CA1038859A - Derives de l'acide penicillanique, leur preparation et les compositions qui les contiennent____________________________________________________ - Google Patents

Abstract

Dérivés de l'acide pénicillanique de formule générale(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) facilement éliminable par voie enzymatique, R1 étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, phényle ou phénylalcoyle et R2 étant un radical alcoyle, alcoyloxyle, cyclohexyle, phényle ou phénylalcoyle, ainsi que leurs sels métalliques ou leurs sels d'addition avec les bases azotées, leur préparation et les compositions qui les contiennent. Ces dernières compositions sont particulièrement utiles dans le traitement des infections bactériennes. (I) (II)

Description

~()38859 ~ a présente invention concerne de nouveaw dérivés de l'aciae pénicillanique de formule génerale:

S CH
~7 ~H2 ~ CH3 ( I) ~ ~ Q- N COOR

leurs sel~, leur préparation et le~ compositions thérapeutiques qui le~ renferment.
Dans la formule générale (I)~ R représente un atome d~hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie enzyma-tlgue~ de formule générale:

I ll 2 (~I) dan~ laquelle R1 représente un atome d~hydrogène ou un radical al¢oyle droit ou ramiflé contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle ou phénylalcoyle dont la partie alooyle contient 1 ou 2 atomes de oarbone et R2 repré~ente un radical alcoyle droit ou ramifié con-tena~t 1 ~ 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atome~ de carbone, cyclohexyle, phényle ou phényl-alcoyle dont la partie alcoyle contient 1 ou 2 atomes de carbone.
Com~e exemple de radical facilement éliminable par voie enzymatique répgndant à la définition donnée ci-de~sus pour le symbole R, on peut en particulier citer le radical pivaloyloxy-méthyle.
Selon la pré~ente invention, les nouveauz produits de formule générale (I) peuvent être préparés par action de l'acide de formule: -`" .
~;; :, , ,' '~7~ . ,.

1()38859 = ~-CH2COOH
S S (III) ou d'un dérivé réactif de cet acide, tel que l'halogénure, l'an-hydride ou un anhydride mixte, sur un produit de formule gén~rale:
S C~3 ~ ~ CH3 (I~) O. ~ COOR
ou un de ses sels, dans laquelle R est défini comme précédemment.
~'acide de formule (III) est utilisé ~oit en pxésence ~'un agent de ¢ondensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide dans un solvant organique tel que le dlméthylformamide ~ une tem-p~rature comprise entre -10 et ~20C, soit sous forme d'un halogé-~ure, de l'anhydride ou dtun a~hydride mixte en présence d'un aooepteur d'acide tel qu'une base organique azotée comme la tri-éthylamine dans un ~olvant organique tel que le chloroforme, ou dans un milleu hydroorgani~ue en présence d'un agent alcalin de oondensation tel que le bicarbonate de sodium.
hes produits de formule générale (IV) dans laquelle R
e~t un radical de formule générale (II), peuvent être obtenus par estéri~lcatio~ de l'acide amino-6 pénicillani~ue selon la méthode d~orite par W, D~E~NE et Coll., J. Med. Chem. 13, 607 (1970).
; ~'acide de formule (III) peut être obtenu par cyclisa-tion en milieu acide d'un alcoyloxythiocarbonylthio-4 oxo-~ -` 30 butgrate d'alcoyle (dont la partie alcoyle droite ou rami~iée co~- -tient 1 à 4 atomes de carbone) tel que l'étho~ythiocarbonylthio-4 oxo-3 butyrate d'éthyle ou l'isopropoxythiocarbonylthio-4 oxo-3

- 2 -butyrate d1éthyle. 1~38859 ~ 'alcoyloxythiocarbonylthio-4 oxo-3 butyrate d'alcoyle peut 8tre obtenu par action d'un alcoyl~anthate de potassium ou de sodium sur un y-halogénoacétoacétate d~alcoyle. ~ -~ e r-halogénoacétoacétate d'alcoyle peut 8tre préparé
selon la méthode décrite par A. BURGER et G. E. UILYOT, J. Org.
~hem., 1~, 346 (1947).
Selon la pré~ente invention les produits de formule générale (I) dan~ laquelle R représente u~ radical de formule générale (II) dans laquelle R~ et R2 sont définis comme précé-demment, peuvent également être obtenus par estérification du produit de formule gén~rale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène par toute méthode connue en 80i pour obtenir un ester ~ partir d'un acide sans tou¢her au reate de la molécule.
Généralement on fait réagir un sel al¢alin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule g~n~rale (I) tel que d~ini ci-des2us, sur un halog~nure de formule gén~rale:
Y - CH - O - C - R
I Il 2 (V) dan~ laquelle R~ et R2 sont définis comme précédemment et Y re-présente un atome d'halogène. De préférence, on opère dan~ un solvant inerte tel que le diméthylformamide à une température compri~e entre O et 30¢.
~ e~ nouveaux dérivé~ de l'acide pénicillanique selon la pré~ente invention peuvent être éventuellement purifiés par aes m~thodes phyaiques telles gue la chromatographie ou la cri~-talli8ation.
~ es produits de formule générale (I) dans la~uelle R
: - ~ .. , :,.
représente un atome d'hydrogène peuvent être transformés en sels ~ 30 ~métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon ;` le~ méthodes con~ues en soi. ~es sels peuvent être obtenus par action d'une base alcaline ou alcalino-terreuse, de l'ammoniaque ,

- 3 -, 1~38859 ou d'une amine sur un produit de formule générale (I) dans un 801vant approprié tel qu'un alcool, un éther, une cétone ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un oel d'un acide organique. ~e sel formé précipite, après concentratisn éventuelle de la solution et il e~t séparé par filtration ou décantation.
~ es nouveaux dérivés de l'acide pénicillanique présentent de~ propriétés antibactériennes particulièrement intéres~antes.
Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germe~ Gram-positifs et Gram-négatifs.
10In vitro les produit~ se sont montrés actifs à des con-centration~ comprise~ entre 0,005 et 0,5 ~g/cm3 sur des ~ouches de staphylo¢oques sensibles ~ la pénicilline G (StaphyIo¢ocous aureus 209 P, Staphglococcus aureus Smith) et à des concentrations ¢omprises entre 1 et50ug~om3 sur Escheri~a coli ~ouche Monod. Ils se sont également montrés actifs sur Streptococcus pyogenes et ,~ ~ur Streptococ¢us pneumoniae à des ¢oncentrations comprises entre 0~001 et 0~1 ~g/¢m3 ainsi que sur Salmonella typhimurium à de~
¢on¢entrations ¢omprlses entre 0,1 et 5 pg/¢m3~
In ~ivo, les produits se sont montrés actif~ sur les ln~Ct~Ons exp~rimentales de la souris à Staphylo¢oc¢us aureus Smith (sensible ~ la pénicilline G) à des doses comprise~ entre 0~01 et 5 mg/kg par jour, par voie orale ou sous cutanée, et à
Escherichia coli à des doses comprises entre 0,1 et 1 mg/kg par ~our par voie ~ou~ cutanée, ou comprise~ entre 0,5 et 30 mg/kg par Jour par ~oie orale. Ils se ~ont ~galement montrés actif~ ~;
~ur le~ infection~ expérimentales de la souris à Salmonella t~Phimurium ~ de~ doses co~prises entre 0,5 et 30 mg/kg par ~our par ~,oie 90U9 cutanée.
Sont particulièrement actifs les produits de formule - -g~nérale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrog~ne ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical alcoyle droit ' ~38859 ou ramifié contenant 1 à ~ atome~ de carbone.
D'un intérêt tou-t particulier sont les produits suivants:
- l'acide (dithiole-1,3 one-2 yl-4) acétamido-6 pénicillanique, - le diméthyl-3,3 ~ (dithiole-1,3 one-2 yl-4) acétamid~ -6 oxo-7 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 thia-4 a~a-1 bicyclo~ .2.07heptane.
~es exe~ples suivants, donné~ à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1 -.. .
A une suspension refroidie à -5C de 10,8 g d'acide amino-6 pénicillanique dans 250 cm~ de chloroforme, on ajoute 14 cm3 de triéthylamine, puis en 40 minutes une solution de 9,7 g de chlorure de (dithiole-1,3 one-2 yl-4) acétyle dans 50 cm3 de benzène. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant ~0 minutes à -5C pUiB 1 heure 45 minutes ~ 20C. On concentre à sec SOU8 pression réduite (20 mm de mercure) ~ 30C. ~e résidu ain~i obtenu est dissou~ dans 250 cm3 d'eau. On ajoute 125 c~3 d'ao~tate d'~thyle et on amène la phasc aqueuac refroidi~ vcrs 0C à pH 2 par addition d'environ ~5 cm3 d'acide ¢hlorhydrique

4 N. On sépare la phase or~anique et lave la phase aqueuse par 2 fois 100 ¢m3 d'acétate d'éthyle. ~es phases organiques réunies sont lavées par 4 fois 100 ¢m3 d'une solution saturée de ¢hlorure de sodium et sé¢hées sur sulfate de magnésium. Après filtration, le filtrat est traité par 2 g de noir anlmal, filtré et ¢oncentré
200 cm3 ~OU8 pres~ion réduite (20 mm de mercure) à 30C. Au concentrat, on a~oute 20 cm3 dlune solution 2 N d'éthyl-2 hexa-noate de sodium dans llacétate d'éthyle. On obtient un pré¢ipité
que l'on maintient à 0C pendant 16 heures puis sépare par fil-tration, la~e par 3 fois 20 cm3 dlacétate d'éthyle et 3 fois 20 ~ - -cm3 d'éther. Après ~échage sous pression réduite (0,3 mm de mercure) à 20C, on obtient 12,1 g de sel de sodium de l'acide (dithiole-1~3 one-2 yl-4) acétamido-6 pénicillanique dont les caract~ri~tique~ sont les suivantes: `

- 5 - -1~38859 Rf _ 0,55 ~ ilicagel; acétone-acide acétique (95-5 en volumes) 7 Pou~oir rotatoire: ~ a 720 = + 254 (c - 1,014 ; eau) Calc. ~ : C 39,38 H 3,30 N 7,07 S 24,26 ~r. : 39,29 3,33 7,11 23,81 Spectre infra-rouge (détermination en comprimé de bromure de potassium) 3450, 1700, 1500 : amide ; 1775 : carbonyle du ~-lactame;
1615, 1410 : _coo~3 1630 : O = c~S
~S--Le chlorure de l'acide (dithiole-1,3 one-2 yl-4) acétique peut 8tre préparé de la façon suivante:
A u~e ~olution maintenue à 20C de 8 g d'acide (dithiole-1~3 one-2 yl-4) acétique dans 100 cm3 d'éther, on ajoute aous agi-tation 8,55 cm3 de chlorure d'oxalyle. On observe un léger déga-gement gazeux; 5 minutes et 25 minutes après l'addltion du chloru-re d'oxalyle, on a~oute 3 goutte~ de diméthylformamide. On observe un d~gagème~t gazeux qui s'arrête au bout de 45 minutes. On a~oute alors 1 g de noir dé¢olorant et on agite pendant 5 mlnutes. On ~iltre le m~lange réactionnel; le filtrat est con¢entré à se¢ sous pre~sion réduite (20 mm de mercure) à 20C, repris par 2 fois 50 om3 de benzène et concentré à sec dans les mames conditions. ~;
On obtient ainsi 9,7 g de chlorure de (dithiole-1,3 one-2 yl-4) acétyle.
~'acide (dithiole-1,3 one-2 yl-4) a¢étique peut être pr6paré de la manière suivante:
A 161 g d'éthoxythiocarbonylthio-4 oxo-3 butyrate d'éthy-le on a~oute, en refroidi~sant au bain de glace, 500 cm3 d'acide ~ulfurlque à 80 % (vol/vol). Ia température monte à 45C puis on ohauffe le mélange à 80C pendant 30 minutes. La solution brun foncé ainsi obtenue est refroidie pui~ versée sur 2,5 litres dteau di~till~e. ~e mélange est chauffé pendant une heure à reflux.
On refroidit, extrait 4 fois avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle, -~
lave le~ extraits organiques par 500 cm3 d'eau distillée et extrait

- 6 -1~38859 ~-3 foi~ avec 500 cm3 d'une solution ~aturée de bicarbonate de ~odium. On réunit les fraction~ basiques, les lave avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH 1 avec ~ - ;
de l'acide chlorhydrique 4 ~. On extrait 3 fois par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase orgdnique par 500 cm3 d'eau distillée, sèche sur sulfate de magnésium, traite par du noir décolorant et concentre à ~ec le filtrat sous pression réduite t20 mm dè mercure). On obtient 96 g d'un ~olide ocre ~ue l'on recristallise dans 150 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-cyclo-hexane (50-50 en ~olumes). On obtient ain~i 68,7 g d'acide (dithiole-1,3 one-2 yl-4) acétique aous forme de cristaux blancs fondant à 99C.
~ 'éthoxythiocarbonylthio-4 oxo-3 butyrate d'éthyle peut 8tre préparé de la façon sulvante:
Une su~pen~ion de 160 g d'éthylxanthate de potassium dan~ 2 lltres d'éthanol e~t refxoidie au bain de glace. On a~oute cn une heure une ~olution de 209 g de ~-bromoac~toacétate d'éthyle da~ 500 cm3 d'éthanol.
~ .. ... .
On lai~e en contact pendant ~6 heure~ à une temp~rature ~ol~ine de 20C puis ~ltre la su~pension obtenue, la~e deux i~ois le précipité par 100 cm3 d'éthanol pui~ concentre le filtrat a ;
~ec ~OU8 pression réduite (20 mm de mercure~. On obtient 260 g d'une huile brune qui est chromatographiée ~ur 2000 g de gel de ~llioe. On élue aveo 6 lltres d'un mélange acét3te d'éthyle-oyoloh~xa~e (5-95 en volumes) pUi8 ave¢ 10 litres d'un mélange aoétate d'~thyle-cyclohexane (10-90 en volumes). Ces éluats sont oonoentr~ sous pression réduite. On obtient ainsi 161,2 g d'~thoxythiocarbonylthio-~ oxo-3 butyrate d'éthyle sous forme d'une huile orange.
3 a~@~Le~
A une solution refroidie à -5~ de 10,05 g de p.to?uène-~ulfonate d'amino-6 diméthyl-3,3 oxo-7 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 .. .
,

- 7 -~)38859 thia-4 aza-1 bicyclo ~ .2.o7 heptane dan~ un mélange de ~00 cm3 de chloroforme et de 5,6 cm3 de triéthyla~ine, on ajoute goutte à goutte en agitant et en 20 minutes une ~olution de 3,88 g de chlorure de (dithiole-1,3 one-2 yl-4) acétyle dans 20 cm3 de benzène. On agite ensuite pendant 1 heure 30 minutes à 20C. On la~e le mélange réactionnel successivement par 100 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'une solution de bicarbonate de sodium à 5~, 2 foi~ 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N glacé et 2 fois 100 cm3 d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium.
Après filtration et concentration à sec ~OU8 pre~sion réduite (20 mm de mercure) à 30C, on obtient une meringue que l'on reprend par 50 ¢m3 de chlorure de méthylène. On chromatographie sur une colonne de 120 g de gel de silice (0,05 - 0,20 mm, pH neutre;
diamètre de la colonne 2,8 cm, hauteur 44 cm) en ~luant par du ohlorure de méthylène et en re¢ueillant des fra¢tions de 100 cm3. ~;
On r~unit les fra¢tions t1 à 26 dont l'évaporation sous pression r~duite (20 mm de mcr¢ure ) à 30C donne une meringue; par addi-tion de 100 cm3 d'éther ¢ette meringue se dissout puis se solidi-fle. Apr~s deux heures de repos dans l'éther, le solide est ~éparé
par filtration, la~é par 2 fois 10 cm3 d'éther et 2 fois 10 cm3 d'éther de pétrole. Aprè~ séchage sou~ pression réduite (0,3 mm de mercure) à 20C, on obtient 3,53 g de diméthyl-3,3 r (dithiole-1~3 one-2 yl-4) acétamid ~ -6 oxo-7 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 thia-4 aza-1 bicyolo ~ .2.07heptane dont le~ caractéristiques sont les sui~antes:
Rf 0,34 ~ ilicagel; chloroforme-acétate d'éthyle (85-15 en volu-m~ 7 Pou~oir rotatoire: r~ 7DO _ + 161 (c - 1,016; chloroforme) Analyse: ~alc.%: C 46,71H 4,95 ~ 5,73 S ~9,69 30~r. : 46,44 4,75 5,77 19,51 , . .

! , .:
_ ~ -- . ' ' 1~38859 Spectre_infra-rouge (determination en solution dans le bromoforme) 3410, 1690, 1510 : amide ; 1780 : carbonyle du ~-lactame;
1760 : ester ; 1100, 980 : -OCH2O- ; 1640 : O = C~ S .
Le p. `toluenesulfonate d'amino-6 dimethyl-3,3 oxo-7 pivaloyloxymethoxycar~onyl-2 thia-4 aza-l bicyclo / 3.2.0/ heptane peut être prepare selon la methode décrite par W. DAEHNE et coll, J.
Med. Chem, 13, 607 (1970).

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Claims (6)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation d'un dérivé de l'acide péni-cillanique répondant à la formule générale:

dans laquelle le symbole R représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie enzymatique, de formule générale:

dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle ou phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 ou 2 atomes de carbone et R2 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyclohexyle, phényle ou phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 ou 2 atomes de carbone, ainsi que ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide de formule:

ou un dérivé réactif de cet acide, sur un produit de formule générale:

dans laquelle R est défini comme précédemment puis transforme le cas échéant le produit obtenu en sel métallique ou en sel d'addi-tion avec une base azotée.

2. Procédé selon la revendication 1 pour la prépara-tion du dérivé de l'acide pénicillanique dans la formule duquel R représente le radical pivaloyloxyméthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide de formule:
ou un dérivé réactif de cet acide avec le produit de formule:

3. Procédé de préparation d'un produit selon la reven-dication 1 pour lequel R représente un radical-de formule générale:
dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on estérifie un produit selon la revendi-cation 1 pour lequel R représente un atome d'hydrogène, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule.

4. Un dérivé de l'acide pénicillanique de formule:

dans laquelle le symbole R représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie enzymatique, de formule générale:
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, phé-nyle ou phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 ou 2 atomes de carbone et R2 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyclohexyle, phényle ou phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 ou 2 atomes de carbone, ainsi que ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées, lorsque préparé par le procédé
de la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

5. Un dérivé de l'acide pénicillanique selon la re-vendication 4, dans la formule duquel le symbole R représente le radical pivaloyloxyméthyle, lorsque préparé par le procédé
de la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

6. Un dérivé de l'acide pénicillanique selon la re-vendication 4, dans la formule duquel le symbole R représente le radical:

défini dans la revendication 4, lorsque préparé par le procédé
de la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.