfrigérateur

  
 <EMI ID=188.1> 

  
 <EMI ID=189.1> 

  
Analyse élémentaire:

  
 <EMI ID=190.1> 

  

 <EMI ID=191.1> 

S&ÎFLE 

  
 <EMI ID=192.1> 
 <EMI ID=193.1> 
  <EMI ID=194.1>  <EMI ID=195.1> 

  
 <EMI ID=196.1> 

  
de palladium à 10% en poids sur charbon à cette solution. Le mélange est agité à température ambiante pendant l'introduction de l'azote dans ce dernier. Après achèvement de la réaction le catalyseur est filtre à partir du mélange réactionnel et le solvant est éliminé

  
 <EMI ID=197.1> 

  
Analyse élémentaire:

  

 <EMI ID=198.1> 

Exemple 6

  
 <EMI ID=199.1> 

  

 <EMI ID=200.1> 


  
 <EMI ID=201.1>   <EMI ID=202.1> 

  
est à nouveau remplacée par de l'azote frais et le mélange est ensuite agité pendant 15 minutes pendant qu'on introduit de l'hydrogène gazeux sous pression atmosphérique. Après achèvement de la les substances insolubles sont éliminées du mélange réac-

  
 <EMI ID=203.1>  <EMI ID=204.1> 

  
Analyse élémentaire:

  

 <EMI ID=205.1> 


  
EXEMPLE 7

  
 <EMI ID=206.1> 
 <EMI ID=207.1> 
  <EMI ID=208.1>  <EMI ID=209.1> 

  
avoir boucha de façon étanche le récipient, on laisse au repos pendant une nuit dans un réfrigérateur. Lorsque la réaction est achevée, le solvant est éliminé du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite. Du méthanol est ajouté au résidu cristallin résultant et le mélange est ensuite filtré pour donner

  
 <EMI ID=210.1> 

  
Analyse élémentaire:

  

 <EMI ID=211.1> 

Exemple 8

  
 <EMI ID=212.1> 
 <EMI ID=213.1> 
  <EMI ID=214.1> 

  
 <EMI ID=215.1> 

  
restante. A la suspension on ajoute 4,25 g de 2,3,4-tri-O-acétyl-

  
 <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
 <EMI ID=218.1>  <EMI ID=219.1>  éliminé par distillation pour donner un résidu analogue à du cara-

  
 <EMI ID=220.1> 

  
solution est laissée pendant une nuit dans un réfrigérateur. Les cristaux qui précipient pendant ce repos sont recueillis par filtra-

  
 <EMI ID=221.1> 

  
(composé 25) sous forme de cristaux blancs fondant à 138-139[deg.]C.

  
Analyse élémentaire:

  

 <EMI ID=222.1> 

Exemple 9

  
 <EMI ID=223.1>  
 <EMI ID=224.1> 
 <EMI ID=225.1> 

  
 <EMI ID=226.1>  <EMI ID=227.1> 

  
 <EMI ID=228.1> 

  
 <EMI ID=229.1> 

  
Analyse élémentaire:

  

 <EMI ID=230.1> 

Exemple 10

  
 <EMI ID=231.1>  
 <EMI ID=232.1> 
 <EMI ID=233.1> 

  
anhydre- .il- * atmosphère du récipient réactionnel contenant la solu-

  
 <EMI ID=234.1> 

  
de palladium à 10% en poids sur charbon, suivis d'hydrogène gazeux sous pression atmosphérique. 

  
Apres que 23 ml d'hydrogène gazeux aient été absor-

  
 <EMI ID=235.1> 

  
 <EMI ID=236.1> 

  
Analyse élémentaire:

  

 <EMI ID=237.1> 


  
 <EMI ID=238.1>   <EMI ID=239.1> 

  
 <EMI ID=240.1> 

  

 <EMI ID=241.1> 


  
 <EMI ID=242.1> 

  
Les propriétés des composés obtenus sont données dans les tableaux 6 et 7 suivants. 

  

 <EMI ID=243.1> 


  

 <EMI ID=244.1> 
 

  

 <EMI ID=245.1> 


  

 <EMI ID=246.1> 
 

  
 <EMI ID=247.1> 

  

 <EMI ID=248.1> 


  
 <EMI ID=249.1> 

  
 <EMI ID=250.1> 

  
 <EMI ID=251.1> 

  
 <EMI ID=252.1> 

  
 <EMI ID=253.1>  <EMI ID=254.1> 

  

 <EMI ID=255.1> 
 

  
 <EMI ID=256.1> 
 <EMI ID=257.1> 
 <EMI ID=258.1> 

  
L'atmosphère dans le réci-pient réactionnel contenant la solution

  
 <EMI ID=259.1> 

  
 <EMI ID=260.1> 

  
 <EMI ID=261.1> 

  
minutes. Après achèvement de la réaction, le catalyseur est éliminé

  
 <EMI ID=262.1> 

  
analyse élémentaire : 

  

 <EMI ID=263.1> 


  
Exemple <2><1>  <EMI ID=264.1> 

  
&#65533;-&#65533;&#65533;&#65533;&#65533;&#65533;&#65533; 

  

 <EMI ID=265.1> 


  
 <EMI ID=266.1> 

  
 <EMI ID=267.1> 

  
déshydraté avec de l'hydrure de calcium et ensuite distillé. Le

  
 <EMI ID=268.1> 

  
 <EMI ID=269.1> 

  
 <EMI ID=270.1> 

  
pour donner un résidu analogue à du caramel qui est dissous

  
 <EMI ID=271.1> 

  
 <EMI ID=272.1> 

  
 <EMI ID=273.1> 

  
gnésium anhydre et distillées sous pression réduite pour donner une

  
 <EMI ID=274.1> 

  
 <EMI ID=275.1> 

  
 <EMI ID=276.1> 

  
mélange de 15 ml d'éthanol et de 4 ml de benzène pour donner <EMI ID=277.1>   <EMI ID=278.1>  <EMI ID=279.1> 

  
 <EMI ID=280.1> 

  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=281.1> 


  
Spectre d'absorption ultraviolet:

  

 <EMI ID=282.1> 

Exemple 22.

  
 <EMI ID=283.1> 

  

 <EMI ID=284.1> 


  
 <EMI ID=285.1> 

  
 <EMI ID=286.1>   <EMI ID=287.1>  <EMI ID=288.1> 

  
tion est achevée, l'atmosphère dans le récipient est à nouveau remplacée par-de l'azote gazeux frais et le catalyseur est filtré. Le filtrat est concentré par évaporation sous pression réduite et ensuit-; séché' pour donner un résidu cristallin qui est dissous par

  
 <EMI ID=289.1> 

  
laissée au repos pendant une nuit dans un réfrigérateur, grâce à quoi des cristaux se déposent. Ceux-ci sont filtrés pour donner

  
 <EMI ID=290.1> 

  
Analyse élémentaire:

  

 <EMI ID=291.1> 


  
Spectre d'absorption:

  

 <EMI ID=292.1> 


  
 <EMI ID=293.1> 

  
 <EMI ID=294.1> 
 <EMI ID=295.1> 
  <EMI ID=296.1> 

  
laissés dans un réfrigérateur pendant une nuit. Lorsque la réaction est achevée, le résidu est dissous dans un petit volume de méthanol.

  
 <EMI ID=297.1> 

  
 <EMI ID=298.1> 

  
analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=299.1> 


  
 <EMI ID=300.1> 
 <EMI ID=301.1> 
  <EMI ID=302.1>  pyranosyle sont ajoutés à la suspension et le mélange est porté au reflux pendant 5 minutes. Lorsque la réaction est achevée, un maté-

  
 <EMI ID=303.1> 

  
concentrés sous pression réduite et séchée. Le résidu est dissous

  
 <EMI ID=304.1> 

  
vage aqueuses sont extraites plusieurs fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle et les solutions combinées d'acétate d'éthyle sont séchées sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est ensuite distillé sous pression réduite pour donner une substance analogue à du caramel qui est ensuite dissoute dans l'éthanol. L'addition d'isopropa-

  
 <EMI ID=305.1> 

  
 <EMI ID=306.1> 

  
Analyse élémentaire:

  

 <EMI ID=307.1> 


  
 <EMI ID=308.1> 

  

 <EMI ID=309.1> 

Exemple 25

  
 <EMI ID=310.1>  
 <EMI ID=311.1> 
 <EMI ID=312.1> 

  
 <EMI ID=313.1> 

  
 <EMI ID=314.1> 

  
sont ajoutes à la solution. De l'hydrogène est introduit dans le

  
 <EMI ID=315.1> 

  
 <EMI ID=316.1> 

  
 <EMI ID=317.1> 

  

 <EMI ID=318.1> 
 

  
 <EMI ID=319.1> 

  

 <EMI ID=320.1> 


  
 <EMI ID=321.1> 

  
et la solution est ensuite saturée avec de l'ammoniac sec, alors

  
 <EMI ID=322.1> 

  
et ensuite laissée pendant une nuit au repos dans un réfrigérateur. Lorsque la réaction est achevée, le solvant est distillé sous pres-

  
 <EMI ID=323.1> 

  

 <EMI ID=324.1> 


  
 <EMI ID=325.1> 

Exemple 27

  
 <EMI ID=326.1>  
 <EMI ID=327.1> 
 <EMI ID=328.1> 

  
 <EMI ID=329.1> 

  
suite saturé avec de l'ammoniac sec à température ambiante et agi-

  
 <EMI ID=330.1> 

  
 <EMI ID=331.1>  <EMI ID=332.1>  solvant est distillé sous pression réduite pour donner une substance analogue à du caramel qui est dissoute dans l'éthanol. La solution  <EMI ID=333.1> 

  
poudre blanche. Les propriétés de ce produit sont identiques aux  propriétés du composé préparé dans l'Exemple 26. 

Exemple 29 

  
 <EMI ID=334.1> 

  

 <EMI ID=335.1> 


  
 <EMI ID=336.1> 

  
chauffe au reflux pendant 12 minutes . Après achèvement de la réac-

  
 <EMI ID=337.1> 

  
 <EMI ID=338.1> 

  
 <EMI ID=339.1> 

  
laissant un résidu qui est dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle.

  
 <EMI ID=340.1>   <EMI ID=341.1>  <EMI ID=342.1> 

  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=343.1> 


  
Spectre d'absorotion ultraviolet:

  

 <EMI ID=344.1> 
 

  
EXEMPLE 30 

  
 <EMI ID=345.1> 

  
 <EMI ID=346.1> 

  

 <EMI ID=347.1> 


  
 <EMI ID=348.1> 

  
 <EMI ID=349.1> 

  
 <EMI ID=350.1> 

  
 <EMI ID=351.1> 

  
 <EMI ID=352.1> 

  
 <EMI ID=353.1>  

  
 <EMI ID=354.1> 

  
utilisant une colonne contenant un gel de silice (4 x 22 cm).

  
Les fractions éluées par du chloroforme contenant 5 % en volume de méthanol sont recueillie et le solvant est éliminé par distillation.

  
L'ëthanol est ajouté au résidu ainsi obtenu pour donner

  
 <EMI ID=355.1> 

  
taux blancs fondant à 146[deg.]-143[deg.]C.

Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=356.1> 


  
Spectre d'absorption ultraviolet :

  

 <EMI ID=357.1> 


  
EXEMPLE 31 

  
 <EMI ID=358.1> 

  
de méthyle
 <EMI ID=359.1> 
  <EMI ID=360.1> 

  
glucopyranuronate de méthyle sont dissous dans 20 ml de méthanol anhydre et l'atmosphère du récipient réactionnel contenant

  
la solution est remplacée par de l'azote gazeux.

  
130 mg de palladium à 10% en poids sur charbon sont ensuite

  
 <EMI ID=361.1> 

  
un courant d'hydrogène.

  
Lorsque la réaction est achevée, le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est distillé sous pression réduite.

  
 <EMI ID=362.1> 

  
nol et de l'acétone est ensuite ajoutée à la solution pour précipiter une poudre gui est séparée par filtration pour donner 47 mg

  
 <EMI ID=363.1> 

  
méthyle désiré.

  
Ce composé présente une tâche unique en chromotagraphie sur couche mince de gel de silice développée par un système solvant consistant en chloroforme contenant 30% en volume de méthanol.

  
Le point de fusion du produit est de 142[deg.] à 145[deg.]C avec décomposition.

  
Analyse élémentaire : 

  

 <EMI ID=364.1> 


  
Spectre d'absorption ultraviolet :

  
 <EMI ID=365.1>  

  

 <EMI ID=366.1> 


  
 <EMI ID=367.1> 

  
 <EMI ID=368.1> 

  
xemple 30) sont dissous dans 20 ml d'un mélange 6 : 3,9 : 0,1 en volume de méthanol, d'eau et d'ammoniaque aqueuse concentrée; la solution est agitée à température ambiante pendant 21 heures.

  
Une quantité supplémentaire de 0,2 ml d' ammoniac aqueux concentré. est ensuite ajoutée à la solution pour ajuster le pH à 10-11: la solution résultante est ensuite agitée à température ambiante pendant à nouveau 48 heures.

  
Après achèvement de la réaction, le solvant est éliminé du mélange rëactionnelpar distillation sous pression réduite pour laisser un résidu. 

  
Ce résidu est dissous dans un faible volume de méthanol et le produit est séparé par chromotographie préparative sur couche

  
 <EMI ID=369.1> 

  
Le produit est recueilli par extraction avec du méthanol,

  
 <EMI ID=370.1> 

  
(Composé 113) sous forme d'une poudre blanche, point de fusion

  
 <EMI ID=371.1> 

  
Analyse élémentaire :
 <EMI ID=372.1> 
  <EMI ID=373.1> 

  
Spectre d'absorption ultraviolet :

  

 <EMI ID=374.1> 


  
EXEMPLE 33 

  
 <EMI ID=375.1> 

  
glucopyranuronique

  

 <EMI ID=376.1> 


  
 <EMI ID=377.1> 

  
 <EMI ID=378.1> 

  
contenant la solution est remplacée par de l'azote gazeux.

  
 <EMI ID=379.1> 

  
 <EMI ID=380.1> 

  
 <EMI ID=381.1> 

  
 <EMI ID=382.1> 

  
Lorsque la réaction est achevée, le catalyseur-.=_est filtré du mélange réactionnel et ensuite le solvant est distillé sous pression réduits.

  
Le résidu poudreux ainsi obtenu est mis en suspension dans

  
 <EMI ID=383.1> 

  
 <EMI ID=384.1> 

  
 <EMI ID=385.1>  

  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=386.1> 


  
Spectre d'absorption ultraviolet :

  
 <EMI ID=387.1> 

  

 <EMI ID=388.1> 


  
 <EMI ID=389.1> 

  
contenant la solution est remplacée par de l'azote gazeux. 0,11 g de palladium à 10% en poids sur charbon est ensuite ajouté à la

  
 <EMI ID=390.1> 

  
d'hydrogène gazeux.

  
Après achèvement de la réaction; le catalyseur est éliminé par filtration et ensuite le solvant est distillé sous pression réduite pour laisser un résidu.

  
Ce résidu est cristallisé par addition d'êthanol anhydre

  
 <EMI ID=391.1> 

  
 <EMI ID=392.1>   <EMI ID=393.1> 

  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=394.1> 


  
Spectre d'absorption ultraviolet :

  

 <EMI ID=395.1> 


  
EXEMPLE 35

  
 <EMI ID=396.1> 

  
nuronamide

  

 <EMI ID=397.1> 


  
 <EMI ID=398.1> 

  
 <EMI ID=399.1> 

  
dans 27 ml de méthanol anhydre et la solution est ensuite saturée

  
 <EMI ID=400.1> 

  
solution. 

  
Le mélange résultant est laissé au repos pendant une nuit dans un réfrigérateur.

  
Lorsque la réaction est achevée, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et ensuite le résidu est dis-

  
i sout dans un faible volume de méthanol, 

  
 <EMI ID=401.1> 

  
suspension dans le chloroforme.

  
La suspension est agitée pendant 30 mn et ensuite filtrée pour donner 270 mg d'une poudre qui présente une tâche unique en chromotographie sur couche mince de gel de silice développé

  
du chloroforme contenant 50% en volume de méthanol.

  
Le point de fusion est de 120[deg.] à 125[deg.]C (avec décomposition).

  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=402.1> 


  
Spectre d'abscrption ultraviolet :

  
 <EMI ID=403.1> 

  
glucopyranuronamide

  

 <EMI ID=404.1> 


  
 <EMI ID=405.1> 

  
dans.40 ml de méthanol anhydre.

  
rJ  <EMI ID=406.1> 

  
Après fermeture du récipient contenant le mélange avec un bouchon, le mélange est agité à 0[deg.]C pendant 35 heures.

  
Lorsque la réaction est achevée, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et le résidu ainsi obtenu est

  
 <EMI ID=407.1> 

  
ensuite agitée pendant 30 mn.

  
Les poudres qui précipitent sont récupérées par filtration, lavées avec de l'êthanol anhydre et séchées pour donner 378 mg

  
 <EMI ID=408.1> 

  
ranuronamide désiré (Composé 53), sous forme d'une poudre blanche qui présente une tâche unique en chromotographie sur couche mince de gel de silice développée avec du chloroforme contenant 10% en volume de méthanol.

  
Le point de fusion du composé est de 181 [deg.] à 182[deg.]C, avec décomposition.

  
Analyse élémentaire : 

  

 <EMI ID=409.1> 


  
Spectre d'absorption ultraviolet :

  

 <EMI ID=410.1> 


  
EXEMPLE 37

  
 <EMI ID=411.1> 

  
pyranuronamide 
 <EMI ID=412.1> 
 <EMI ID=413.1> 

  
de méthanol anhydre, et l'atmosphère du récipient réactionnel

  
contenant la solution est remplacée par de l'azote gazeux.

  
37 mg de palladium à 10% en poids sur charbon sont ensuite ajoutés à la solution.'et le mélange est agité alors que l'on fait passer l'hydrogène gazeux à travers ce dernier jusqu'à ce que 15

  
 <EMI ID=414.1> 

  
Après achèvement de la réaction, le catalyseur est éliminé par filtration, et le solvant est distillé sous pression réduite.

  
Le résidu poudreux ainsi obtenu est mis en suspension dans

  
 <EMI ID=415.1> 

  
cueilli par filtration.

  
 <EMI ID=416.1> 

  
sous forma d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 130[deg.] à 135[deg.]C (avec décomposition).

  
Analyse élémentaire : 

  

 <EMI ID=417.1> 


  
Spectre d'absorption ultraviolet :

  
 <EMI ID=418.1>  

  
EXEMPLE 38

  
 <EMI ID=419.1> 

  

 <EMI ID=420.1> 


  
7,9 g de sel d'argent de 0<2>-benzyl-5-fluoroutacile sont mis en suspension dans 320 ml de toluène sec et ensuite environ 90 ml de solvant sont éliminés par distillation en utilisant un sépa-

  
 <EMI ID=421.1> 

  
On laisse refroidir la suspension résiduelle.

  
 <EMI ID=422.1> 

  
reflux pendant 30 mn.

  
Après achèvement de la réaction, des substances insolubles sont éliminées par filtration et le solvant est distillé sous pression réduite.

  
 <EMI ID=423.1> 

  
solution résultante est lavée successivement avec 200 ml d'eau,
300 ml d'une solution aqueuse à 5% en poids d'hydrogéno carbonate de sodium et 200 ml d'une solution aqueuse à 20% en poids de chlo-

  
 <EMI ID=424.1> 

  
Chacune des eaux de lavage aqueuses est extraite avec 200 ml

  
 <EMI ID=425.1> 

  
nées.

  
Les solutions combinées sont séchées sur sulfate de magné-

  
 <EMI ID=426.1>   <EMI ID=427.1> 

  
 <EMI ID=428.1> 

  
sous forme d'une substance analogue à du caramel qui présente une cache unique en chromotographie sur couche mince.

  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=429.1> 


  
Spectre d'absorption ultraviolet :

  

 <EMI ID=430.1> 
 

  
 <EMI ID=431.1> 

  
 <EMI ID=432.1> 

  
méthyle

  

 <EMI ID=433.1> 


  
Une solutiori de metylate de sodium dans du méthanol est

  
 <EMI ID=434.1> 

  
 <EMI ID=435.1> 

  
 <EMI ID=436.1> 

  
anhydres à -30[deg.]C pendant 6 heures. On ajoute 2, 01g d'acide acétique dissous dans 10 ml de méthanol anhydre et la neutralité du mélange est confirmée. Le mélange est ensuite évaporé à siccité sous pression réduite pour donner un rési-

  
 <EMI ID=437.1> 

  
et lavé une fois avec des 100 ml d'une solution aqueuse tampon au phosphate
(pH 7, 0) et deux fois avec 60 ml d'une solution aqueuse à 10% en poids de chlorure de sodium. Chaque eau de lavage aqueuse est extraite avec 50 ml  <EMI ID=438.1> 

  
 <EMI ID=439.1> 

  
d'éthyle a été éliminée, 50 ml d'isopropanol sont ajoutés au mélange résiduel et ensuite ce solvant est graduellement éliminé. Lorsque l'odeur d'acétate d'éthyle a.complètement disparue, la substance poudreuse blanche qui préci-

  
 <EMI ID=440.1> 

  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=441.1> 


  
Spectre d'absorption Ultraviolet

  

 <EMI ID=442.1> 


  
EXEMPLE 40

  
 <EMI ID=443.1> 
 <EMI ID=444.1> 
  <EMI ID=445.1> 

  
de palladium à 10% en poids sur charbon sont ensuite ajoutés à la solution et
134 ml d'hydrogène gazeux sont absorbés à température ambiante sous pression atmosphérique. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le solvant est évaporé sous pression réduite à une température de bain inférieure à
30QC.

  
Lorsque la plupart du méthanol a été évaporée, 30 ml d'éthanol sont ajoutés au résidu et l'évaporation est prolongée. Ce processus est répété deux fois et ensuite un produit poudreux blanc est récupéré par filtration pour

  
 <EMI ID=446.1> 

  
Rate, de méthyle désiré, (Composé 67).

  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=447.1> 


  
Spectre d'absorption Ultraviolet

  
 <EMI ID=448.1> 

  
.EXEMPLE 41 <EMI ID=449.1> 
 <EMI ID=450.1> 
  <EMI ID=451.1>  pos pendant 24 heures sous agitation. Lorsque la réaction est achevée le sol-

  
 <EMI ID=452.1> 

  
1,1 g d'un résidu analogue à du caramel. Ce résidu est soumis à une chroma-

  
 <EMI ID=453.1> 

  
désira est sépare en utilisant du chloroforme contenant 35% en volume de méthanol comme agent de développement. Cette fraction est extraite avec du méthanol et ensuite le méthanol est évaporé de]' extrait pour donner un résidu analogue à du caramel. De l'éthanol est ajouté au résidu et le mélange est laissé dans un réfrigérateur, ce qui permet à une substance poudreuse de précipiter et que l'on recueille par filtration pour donner l'acide 1-0-(2-benzyl-

  
 <EMI ID=454.1> 

  
Analyse élémentaire : 

  

 <EMI ID=455.1> 


  
Spectre d'absorption Ultraviolet
 <EMI ID=456.1> 
  <EMI ID=457.1> 

  

 <EMI ID=458.1> 


  
 <EMI ID=459.1> 

  
 <EMI ID=460.1> 

  
phère du récipient réactionnel est remplacée par de l'azote gazeux. 50 mg de palladium à 10 % en poids sur charbon sont ajoutés à la solution et le mélange

  
 <EMI ID=461.1> 

  
 <EMI ID=462.1> 

  
aient été absorbés. Lorsque la réaction est achevée le catalyseur est éliminé

  
par filtration du mélange réactionnel et ensuite le méthanol est distillé sous pression réduite. Lorsque la plupart du méthanol a été éliminé,de'l'éthanol anhydre est ajouté au mélange résiduel et ensuite la distillation est poursuivie. La substance poudreuse blanche qui est produite est recueillie par filtration, lavée avec

  
 <EMI ID=463.1>  

  
 <EMI ID=464.1> 

  

 <EMI ID=465.1> 


  
 <EMI ID=466.1> 

  
EXEMPLE 43

  
 <EMI ID=467.1> 

  

 <EMI ID=468.1> 


  
<2>

  
 <EMI ID=469.1> 

  
 <EMI ID=470.1> 

  
 <EMI ID=471.1> 

  
 <EMI ID=472.1>   <EMI ID=473.1> 

  
luène sec est ajoutée à la suspension et le mélange est porté au reflux pendant
15 minutes sous agitation. Lorsque la réaction est achevée,les substances insolubles sont filtrées et le filtrat est concentré par évaporation sous pression

  
 <EMI ID=474.1> 

  
dans 500 ml d'acétate d'éthyle et ensuite lavé avec tour à tour, 300ml une solution aqueuse à 5% en poids d'hydrogène . carbonate de sodium et 500 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après filtration des substances insolubles, la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et ensuite le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner 43, 2 g

  
 <EMI ID=475.1> 

  
mino- -D-glucopyranosyl)-5-fluorouracile désiré (Composé 94), sous forme d'une substance analogue à du caramel. Cette substance est utilisée sans purification ultérieure dans l'exemple 44 suivant, mais pour l'analyse elle a été purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant du chloroforme contenant 1% en volume de méthanol comme éluant.

  
Spectre d'absorption ultraviolet :

  

 <EMI ID=476.1> 


  
 <EMI ID=477.1> 

  

 <EMI ID=478.1> 


  
Calculé pour :

  
Trouvé : 

  

 <EMI ID=479.1> 
 

  
 <EMI ID=480.1> 

  

 <EMI ID=481.1> 


  
 <EMI ID=482.1> 

  
 <EMI ID=483.1> 

  
 <EMI ID=484.1> 

  
suspension dans 330 ml d'acide acétique à 30 % agités pendant environ

  
5 minutes et refroidis environ 20[deg.]C par refroidissement à la glace. La solution est ensuite ajoutée sous agitation à la suspension et le mélange est agité pendant encore 1 heure 10 minutes après addition d'acide acétique

  
 <EMI ID=485.1> 

  
filtrées et le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite pour donner

  
 <EMI ID=486.1> 

  
 <EMI ID=487.1> 

  
solution saline satura Chacune des eaux de -lavage est extraite avec 100 ml

  
 <EMI ID=488.1> 

  
 <EMI ID=489.1> 

  
 <EMI ID=490.1> 

  
laissée au repos pend- -- une nuit à environ 5[deg.]C. Les cristaux qui précipitent  <EMI ID=491.1> 

  
 <EMI ID=492.1> 

  
Spectre d'absorption ultraviolet

  

 <EMI ID=493.1> 


  
 <EMI ID=494.1> 

  

 <EMI ID=495.1> 


  
Analyse élémentaire : 

  

 <EMI ID=496.1> 


  
EXEMPLE 45

  
 <EMI ID=497.1> 

  

 <EMI ID=498.1> 
 

  
 <EMI ID=499.1> 

  
anhycre. L'atmosphère du récipient réactionnel contenant la solution est ensuite remplacéepar de l'azote gazeux sec , 50 mg de palladium à 10 % en poids sur charbon sont ajoutés et la solution est agitée alors qu'on introduit l'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique jusqu'à ce que

  
 <EMI ID=500.1> 

  
catalyseur est filtré et le filtrat est concentré par évaporation sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 5 ml de méthanol anhydre, 20 ml d'éthanol anhydre sont ajoutés et ensuite la solution est concentrée par évaporation sous pression réduite pour donner des cristaux qui, après filtration sont séchés. 250 mg de 04-(3, 4, 6-tri-O -acétyl-2-amino-2-

  
 <EMI ID=501.1> 

  
 <EMI ID=502.1> 

  
Spectre d'absorption ultraviolet :

  

 <EMI ID=503.1> 


  

 <EMI ID=504.1> 


  

 <EMI ID=505.1> 


  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=506.1> 


  
EXEMPLE 46

  
 <EMI ID=507.1>  

  
 <EMI ID=508.1> 

  
 <EMI ID=509.1> 

  
chlorure d'hydrogène dans 40 ml d'acétone sont ajoutés goutte à goutte.

  
 <EMI ID=510.1> 

  
lavé avec de l'acétone et séché pour donner 2, 67 g de produit désiré sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 171-172[deg.]C (avec décomposition ).

  
La filtrat est concentré pour donner un résidu cristallin auquel 200 ml d'acétor.e sont ajoutés. Une quantité supplémentaire de 378 mg de produit désiré est obtenu par filtration du résidu , lavage à l'acétone et séchage. Ce produit également présente un point de fusion de 171-172[deg.]C (avec décomposition ). 

  
 <EMI ID=511.1> 

  

 <EMI ID=512.1> 


  
 <EMI ID=513.1> 

  

 <EMI ID=514.1> 


  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=515.1> 


  
EXEMPLE 47

  
 <EMI ID=516.1> 

  
solution est ensuite remplacée par de l'azote gazeux sec. 50 mg de palladium à 10 %.en poids sur charbon sont ajoutés et de l'hydrogène gazeux est passé  <EMI ID=517.1>  cristaux,qui après filtration, lavage avec de l'éthanol anhydre et ensuite

  
 <EMI ID=518.1> 

  
 <EMI ID=519.1> 

  
Analyse élémentaire.

  

 <EMI ID=520.1> 


  
EXEMPLE 48

  
 <EMI ID=521.1> 

  

 <EMI ID=522.1> 


  
 <EMI ID=523.1> 

  
mélange de 30 ml de méthanol anhydre et 20 ml de chlorure de méthylène et la solution est refroidie à -35[deg.]C. 8 ml d'une solution méthanolique  <EMI ID=524.1> 

  
la solution est refroidie à -40[deg.]C, 10 ml de méthanol anhydre dans 528 mg d'acide acétique sont ajoutés au mélange, une solution de méthanol anhydre

  
 <EMI ID=525.1> 

  
à une vàleur de 6-7 et ensuite le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner un résidu analogue à un gel. A ce résidu on ajoute 50 ml d'une solution tampon d'acide phosphorique 0, 1 N et 50 mld'acétate d'éthyle et le mélange est bien agité pour donner un précipité qui est écrasé, filtré, lavé avec 20 ml chaque fois d'acétate d'éthyle et d'eau et ensuite séché pour

  
 <EMI ID=526.1> 

  
fluorouracile sous forme de cristaux blancs fondant à 124-126[deg.]C (avec décomposition).

  
Spectre d'absorption ultraviolet.

  

 <EMI ID=527.1> 


  
 <EMI ID=528.1> 

  

 <EMI ID=529.1> 


  
Analyse élémentaire.

  

 <EMI ID=530.1> 
 

  
 <EMI ID=531.1>  <EMI ID=532.1> 

  

 <EMI ID=533.1> 


  
 <EMI ID=534.1> 

  
5-fluorouracile sont dissous dans 60 ml de méthanol anhydre ; l'atmosphère

  
 <EMI ID=535.1> 

  
gazeux sec et ensuite 100 mg de palladium à 10% en poids sur charbon sont ajoutés. On fait passer de l'hydrogène à travers la solution, sous agitation,

  
à température ambiante, jusqu'à ce que 46 ml d'hydrogène aient été absorbés.

  
Lorsque la réaction est achevée,le catalyseur est filtré et le filtrat est ensuite concentré par évaporation sous pression réduite pour donner des cristaux.

  
Un faible volume d'éthanol anhydre est ajouté à ces derniers et ils sont ensuite

  
 <EMI ID=536.1>  <EMI ID=537.1> 

  
 <EMI ID=538.1> 

  

 <EMI ID=539.1> 
 

  
 <EMI ID=540.1> 

  
rouracile

  

 <EMI ID=541.1> 


  
 <EMI ID=542.1> 

  
rouracile sont mis en suspension dans 330 ml de toluène anhydre

  
qui a été déshydraté sur de l'hydrure de calcium et ensuite distillé. La suspension est ensuite chauffée pour distiller environ 30ml de

  
 <EMI ID=543.1> 

  
est ensuite refroidie à la température ambiante. A la suspension

  
 <EMI ID=544.1> 

  
 <EMI ID=545.1> 

  
 <EMI ID=546.1> 

  
 <EMI ID=547.1> 

  
est filtre et le filtrat est distillé sous pression réduite.Le résida est dissous dans 200ml d'acétate d'éthyle et lavé une fois avec 15 Oral d'une solution aqueuse d'hydrogène carbonate de sodium

  
 <EMI ID=548.1> 

  
d'acétate d'éthyle sont combinées et séchées sur sulfate de magnésium anhydride. Le solvant est ensuite distillé pour donner 26,3g de 

  
 <EMI ID=549.1> 

  
 <EMI ID=550.1>  

  
 <EMI ID=551.1> 

  
 <EMI ID=552.1> 

  
an utilisant du chloroforme contenant 1% comme

  
 <EMI ID=553.1> 

  
suivant sans purification.

  
Spectre d'absorption ultraviolet :

  

 <EMI ID=554.1> 


  
 <EMI ID=555.1> 

  

 <EMI ID=556.1> 


  
 <EMI ID=557.1> 

  

 <EMI ID=558.1> 
 

  
 <EMI ID=559.1> 

  
 <EMI ID=560.1> 

  
? 

  
 <EMI ID=561.1> 

  
glucopyranosyl)-5-fluorouracile brut préparé dans l'exemple 50 dans
80ml d'acide acétique à 80%. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant deux heures. Après l'achèvement de la réaction,les substances insolubles sont filtrées et le solvant est distillé sous pression réduite pour donner un résidu analogue à du caramel. Ce résidu est dissous dans 350ml d'acétate d'éthyle et lavé une fois avec 300ml d'acétate d'éthyle, 300ml d'une solution aqueuse d'hydrogène carbonate de sodium et 300ml d'eau glacée respectivement.Chacune des eaux de lavage aqueuses sont extraites avec 100ml d'acétate d'éthyle et ensuite les solutions d'acétate d'éthyle sont combinées.

   Les solutions combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium anhydride et ensuite le solvant est distillé pour donner un résidu- qui est dissous dans l'êthanol.La solution éthanolique est concentrée pour

  
 <EMI ID=562.1> 

  
uracyle désiré (Composé 120 ), point de fusion 61 - 62[deg.]C.

  
Spectre d'absorption ultraviolet : 

  
 <EMI ID=563.1> 

  
3,49 (doublet, H en position 6, J6H - F = 2,6 cps );

  
 <EMI ID=564.1> 

  
5,58 ( singulet, -CH2-C6H5) .

  
Analyse élémentaire :

  
 <EMI ID=565.1> 

  
C,54,34% ; H, 5,51% ; N,7,92 % ; F,3,58 %.

  
Trouvé ' C,53,91% ; H, 5,31% ; N,8,00% F,3,50%. 

  
EXEMPLE 52. 

  

 <EMI ID=566.1> 


  
 <EMI ID=567.1> 

  
 <EMI ID=568.1> 

  
 <EMI ID=569.1> 

  
 <EMI ID=570.1> 

  
solution et de l'hydrogène gazeux est passé à travers cette dernière

  
 <EMI ID=571.1>  <EMI ID=572.1>  et le solvant est ensuite distillé sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on ajoute du méthanol anhydre et le mélange est concentré par évaporation sous pression réduite pour donner un préci-

  
 <EMI ID=573.1> 

  
 <EMI ID=574.1> 

  
forme d'une poudre blanche, point de fusion 103-104[deg.]C.

Spectre d'absorption ultraviolet :

  

 <EMI ID=575.1> 
 

  

 <EMI ID=576.1> 


  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=577.1> 


  
 <EMI ID=578.1> 

  
décrit à l'exemple 51) sont dissous dans un mélange de 60ml d'acétone et 30ml d'éther diêthyligue.Une solution éthérée contenant un équivalent d'acide chlorhydrique est ensuite ajoutée à la solution sous refroidissement à la glace.Lorsque la réaction est achevée, environ
80ml d'acétone sont ajoutés au mélange réactionnel, ce qui précipite des cristaux. Ces cristaux sont broyés, filtrés, lavés avec de l'a-

  
 <EMI ID=579.1> 

  
 <EMI ID=580.1> 

  
Spectre d'absorption ultraviolet :

  

 <EMI ID=581.1> 


  
 <EMI ID=582.1> 

  

 <EMI ID=583.1> 


  
 <EMI ID=584.1>   <EMI ID=585.1> 

  
zote gazeux sec. 50mg de palladium à 10% sur charbon sont ajoutés

  
à la solution et ensuite le mélange est.agité à température ambiante alors qu'on fait passer de l'hydrogène gazeux à travers ce dernier jusqu'à ce que 21ml d'hydrogène gazeux aient été absorbés . Lorsque la réaction est achevée, le catalyseur est filtré et le filtrat est ensuite concentré par évaporation sous pression réduite pour donner des cristaux. Un faible volume d'éthanol anhydre est ensuite ajouté et on poursuit la distillation.Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés avec de l'éthanol anhydre et ensuite séchés pour donner 304mg

  
 <EMI ID=586.1> 

  
pyranosyl)-5-fluorouracile désiré sous forme de cristaux blancs fondants à 140-148[deg.]C (avec décomposition).

  

 <EMI ID=587.1> 


  
EXEMPLE 55

  
 <EMI ID=588.1> 

  
fluorouracile 
 <EMI ID=589.1> 
 2,18g ( 4 mmole) de chlorhydrate de 0 4 -benzyl-0 <2> -(3,

  
 <EMI ID=590.1> 

  
( obtenu comme décrit à l'exemple 53) sont dissots dans 50ml de méthanol anhydre et la solution est refroidie à -30[deg.]C. L'addition de

  
 <EMI ID=591.1> 

  
sodium provoque la formation d'un précipité blanc du composé amino libre qui est dissous par une addition ultérieure de 30ml de chlorure

  
 <EMI ID=592.1> 

  
 <EMI ID=593.1> 

  
agité à -30&#65533;5[deg.]C pendant 3,5 heures. Après refroidissement de la solution à -40[deg.]C, 10ml de méthanol anhydre contenant 625mg (10,4 mmole) d'acide acétique sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange est ensuite distillé sous pression réduite pour donner un résidu, auquel 30ml d'une solution tampon à l'acide phosphorique 1M (lpH6,5) sont ajoutés pour donner des cristaux. Ces cristaux sont filtrés, lavés avec de

  
 <EMI ID=594.1> 

  
blancs fondants à 116-119[deg.]C.

  

 <EMI ID=595.1> 
 

  
 <EMI ID=596.1> 

  

 <EMI ID=597.1> 


  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=598.1> 


  
 <EMI ID=599.1> 

  
 <EMI ID=600.1> 

  
uracile

  

 <EMI ID=601.1> 


  
 <EMI ID=602.1>  la solution est replacée par de l'azote gazeux sec. lOOmg de palladium . il 10% en .poids sur charbon sont alors ajoutés et de l'hydrogène est passe à travers la solution sous pression atmosphérique alors que l'on agita la solution , jusqu'à ce que 46ml d'hydrogène gazeux aient été absorbes Lorsque la réaction est achevée,le catalyseur est filtré  <EMI ID=603.1> 

  
 <EMI ID=604.1> 

  
et la distillation est ensuite poursuivie. Les cristaux résultants  sont filtrés pour donner 516mg d'un produit brut. Ce produit brut est 

  
 <EMI ID=605.1> 

  
sont ajoutes . La solution est alors concentrée par évaporation sous 

  
 <EMI ID=606.1>   <EMI ID=607.1> 

  
 <EMI ID=608.1> 

  
Spectre d'absorption ultraviolet

  

 <EMI ID=609.1> 


  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=610.1> 


  

 <EMI ID=611.1> 


  
 <EMI ID=612.1> 

  
 <EMI ID=613.1> 

  
déshydraté sur de l'hydrure de calcium et distillé. Environ 30ml

  
 <EMI ID=614.1> 

  
 <EMI ID=615.1> 

  
 <EMI ID=616.1> 

  
et le mélange est alors porté au reflux pendant 5 minutes.Lorsque la

  
 <EMI ID=617.1> 

  
solvant est alors distillé sous pression réduite pour laisser un ré-

  
 <EMI ID=618.1> 

  
 <EMI ID=619.1>   <EMI ID=620.1> 

  
 <EMI ID=621.1> 

  
sont alors combinées et séchées sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est alors éliminé par distillation pour obtenir un résidu analogue à du caramel. Ce résidu. est utilisé sans autre-purification dans l'exemple 58 suivant. Cependant, à des fins analytiques des portions d'échantillons du matériau sont purifiées par chromatographie sur colonne de gel et de silice éluée avec du chloroforme

  
 <EMI ID=622.1> 

  
forme d'une substance analogue à du caramel,chromatographiquement pur.

  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=623.1> 


  
Spectre d'absorption ultraviolet :

  

 <EMI ID=624.1> 


  
glucopyranuronamide 

  
2,67g ( 5 mmole) de N-mêthyl-l-0-(2-benzyloxy-5-fluoro-

  
 <EMI ID=625.1> 

  
 <EMI ID=626.1> 

  
re de méthylène. Après refroidissement à l'eau glacée du mélange,

  
 <EMI ID=627.1> 

  
ajoutes et on agite puis on agite S nouveau le mélange pendant encore
40 minutes à 0[deg.]C. Lorsque la réaction est achevée,2,5ml d'acide acétique IN dans du méthanol sont ajoutés pour neutraliser le mélange

  
 <EMI ID=628.1> 

  
Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle et la solution est alors

  
 <EMI ID=629.1> 

  
Le solvant est alors élimine par distillation pour donner 1,80g de

  
 <EMI ID=630.1> 

  
graphie sur colonne de gel dé silice utilisant du chloroforme tonte-

  
 <EMI ID=631.1> 

  
 <EMI ID=632.1>  et le résidu, résultant est dissous dans un faible volume de

  
 <EMI ID=633.1> 

  
sous forme d'un matériau poudreux blanc.Les propriétés physiques sont tout à fait en accord avec celles obtenues pour le produit de l'exemple 19.

Claims (1)

1. <EMI ID=634.1>

   pondant à la formule générale I ci-dessous

   <EMI ID=635.1>

   dans laquelle l'un des radicaux R<1> et R<2> représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe hydroxy et l'autre radical représente l'un des résidus glycosidiques suivants

   <EMI ID=636.1>

   dans lesquels :

   <EMI ID=637.1>

   <EMI ID=638.1>

   défini ci -dessus, un groupe amino ou un grouse amino protégé, et

   <EMI ID=639.1>

   <EMI ID=640.1> <EMI ID=641.1> <EMI ID=642.1>

   kyle ou aryle, ou R5 et R6 forment avec l'atome d'azote sur lequel

   <EMI ID=643.1>

   <EMI ID=644.1>

   acceptables de ces composés.

   2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en

   <EMI ID=645.1>

   un groupe benzyle, benzyle substitué par un ou plusieurs groupes nitro et/ou atomes d'halogène sur la fraction phényle ou un groupe

   <EMI ID=646.1>

   sidiques dans lesquels :

   R représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle aliphatique ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupe acyle aromatique ayant de 7 à 11 atomes de carbone;

   R<3> représente un'groupe -OR, dans lequel R est tel que défini ci-dessus, un groupe amino, benzyloxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino substitué par un ou plusieurs groupes nitro et/ou

   <EMI ID=647.1>

   carbonylamino 4 et

   R représente un groupe hydroxy, alcoxy à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone, cycloalcoxy ayant de 5 à 7 atomes de carbone dans le cycle, aralcoxy ayant de 7 à 12 atomes de carbone, aralcoxy substitué ayant de 7 à 12 atomes de carbone dans lequel le noyau aromatique porte un ou plusieurs substi-

   <EMI ID=648.1>

   aryloxy ayant de 6 à 10 atomes de carbone, aryloxy substitué ayant de 6 à 10 atomes de carbone dans lequel le noyau aromatique porte

   <EMI ID=649.1>

   ou atomes d'halogène ou amino de formule

   <EMI ID=650.1>

   <EMI ID=651.1>

   chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, aralkyle substitué ayant de 7 à 12 atomes de carbone dans lequel le noyau

   <EMI ID=652.1>

   J <EMI ID=653.1>

   bone dans lequel le noyau aromatique porte un ou plusieurs substi-

   <EMI ID=654.1>

   <EMI ID=655.1>

   un groupe-amino cyclique à 5 à 7 chaînons.

   3: Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce

   <EMI ID=656.1>

   <EMI ID=657.1>

   sentant ledit radical glycosidique, dans lequel :

   R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle,

   <EMI ID=658.1>

   défini ci-dessus, un groupe amino, benzyloxycarbonylamino ou &#65533;-haloéthoxycarbonylamino; et

   <EMI ID=659.1>

   aire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe amino de formule

   <EMI ID=660.1>

   <EMI ID=661.1>

   chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié

   <EMI ID=662.1>

   Composés suivant la revendication 1, choisi parmi les suivants :

   <EMI ID=663.1>

   <EMI ID=664.1>

   h

   <EMI ID=665.1>

   _ <EMI ID=666.1>

   <EMI ID=667.1>

   <EMI ID=668.1> <EMI ID=669.1>

   dène ou un groupe protecteur du groupe hydroxy et l'autre radical représente l'un des résidus glycosidiques suivants:

   <EMI ID=670.1>

   dans lesquels:

   R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle,

   <EMI ID=671.1>

   ci-dessus, un groupe amino ou amino protégé, et

   <EMI ID=672.1>

   aryloxy ou un groupe amino de formule

   <EMI ID=673.1>

   <EMI ID=674.1>

   chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle

   <EMI ID=675.1>

   <EMI ID=676.1>

   <EMI ID=677.1> <EMI ID=678.1> <EMI ID=679.1>

   <EMI ID=680.1>

   <EMI ID=681.1>

   que et l'autre radical représente un groupe protecteur du groupe hydroxy, avec un composé de formule III:

   <EMI ID=682.1>

   <EMI ID=683.1>

   l'un des résidus glycosidiques de formules ci-dessous:

   <EMI ID=684.1>

   dans lesquelles: - . _

   <EMI ID=685.1>

   <EMI ID=686.1>

   <EMI ID=687.1> <EMI ID=688.1> dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus, pour donner un composé de formule IV:

   <EMI ID=689.1>

   <EMI ID=690.1>

   protecteur du groupe hydroxy et l'autre radical représente le

   <EMI ID=691.1>

   b) si nécessaire, en soumettant le composé de formule IV à une réduction et/ou une hydrolyse dans un ordre indifférent pour donner le composé de formule I; et c) si nécessaire, en soumettant le composé de formule I à une salification pour donner un sel d'addition avec un acide de ce composé.

   6 - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'ion métallique est un ion argent, mercureux, de sodium ou de po-

   <EMI ID=692.1>

   7 - Procédé suivant la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que l'étape a) est réalisée en présence d'un solvant choisi parmi des hydrocarbures aromatiques, des dialkyl amides d'acide aliphati-

   <EMI ID=693.1>

   <EMI ID=694.1>

   <EMI ID=695.1>

   caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température de

   <EMI ID=696.1>

   <EMI ID=697.1>

   solvant non polaire est utilisé dans l'étape a) et cette étape est

   <EMI ID=698.1>

   10 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que

   <EMI ID=699.1>

   <EMI ID=700.1> <EMI ID=701.1>

   caractérisé en ce que la réduction de l'étape b) est effectuée au moyen d'hydrogène et d'un catalyseur.

   12 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le catalyseur est du palladium sur charbon.

   13 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 5 à

   <EMI ID=702.1>

   au moyen de zinc métallique et d'un acide ou d'un alcool.

   14 - Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que l'acide est l'acide acétique.

   15 - Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que l'alcool est le méthanol ou l'éthanol.

   16 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 5 à 15, caractérisé en ce que l'hydrolyse de l'étape b) est réalisée

   au moyen d'une base en présence d'un solvant.

   17 - Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce

   que la base est de l'ammoniac ou un alcoolate de métal alcalin.

   18 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 5 à 17, caractérisé en ce que la salification de l'étape c) est réalisée au moyen d'acide chlorhydrique.

   19 - Médicament ayant notamment une activité antitumorale, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, éventuellement en association avec un excipient thérapeutique approprié.