CA1084907A - Derives de la cephalosporine, leur preparation et les compositions qui les contiennent - Google Patents
Derives de la cephalosporine, leur preparation et les compositions qui les contiennentInfo
- Publication number
- CA1084907A CA1084907A CA269,978A CA269978A CA1084907A CA 1084907 A CA1084907 A CA 1084907A CA 269978 A CA269978 A CA 269978A CA 1084907 A CA1084907 A CA 1084907A
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- methyl
- radical
- thio
- symbol
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/08—Six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Dérivés de la céphalosporine de formule générale (I) (I) dans laquelle R1 représente un radical acétoxy, (méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio ou (méthyl-1 tétrazolyl-5) thio et R2 représente un radical carboxy,ainsi que leurs sels métalliques ou leurs sels d'addition avec les bases azotées lorsqu'ils existent. Ces compositions sont particulièrement utiles dans le traitement des infections bactériennes.
Description
~49~
La présen~e invention concerne de nouveaux dérivés de la céphalosporine de formule générale:
~\ S
~ ~ - CH2CONH- ~ 1 (I) O= N~-CH2Rl éventuellement leur sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
Dans la formule générale (I) le symbole Rl représente un radical acétoxy, (méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio ou (méthyl-1 tétrazolyl-5) thio et le symbole R2 représente un radical carboxy.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule géné-rale (I) peuvent etre obtenus par action de l'acide de formule:
S ~-cH2cooH
1 J (II) ~ S /
ou d'un dérivé réactif de cet acide tel qu'un halogénure, l'anhy-dride ou un anhydride mixte, sur une céphalosporine de formule générale:
H2N-C~/ ~
O= N ~ -CH2R1 (III) dans laquelle Rl et R2 sont définis comme précédemment.
30Lorsque l'on utilise l'acide de formule (II), il est pré-férable de protéger préalablement la fonction acide du produit ~.
`' ~8~907 de formule ~énérale ~III) par un groupement facilement élirninable tel que le radical tertiobutyle. Généralement on ef~ectue la condensation dans un solvant organique tel que le diméthylform-amide en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclo-hexylcarbodiimide à une température comprise entre 0 et 40C, puis on élimine le groupe protecteur de la fonction acide, par exemple par coupure en milieu acide.
Lorsque l'on utilise l'acide de formule (II) sous forme d'un halogénure, de l'anhydride ou d'un anhydride mixte, la pro-tection de la fonction acide du produit de formule générale (III)n'est pas nécessaire. Généralement on effectue la condensation dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, en présence d'un accepteur d'acides tel qu'une base organique azotée comme la triéthylamine, ou dans un milieu hydroorganique, en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre 0 et 40C.
Le produit de formule générale (III) dans laquelle Rl re-présente le radical acétoxy est l'acide amino-7 céphalosporani-que (ou 7-ACA) qui peut être obtenu par exemple selon le procédé
qui fait l'objet du brevet belge 615 955 ou du brevet américain 3 239 394.
Les produits de formule générale (III) dans laquelle Rl représente un radical (méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio ou (méthyl-l tétrazolyl-5~ thio et R2 représente un radical car-boxy, peuvent être obtenus respectivement par action de la méthyl-5 thioxo-2 thiadiazol-1,3,4 ine ou de la méthyl-l thioxo-5 tétrazoline, sur un produit de formule générale (III) dans laquelle Rl représente un radical acétoxy et R2 représente un radical carboxy.
:
-` ioa49~7 Ge~alement la réaction s'effectue par chauffage en milieu aqueux, a une température comprise entre 40 et 80 C et de pr~-férence en présence d'un activateur tel qu'un iodure ou un sul-focyanure alcalin et plus particl~lierement le sulfocyanure de potassium.
La méthyl-5 thioxo-2 thiadiazol-1,3,4 ine peut être obtenue selon la méthode décrite dans la demande de hrevet japo-nais 72 07371 publiée le 28 avril 1972 par Derwent Publications sous le numéro 16322T.
La méthyl-l thioxo-5 tétrazoline peut être obtenue se-lon la méthode décrite par R. STOLLE et coll., J. Prakt, Chem., 124, 261 (1930) ou R.E. ORTH, J. Pharm. Sci., 52 (9) 909 (1963).
L'acide de formule (II) peut être obtenu selon l'une des méthodes suivantes :
l-par action d'un phosphonacétate d'éthyle sur l'oxo-5 dithianne-l, 3 en milieu alcalin, suivie de la saponification du mélange de ~dithiinne-1,3 yl-5) acetate d'ethyle et de (dithianne-1,3 ylidène-5) acétate d'éthyle formé.
Il n'est pas nécessalre de purifier le mélange de ces
La présen~e invention concerne de nouveaux dérivés de la céphalosporine de formule générale:
~\ S
~ ~ - CH2CONH- ~ 1 (I) O= N~-CH2Rl éventuellement leur sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
Dans la formule générale (I) le symbole Rl représente un radical acétoxy, (méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio ou (méthyl-1 tétrazolyl-5) thio et le symbole R2 représente un radical carboxy.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule géné-rale (I) peuvent etre obtenus par action de l'acide de formule:
S ~-cH2cooH
1 J (II) ~ S /
ou d'un dérivé réactif de cet acide tel qu'un halogénure, l'anhy-dride ou un anhydride mixte, sur une céphalosporine de formule générale:
H2N-C~/ ~
O= N ~ -CH2R1 (III) dans laquelle Rl et R2 sont définis comme précédemment.
30Lorsque l'on utilise l'acide de formule (II), il est pré-férable de protéger préalablement la fonction acide du produit ~.
`' ~8~907 de formule ~énérale ~III) par un groupement facilement élirninable tel que le radical tertiobutyle. Généralement on ef~ectue la condensation dans un solvant organique tel que le diméthylform-amide en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclo-hexylcarbodiimide à une température comprise entre 0 et 40C, puis on élimine le groupe protecteur de la fonction acide, par exemple par coupure en milieu acide.
Lorsque l'on utilise l'acide de formule (II) sous forme d'un halogénure, de l'anhydride ou d'un anhydride mixte, la pro-tection de la fonction acide du produit de formule générale (III)n'est pas nécessaire. Généralement on effectue la condensation dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, en présence d'un accepteur d'acides tel qu'une base organique azotée comme la triéthylamine, ou dans un milieu hydroorganique, en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre 0 et 40C.
Le produit de formule générale (III) dans laquelle Rl re-présente le radical acétoxy est l'acide amino-7 céphalosporani-que (ou 7-ACA) qui peut être obtenu par exemple selon le procédé
qui fait l'objet du brevet belge 615 955 ou du brevet américain 3 239 394.
Les produits de formule générale (III) dans laquelle Rl représente un radical (méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio ou (méthyl-l tétrazolyl-5~ thio et R2 représente un radical car-boxy, peuvent être obtenus respectivement par action de la méthyl-5 thioxo-2 thiadiazol-1,3,4 ine ou de la méthyl-l thioxo-5 tétrazoline, sur un produit de formule générale (III) dans laquelle Rl représente un radical acétoxy et R2 représente un radical carboxy.
:
-` ioa49~7 Ge~alement la réaction s'effectue par chauffage en milieu aqueux, a une température comprise entre 40 et 80 C et de pr~-férence en présence d'un activateur tel qu'un iodure ou un sul-focyanure alcalin et plus particl~lierement le sulfocyanure de potassium.
La méthyl-5 thioxo-2 thiadiazol-1,3,4 ine peut être obtenue selon la méthode décrite dans la demande de hrevet japo-nais 72 07371 publiée le 28 avril 1972 par Derwent Publications sous le numéro 16322T.
La méthyl-l thioxo-5 tétrazoline peut être obtenue se-lon la méthode décrite par R. STOLLE et coll., J. Prakt, Chem., 124, 261 (1930) ou R.E. ORTH, J. Pharm. Sci., 52 (9) 909 (1963).
L'acide de formule (II) peut être obtenu selon l'une des méthodes suivantes :
l-par action d'un phosphonacétate d'éthyle sur l'oxo-5 dithianne-l, 3 en milieu alcalin, suivie de la saponification du mélange de ~dithiinne-1,3 yl-5) acetate d'ethyle et de (dithianne-1,3 ylidène-5) acétate d'éthyle formé.
Il n'est pas nécessalre de purifier le mélange de ces
2 isomares pour proceder a la saponification.
On utilise generalement le diéthoxyphosphonacetate d'ethyle et l'on opere en presence d'hydrure de sodium, dans un solvant organique tel que l'ether dimethylique de l'ethylène-glycol, le .' ~ , .
~.
:;~0~4~tO7 tetrahydrofuranne ou le diméthylformamide à une température com-prise entre 10 et 30C.
La sapGnification s'effectue en milieu alcalin, en prc-sence de soude ou de potasse, dans un solvant tel que l'éthanol, à la temp~rature de reflux du melange reactionnel, 2-par action du malonate d'éthyle sur l'oxo-5 dithianne-1,3 en milieu faiblement basi~ue, suivie de l'hydrolyse et de la décar-boxylation du mélange de produits obtenu.
La reaction du malonate d'éthyle sur l'oxo-5 dithianne-l,
On utilise generalement le diéthoxyphosphonacetate d'ethyle et l'on opere en presence d'hydrure de sodium, dans un solvant organique tel que l'ether dimethylique de l'ethylène-glycol, le .' ~ , .
~.
:;~0~4~tO7 tetrahydrofuranne ou le diméthylformamide à une température com-prise entre 10 et 30C.
La sapGnification s'effectue en milieu alcalin, en prc-sence de soude ou de potasse, dans un solvant tel que l'éthanol, à la temp~rature de reflux du melange reactionnel, 2-par action du malonate d'éthyle sur l'oxo-5 dithianne-1,3 en milieu faiblement basi~ue, suivie de l'hydrolyse et de la décar-boxylation du mélange de produits obtenu.
La reaction du malonate d'éthyle sur l'oxo-5 dithianne-l,
3 s'effectue gén~ralement dans un solvant organique anhydre tel que le t~trahydrofuranne anhydre, en présence de tétrachlorure de titane et de pyridine, à une température comprise entre 0 et 30C. ~lle conduit à un mélange de (dithianne-1,3 ~lidène-5) ma-lonate d'éthyle et de (dithiinne-1,3 yl-5)malonate d'éthyle ~u'il n'est pas nécessaire de purifier.
L'hydrolyse et la décarboxylation s'effectuent selon les méthodes utilisées habituellement pour les esters dérivés de l'acide malonique, sans toucher au reste de la molecule.
Cette réaction est effectuée de préference par chauffa-ge à une température comprise entre 40 et 80C dans l'eau ou dansun solvant organique tel que l'éthanol, en presence d'une base telle que la potasse ou la soude.
L'oxo-5 dithianne-1,3 peut être préparé selon la métho-de décrite par ~.G. HOWARD et R.V.LINDSEY Jr. J.A.C.S. 82, 158 (1960).
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle le symbole Rl représente un radical (methyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio ou (methyl-l tetrazolyl-5) thio et le symbole R2 represente un radical carboxy, peuvent également être obtenus respectivement par action de la méthyl-5 thioxo-2 thiadiazol-1,3,4 ine ou de la méthyl-l thioxo 5 tétrazoline ,~
.~, ~4907 sur une produit de formule générale (I) dans laquelle Rl repré-sente le raclical acétoxy et R2 représente le radical carboxy.
La réaction s'effectue généralement par chauf~age en mi-lieu aqueux à une température comprise entre 40 et 80C de préférence en présence d'un activateur tel qu'un iodure ou un sulfocyanure et plus particulièrement en présence de sulfocyanure de potassium.
Les nouveaux dérivés de la céphalosporine selon la présente invention, peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la chromatographie ou la cristallisation.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle R2 re-présente un radical carboxy peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtènus par action d'une base alcaline ou alcalino-terreuse, de l'ammoniaque ou d'une amine, sur un produit de formule générale (I), dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther, une cétone ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation.
Les nouveaux dérivés de la céphalosporine selon la pré-sente invention présentent des propriétés antibactériennes par-ticulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité
remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positif et Gram-négatif.
In vitro les produits se sont montrés actifs à des con-centrations comprises entre 0.1 et 0.5 ~g/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G(Staphylococcus aureus Smith), à des concentrations comprises entre 0.25 et 2 ~g/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la péni-. : , "'' 1~4907 cilline ~ (Staphylococcus aureus MB 9), a des concentrations com-prises entre 1 et 20,~g/cm3 sur Escherichia coli souche Monod et à des concentrations comprises entre 4 et 100~Lg/cm3 sur Kleb-siella pneumoniae.
In vivo, les produits se sont montrés actifs sur les infections experimentales de la souris à Staphyloccoccus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à des doses comprises entre 0.5 et 5 mg/kg par voie sous cutannée ou comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie orale, à Escherichia coli à des doses compri-ses entre 2 et 25 mg/kg par voie sous cutanée.
D'un interêt particulier sont les produits de formule gén~rale (I) dans laquelle Rl représente un radical (méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio ou (méthyl-l tetrazolyl-5) thio et ~2 représente un radical carboxy. Parmi ces produits le carboxy-2 (dithiinne-1,3 yl-5) acétamido-7 (methyl-l tetrazol~l-5) thiom~thyl -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 est plus spéciale-ment actif.
Les exemples suivants, donn~s à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1 -L'acide ~dithiinne-1,3 yl-5) acétique (lOg) est mis en solution dans 50 cm3 de chlorure de thionyle. On porte le mé-lange à reflux jusqu'à fin de dégagement gazeux (environ 20 minu-tes). On refroidit et concentre la solution brune sous pression r~duite, les traces de chlorure de thionyle étant entrainées sous vide avec du cyclohexane.
Le résidu brun obtenu est dissous dans 75 cm3 de chlo-rure de methylène et est ajout~ en 30 minutes à unc solution main-tenue à 0~C d'ac~toxym~thyl-3 amino-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 30 aza-l bicyclo [4.2.0~ octène-2(14.1~) dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et 15.5 cm3 de triethylamine. On laisse ensuite le melange réactionnel revenir à température ambiante pendant deux .~, .
~ ' ' - ' . ' ~ . ' ' ' ' ' ~:)84907 heures et chasse le clllorure de m~thylène sous pression réduite.
Le résidu est dilu~ dans 250 cm3 d'eau distillëe et 50 cm3 d'une solution satur~e de bicarbonate de sodium, la phase aqueuse est lavée par deux fois 300 cm3 d'ac~tate d'éthyle, puis acidifi~e jusqu'~ pH 2 par de l'acide chlorkydrique en presence de 400 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse décantée est encore extrai-te par 300 cm3 d'acétate d~éthyle, les fractions organiques sont reunies, lavées par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium,sech~es sur sulfate de sodium et filtrées en présence de noir d~colorant. A cette solution t900 cm3) on ajoute rapi-dement sous agitation 1400 cm3 de cyclohexane, laisse agiter pen-dant 20 minutes et filtre la suspension obtenue. Le solide est lavé par 100 cm3 d'un mélange acétate d'ethyle - cyclohexane (35-65 en volumes) puis avec 100 cm3 de cyclohexane. Le solide est broyé au mortier dans l'éther ethylique, filtre puis mis en suspension sous agitation pendant 15 minutes dans 700 cm3 d'eau distillee. Le solide est filtr~ et seche sous pression reduite (0.5 mm de mercure). On obtient ainsi 7 g d'acetoxymethyl-3 carboxy-2 [(dithiinne-1,3 yl-5) acétamido ~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4,2.0] octane-2 sous forme d'une poudre beige.
[~ = ~ 79 ~1.5 (c = 1, dimethylformamide) L'acide (dithiinne-1,3 yl-5) acetique peut être pr~pa-re selon l'une ou l'autre des m~thodes suivantes :
A) A une suspension de 2.7 g d'hydrure de sodium dans 200 cm3 d'éther dimethylique de l'ethyleneglycollon ajoute 23.~g de diéthoxyphosphonoacétate d'éthyle en maintenant la temp~ratu-re a 20C. 30 minutes apres la fin du degagement gazeux, on ajoute en 15 minutes 15 g d'oxo-5 dithianne-1,3 dissous dans 200 cm3 d'~ther dimcthylique de l'~thyleneglycol. La temp~rature s'éleve à 27C et une gomme se forme. On laisse 20 minutes sous agitation, refroidit au bain de glace et ajoute 350 cm3 d'eau distillée. Le mélange est extrait par deux fois 300 cm3 d'ether : . ; ~ ~ , , -, 1~4907 ~thylique. Les phases organiques r~unies sont lavees p~r 100 cm3 d'une solution satur~e de chlorure de sodium, sech~es sur sulfate de sodium, filtrees en pr~sence de noir décolorant et concentr~es sous pression réduite ~20 mm dc me~cure).
Le résidu t25 g) est melangé ~ 200 cm3 d'alcool éthy-lique et 190 cm3 de soude normale et porté ~ reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement on elimine l'ethanol sous pression reduite (20 mm de mercure), dilue le résidu avec 500 cm3 d'eau, puis amène la phase aqueuse ~ pH 1 avec 60 cm3 d'acide chlorhy-drique 4 N en pr~sence de 300 cm3 d'acetate d'~thyle, La phase organique est lav~e avec 200 cm3 d'eau, puis extraite trois fois par 100 cm3 d'une solution saturee de bicarbonate de sodium. Les phases aqueuses réunies sont extraites par 300`cm3 d'acetate d'ethyle après avoir acidifié à pH 1 avec 50 cm3 d'acide chlorhy-dri~ue 4~.
La phase organique est lavee par 100 cm3 d'une solution satur~e de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, fil-tree en presence de noir decolorant et evapor~e à sec sous pres sion r~duite. On obtient un résidu cristallis~ que l'on recris-tallise dans 200 cm3 d'un m~lange acetate d'ethyle - cyclohexane (25-75 en volumes). On obtient ainsi 11 g d'acide (dithiinne-l, 3 yl-5) ac~tique fondant ~ 97C.
B) - A 200 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre maintenu à 0 C, on ajoute une solution de 11 cm3 de tétrachlorure de tita-ne dans 25 cm3 de tetrachlorure de carbone. A la suspension obtenue, maintenue a 9C, on ajoute en 7 minutes une solution de 8 g de malonate d'ethyle et de 6.7 g d'oxo-5 dithianne-1,3 dans 50 cm3 de t~trahydrofuranne anhydre, puis on ajoute 16 cm3 de pyridine anhydre en 30 minutes, en laissant monter la tempera-ture à 14C. Le m~lange est ensuite agite pendant 15 heures àtemp~rature ambiante, puis verse dans 50 cm3 d'eau, extrait par deux fois 50 cm3 d'ether, les phases organiques r~unies sont iO8~907 lavées ~ l'eau, séchées sur sulfate de maanésium et évaporees.
Le r~sidu est chromato~raphie sur 125 g de gel de silice. En ~luant avec du chlorure de m~thyl~ne on obtient 10.1 g d'une hui-le brun clair constituee d'un melange de (dithianne-1,3 ylid~ne-5) malonate d'ethyle et de (dithiinne-1,3 yl-5) malonate d'~thyle.
10 g de ce mélange sont dissous dans 50 cm3 d'alcool éthylique, et on ajoute a cette solution 16 cm3 de ~otasse (d = 1.38). Le mélan~e est maintenu ~ 45 C pendant 2 h 30, re-froidi, dilué par 50 cm3 d'eau. L'~thanol est évaporé sous pres-sion rcduite, la phase aqueuse est lavée par trois fois 50 cm3 d'éther, puis acidifi~e par 40 cm3 d'acide chlorhydriquc 4 N.
La phase aqueuse est extraite par trois fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle, les fractions organiques réunies sont lavees par 75 cm3 d'une solution satur~e de ch~orure de sodium, sechees sur sulfa-te de magnésium et évaporées. On obtient ainsi un résidu de 6g qui est chauff~ dans un bain d'huile a 140C jusqu'à fin de dé-gagement gazeux (environ 20 minutes). Après refroidissement, le r~sidu est dissous dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et extrait par 60 cm3dd'une solution à 20% de bicarbonate de potassium, la phase aqueuse est acidifi~e et extraite par 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle, les fractions organiques sont lavées, s~chées sur sul-fate de magnésium, filtrées en pr~sence de ~oir décolorant et évaporées. On obtient ainsi 2.8 g d'acide (dithiinne~1,3 yl-5) acétique ~ui, recristallisé dans l'éther isopropylique, fond à
98C.
L'oxo-5 dithianne-1,3 peut être pr~paré selon la métho-de décrite par E.G. HOWARD et R.V. LINDSEY Jr., J~A~CoS~ I 82, 158 (1960).
ExemE~e 2 -On chauffe pendant 6 heures à 60C un mélan~e constitué
par 8.6 g d'acétoxym~thyl-3 carboxy-2 [(dithiinne-1,3 yl-5) acé-tamido ~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0~ octene-2~40 cm3 ~084907 d!eau distill~e, 3,54 g de bicar~onate de sodium, 40 g de thiocyanate de potassium et Z.9 g de m~thyl-5 thioxo-2 thiadiazol-l, 3,4 ine. Après avoir refroidi, le mélange est dilué avec 400 cm 3 d'eau et amen~ ~ pH 2.5 avec de l'acide chlorhydrique. Un solide précipite, on filtre, lave le précipit~ deux fois par 100 cm3 d'eau~ le sèche sous vide phosphorique, le dissout dans 150 cm3 d'acétone, filtxe ce~te solution et le filtrat est ajout~ goutte a goutte, et sous vive agitation, à 600 cm3 d'éther isopropylique.
Le solide pr~cipit~ est filtré, lavé deux fois par 100 cm3 d'ether isopropylique et séché. On obtient ainsi 3.6 g de car-boxy-2 ~(dithiine-1,3 yl-5) acétamid~ -7 Emcthyl-5 thiadiazol -1 3,4 yl-2) thiométhy~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0~ octe-ne-2 sous forme d'une poudre beige.
[d ~ 20 _ ~ 49. 9 ~ 1.1 (C = 0. 8 , dimethylformamide) Analyse :
% C~lc C 40.62 H 3.61 N 11.15 S 31.89 % Tr. 40.7 3.8 10.4 30.8 Exemple 3 -On chauffe~pendant 6 heures à 60C un m~lange de 11.35g d'acétoxyméthyl-3 carboxy-2 [(dithiinne-1,3 yl-S) acetamido ~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0] octène 2, 50 cm3 d'eau distil-lée, 4.9 g de bicarbonate de sodium, 50 g de thiocyanate de po-tassium et 3.36 g de méthyl-l thioxo-5 t~trazoline. Apres avoir refroidi~ on dilue le mélange avec 350 cm3 d'eau, acidifie à
pH 2 avec de l'acide c~lorhydrique, filtre le solide précipité
et le lave avec deux fois 200 cm3 d'eau. Le solide séché est dissous dans 60 cm3 d'acetone, et 20 g de gel de silice sont mis en suspension. Le melange est evapor~ ~ sec et le rcsidu dépo-sé sur une colonne de 30 g de gel de silice. En éluant par 1.5 litre d'acétate d'éthyle, on recueille des fractions de 100 cm3.
Les fractions 1 a 10 sont réunies, concentrées a 100 cm3. ~n pr~cipité commenc alors ~ se former. On ajoute 200 cm3 d'éther `10-~0~907 de p~trole, agite vivement pendant S minutes, filtre et lave le pr6cipite avec 150 cm3 d'un melange acetate d'éthyle - ~ther de petrole (1-2 en volumes), puis avec 100 cm3 d'ether de pétrole, Le solide est ensuite mis en suspension dans 150 cm3 d'eau, agite vivement pendant 15 minutes, filtré et sechc sous pression r~dui-te (0.5 mm de mercure). On obtient ainsi 4.2 g de carboxy-2 _ [(dithiinne-1~3 yl-5) ac~tamido~ -7 (m~thyl-l tetrazolyl-5) thio-methyl] -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octe~ne-2 sous forme d'une poudre j aune.
[~ 20 = _35 + 1 (c - 0.8 , dimethylformamide) Analyse % Calc. C 39.42 H 3.73 N 17.27 S 26.36 ~ Tr. 39.2 3.9 15.7 25.9 .
.~ , ~ . ._, . _ .. _ _. _ . _ _ . .... ~ "
, . .
L'hydrolyse et la décarboxylation s'effectuent selon les méthodes utilisées habituellement pour les esters dérivés de l'acide malonique, sans toucher au reste de la molecule.
Cette réaction est effectuée de préference par chauffa-ge à une température comprise entre 40 et 80C dans l'eau ou dansun solvant organique tel que l'éthanol, en presence d'une base telle que la potasse ou la soude.
L'oxo-5 dithianne-1,3 peut être préparé selon la métho-de décrite par ~.G. HOWARD et R.V.LINDSEY Jr. J.A.C.S. 82, 158 (1960).
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle le symbole Rl représente un radical (methyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio ou (methyl-l tetrazolyl-5) thio et le symbole R2 represente un radical carboxy, peuvent également être obtenus respectivement par action de la méthyl-5 thioxo-2 thiadiazol-1,3,4 ine ou de la méthyl-l thioxo 5 tétrazoline ,~
.~, ~4907 sur une produit de formule générale (I) dans laquelle Rl repré-sente le raclical acétoxy et R2 représente le radical carboxy.
La réaction s'effectue généralement par chauf~age en mi-lieu aqueux à une température comprise entre 40 et 80C de préférence en présence d'un activateur tel qu'un iodure ou un sulfocyanure et plus particulièrement en présence de sulfocyanure de potassium.
Les nouveaux dérivés de la céphalosporine selon la présente invention, peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la chromatographie ou la cristallisation.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle R2 re-présente un radical carboxy peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtènus par action d'une base alcaline ou alcalino-terreuse, de l'ammoniaque ou d'une amine, sur un produit de formule générale (I), dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther, une cétone ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation.
Les nouveaux dérivés de la céphalosporine selon la pré-sente invention présentent des propriétés antibactériennes par-ticulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité
remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positif et Gram-négatif.
In vitro les produits se sont montrés actifs à des con-centrations comprises entre 0.1 et 0.5 ~g/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G(Staphylococcus aureus Smith), à des concentrations comprises entre 0.25 et 2 ~g/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la péni-. : , "'' 1~4907 cilline ~ (Staphylococcus aureus MB 9), a des concentrations com-prises entre 1 et 20,~g/cm3 sur Escherichia coli souche Monod et à des concentrations comprises entre 4 et 100~Lg/cm3 sur Kleb-siella pneumoniae.
In vivo, les produits se sont montrés actifs sur les infections experimentales de la souris à Staphyloccoccus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à des doses comprises entre 0.5 et 5 mg/kg par voie sous cutannée ou comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie orale, à Escherichia coli à des doses compri-ses entre 2 et 25 mg/kg par voie sous cutanée.
D'un interêt particulier sont les produits de formule gén~rale (I) dans laquelle Rl représente un radical (méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio ou (méthyl-l tetrazolyl-5) thio et ~2 représente un radical carboxy. Parmi ces produits le carboxy-2 (dithiinne-1,3 yl-5) acétamido-7 (methyl-l tetrazol~l-5) thiom~thyl -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 est plus spéciale-ment actif.
Les exemples suivants, donn~s à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1 -L'acide ~dithiinne-1,3 yl-5) acétique (lOg) est mis en solution dans 50 cm3 de chlorure de thionyle. On porte le mé-lange à reflux jusqu'à fin de dégagement gazeux (environ 20 minu-tes). On refroidit et concentre la solution brune sous pression r~duite, les traces de chlorure de thionyle étant entrainées sous vide avec du cyclohexane.
Le résidu brun obtenu est dissous dans 75 cm3 de chlo-rure de methylène et est ajout~ en 30 minutes à unc solution main-tenue à 0~C d'ac~toxym~thyl-3 amino-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 30 aza-l bicyclo [4.2.0~ octène-2(14.1~) dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et 15.5 cm3 de triethylamine. On laisse ensuite le melange réactionnel revenir à température ambiante pendant deux .~, .
~ ' ' - ' . ' ~ . ' ' ' ' ' ~:)84907 heures et chasse le clllorure de m~thylène sous pression réduite.
Le résidu est dilu~ dans 250 cm3 d'eau distillëe et 50 cm3 d'une solution satur~e de bicarbonate de sodium, la phase aqueuse est lavée par deux fois 300 cm3 d'ac~tate d'éthyle, puis acidifi~e jusqu'~ pH 2 par de l'acide chlorkydrique en presence de 400 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse décantée est encore extrai-te par 300 cm3 d'acétate d~éthyle, les fractions organiques sont reunies, lavées par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium,sech~es sur sulfate de sodium et filtrées en présence de noir d~colorant. A cette solution t900 cm3) on ajoute rapi-dement sous agitation 1400 cm3 de cyclohexane, laisse agiter pen-dant 20 minutes et filtre la suspension obtenue. Le solide est lavé par 100 cm3 d'un mélange acétate d'ethyle - cyclohexane (35-65 en volumes) puis avec 100 cm3 de cyclohexane. Le solide est broyé au mortier dans l'éther ethylique, filtre puis mis en suspension sous agitation pendant 15 minutes dans 700 cm3 d'eau distillee. Le solide est filtr~ et seche sous pression reduite (0.5 mm de mercure). On obtient ainsi 7 g d'acetoxymethyl-3 carboxy-2 [(dithiinne-1,3 yl-5) acétamido ~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4,2.0] octane-2 sous forme d'une poudre beige.
[~ = ~ 79 ~1.5 (c = 1, dimethylformamide) L'acide (dithiinne-1,3 yl-5) acetique peut être pr~pa-re selon l'une ou l'autre des m~thodes suivantes :
A) A une suspension de 2.7 g d'hydrure de sodium dans 200 cm3 d'éther dimethylique de l'ethyleneglycollon ajoute 23.~g de diéthoxyphosphonoacétate d'éthyle en maintenant la temp~ratu-re a 20C. 30 minutes apres la fin du degagement gazeux, on ajoute en 15 minutes 15 g d'oxo-5 dithianne-1,3 dissous dans 200 cm3 d'~ther dimcthylique de l'~thyleneglycol. La temp~rature s'éleve à 27C et une gomme se forme. On laisse 20 minutes sous agitation, refroidit au bain de glace et ajoute 350 cm3 d'eau distillée. Le mélange est extrait par deux fois 300 cm3 d'ether : . ; ~ ~ , , -, 1~4907 ~thylique. Les phases organiques r~unies sont lavees p~r 100 cm3 d'une solution satur~e de chlorure de sodium, sech~es sur sulfate de sodium, filtrees en pr~sence de noir décolorant et concentr~es sous pression réduite ~20 mm dc me~cure).
Le résidu t25 g) est melangé ~ 200 cm3 d'alcool éthy-lique et 190 cm3 de soude normale et porté ~ reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement on elimine l'ethanol sous pression reduite (20 mm de mercure), dilue le résidu avec 500 cm3 d'eau, puis amène la phase aqueuse ~ pH 1 avec 60 cm3 d'acide chlorhy-drique 4 N en pr~sence de 300 cm3 d'acetate d'~thyle, La phase organique est lav~e avec 200 cm3 d'eau, puis extraite trois fois par 100 cm3 d'une solution saturee de bicarbonate de sodium. Les phases aqueuses réunies sont extraites par 300`cm3 d'acetate d'ethyle après avoir acidifié à pH 1 avec 50 cm3 d'acide chlorhy-dri~ue 4~.
La phase organique est lavee par 100 cm3 d'une solution satur~e de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, fil-tree en presence de noir decolorant et evapor~e à sec sous pres sion r~duite. On obtient un résidu cristallis~ que l'on recris-tallise dans 200 cm3 d'un m~lange acetate d'ethyle - cyclohexane (25-75 en volumes). On obtient ainsi 11 g d'acide (dithiinne-l, 3 yl-5) ac~tique fondant ~ 97C.
B) - A 200 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre maintenu à 0 C, on ajoute une solution de 11 cm3 de tétrachlorure de tita-ne dans 25 cm3 de tetrachlorure de carbone. A la suspension obtenue, maintenue a 9C, on ajoute en 7 minutes une solution de 8 g de malonate d'ethyle et de 6.7 g d'oxo-5 dithianne-1,3 dans 50 cm3 de t~trahydrofuranne anhydre, puis on ajoute 16 cm3 de pyridine anhydre en 30 minutes, en laissant monter la tempera-ture à 14C. Le m~lange est ensuite agite pendant 15 heures àtemp~rature ambiante, puis verse dans 50 cm3 d'eau, extrait par deux fois 50 cm3 d'ether, les phases organiques r~unies sont iO8~907 lavées ~ l'eau, séchées sur sulfate de maanésium et évaporees.
Le r~sidu est chromato~raphie sur 125 g de gel de silice. En ~luant avec du chlorure de m~thyl~ne on obtient 10.1 g d'une hui-le brun clair constituee d'un melange de (dithianne-1,3 ylid~ne-5) malonate d'ethyle et de (dithiinne-1,3 yl-5) malonate d'~thyle.
10 g de ce mélange sont dissous dans 50 cm3 d'alcool éthylique, et on ajoute a cette solution 16 cm3 de ~otasse (d = 1.38). Le mélan~e est maintenu ~ 45 C pendant 2 h 30, re-froidi, dilué par 50 cm3 d'eau. L'~thanol est évaporé sous pres-sion rcduite, la phase aqueuse est lavée par trois fois 50 cm3 d'éther, puis acidifi~e par 40 cm3 d'acide chlorhydriquc 4 N.
La phase aqueuse est extraite par trois fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle, les fractions organiques réunies sont lavees par 75 cm3 d'une solution satur~e de ch~orure de sodium, sechees sur sulfa-te de magnésium et évaporées. On obtient ainsi un résidu de 6g qui est chauff~ dans un bain d'huile a 140C jusqu'à fin de dé-gagement gazeux (environ 20 minutes). Après refroidissement, le r~sidu est dissous dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et extrait par 60 cm3dd'une solution à 20% de bicarbonate de potassium, la phase aqueuse est acidifi~e et extraite par 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle, les fractions organiques sont lavées, s~chées sur sul-fate de magnésium, filtrées en pr~sence de ~oir décolorant et évaporées. On obtient ainsi 2.8 g d'acide (dithiinne~1,3 yl-5) acétique ~ui, recristallisé dans l'éther isopropylique, fond à
98C.
L'oxo-5 dithianne-1,3 peut être pr~paré selon la métho-de décrite par E.G. HOWARD et R.V. LINDSEY Jr., J~A~CoS~ I 82, 158 (1960).
ExemE~e 2 -On chauffe pendant 6 heures à 60C un mélan~e constitué
par 8.6 g d'acétoxym~thyl-3 carboxy-2 [(dithiinne-1,3 yl-5) acé-tamido ~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0~ octene-2~40 cm3 ~084907 d!eau distill~e, 3,54 g de bicar~onate de sodium, 40 g de thiocyanate de potassium et Z.9 g de m~thyl-5 thioxo-2 thiadiazol-l, 3,4 ine. Après avoir refroidi, le mélange est dilué avec 400 cm 3 d'eau et amen~ ~ pH 2.5 avec de l'acide chlorhydrique. Un solide précipite, on filtre, lave le précipit~ deux fois par 100 cm3 d'eau~ le sèche sous vide phosphorique, le dissout dans 150 cm3 d'acétone, filtxe ce~te solution et le filtrat est ajout~ goutte a goutte, et sous vive agitation, à 600 cm3 d'éther isopropylique.
Le solide pr~cipit~ est filtré, lavé deux fois par 100 cm3 d'ether isopropylique et séché. On obtient ainsi 3.6 g de car-boxy-2 ~(dithiine-1,3 yl-5) acétamid~ -7 Emcthyl-5 thiadiazol -1 3,4 yl-2) thiométhy~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0~ octe-ne-2 sous forme d'une poudre beige.
[d ~ 20 _ ~ 49. 9 ~ 1.1 (C = 0. 8 , dimethylformamide) Analyse :
% C~lc C 40.62 H 3.61 N 11.15 S 31.89 % Tr. 40.7 3.8 10.4 30.8 Exemple 3 -On chauffe~pendant 6 heures à 60C un m~lange de 11.35g d'acétoxyméthyl-3 carboxy-2 [(dithiinne-1,3 yl-S) acetamido ~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0] octène 2, 50 cm3 d'eau distil-lée, 4.9 g de bicarbonate de sodium, 50 g de thiocyanate de po-tassium et 3.36 g de méthyl-l thioxo-5 t~trazoline. Apres avoir refroidi~ on dilue le mélange avec 350 cm3 d'eau, acidifie à
pH 2 avec de l'acide c~lorhydrique, filtre le solide précipité
et le lave avec deux fois 200 cm3 d'eau. Le solide séché est dissous dans 60 cm3 d'acetone, et 20 g de gel de silice sont mis en suspension. Le melange est evapor~ ~ sec et le rcsidu dépo-sé sur une colonne de 30 g de gel de silice. En éluant par 1.5 litre d'acétate d'éthyle, on recueille des fractions de 100 cm3.
Les fractions 1 a 10 sont réunies, concentrées a 100 cm3. ~n pr~cipité commenc alors ~ se former. On ajoute 200 cm3 d'éther `10-~0~907 de p~trole, agite vivement pendant S minutes, filtre et lave le pr6cipite avec 150 cm3 d'un melange acetate d'éthyle - ~ther de petrole (1-2 en volumes), puis avec 100 cm3 d'ether de pétrole, Le solide est ensuite mis en suspension dans 150 cm3 d'eau, agite vivement pendant 15 minutes, filtré et sechc sous pression r~dui-te (0.5 mm de mercure). On obtient ainsi 4.2 g de carboxy-2 _ [(dithiinne-1~3 yl-5) ac~tamido~ -7 (m~thyl-l tetrazolyl-5) thio-methyl] -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octe~ne-2 sous forme d'une poudre j aune.
[~ 20 = _35 + 1 (c - 0.8 , dimethylformamide) Analyse % Calc. C 39.42 H 3.73 N 17.27 S 26.36 ~ Tr. 39.2 3.9 15.7 25.9 .
.~ , ~ . ._, . _ .. _ _. _ . _ _ . .... ~ "
, . .
Claims (2)
1. Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la céphalosporine de formule générale :
(I) dans laquelle le symbole R1 représente un radical acétoxy, méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio ou (méthyl-1 tétrazolyl-5) thio et le symbole R2 représente un radical carboxy, ainsi que ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées, lorsqu'ils existent, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide de formule :
(II) ou un dérivé réactif de cet acide, sur une céphalosporine de for-mule générale :
(III) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment ou, lors-que le symbole R1 représente un radical (méthyl-5 thiadiazol-1, 3,4 yl-2) thio ou (méthyl-1 tétrazolyl-5) thio et R2 représente un radical carboxy, on fait réagir respectivement la méthyl-5 thioxo-2 thiadiazol-1,3,4 ine ou la méthyl-1 thioxo-5 tétra-zoline, sur le produit de formule générale (I) dans laquelle le symbole R1 représente un radical acétoxy et le symbole R2 repré-sente un radical carboxy puis, transforme éventuellement le pro-duit obtenu en un sel métallique ou en sel d'addition avec une base azotée.
(I) dans laquelle le symbole R1 représente un radical acétoxy, méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio ou (méthyl-1 tétrazolyl-5) thio et le symbole R2 représente un radical carboxy, ainsi que ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées, lorsqu'ils existent, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide de formule :
(II) ou un dérivé réactif de cet acide, sur une céphalosporine de for-mule générale :
(III) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment ou, lors-que le symbole R1 représente un radical (méthyl-5 thiadiazol-1, 3,4 yl-2) thio ou (méthyl-1 tétrazolyl-5) thio et R2 représente un radical carboxy, on fait réagir respectivement la méthyl-5 thioxo-2 thiadiazol-1,3,4 ine ou la méthyl-1 thioxo-5 tétra-zoline, sur le produit de formule générale (I) dans laquelle le symbole R1 représente un radical acétoxy et le symbole R2 repré-sente un radical carboxy puis, transforme éventuellement le pro-duit obtenu en un sel métallique ou en sel d'addition avec une base azotée.
2. Un dérivé de la céphalosporine tel que défini par la formule I dans la revendication 1, lorsque préparé par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7601230A FR2338045A1 (fr) | 1976-01-19 | 1976-01-19 | Nouveaux derives de la cephalosporine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7601230 | 1976-01-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1084907A true CA1084907A (fr) | 1980-09-02 |
Family
ID=9168071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA269,978A Expired CA1084907A (fr) | 1976-01-19 | 1977-01-18 | Derives de la cephalosporine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4088761A (fr) |
| JP (1) | JPS52102292A (fr) |
| BE (1) | BE850496A (fr) |
| CA (1) | CA1084907A (fr) |
| CH (1) | CH617704A5 (fr) |
| DE (1) | DE2702025A1 (fr) |
| DK (1) | DK17477A (fr) |
| FR (1) | FR2338045A1 (fr) |
| GB (1) | GB1530572A (fr) |
| LU (1) | LU76593A1 (fr) |
| NL (1) | NL7700211A (fr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4302581A (en) * | 1979-03-12 | 1981-11-24 | Richardson-Merrell Inc. | 7-(1,3-Dithiolan-2-imino)cephalosporanic acid derivatives |
| US4291160A (en) * | 1979-03-12 | 1981-09-22 | Richardson-Merrell Inc. | 7-(1,3-Dithiolan-2-imino)-Δ2 -cephalosporanic acid derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR205728A1 (es) * | 1973-11-14 | 1976-05-31 | Rhone Poulenc Sa | Procedimiento para preparar ((dihidro-5,6-oxa)-(di) tiino-1,4-il-2) acetamido)-7 cefalosporina y sus sales |
-
1976
- 1976-01-19 FR FR7601230A patent/FR2338045A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-01-11 NL NL7700211A patent/NL7700211A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-01-17 US US05/759,906 patent/US4088761A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-17 GB GB1778/77A patent/GB1530572A/en not_active Expired
- 1977-01-17 JP JP301177A patent/JPS52102292A/ja active Pending
- 1977-01-18 CH CH59577A patent/CH617704A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-01-18 DK DK17477A patent/DK17477A/da unknown
- 1977-01-18 BE BE174173A patent/BE850496A/fr unknown
- 1977-01-18 CA CA269,978A patent/CA1084907A/fr not_active Expired
- 1977-01-18 LU LU76593A patent/LU76593A1/xx unknown
- 1977-01-19 DE DE19772702025 patent/DE2702025A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4088761A (en) | 1978-05-09 |
| GB1530572A (en) | 1978-11-01 |
| DE2702025A1 (de) | 1977-07-21 |
| FR2338045B1 (fr) | 1979-10-05 |
| CH617704A5 (fr) | 1980-06-13 |
| JPS52102292A (en) | 1977-08-27 |
| DK17477A (da) | 1977-07-20 |
| FR2338045A1 (fr) | 1977-08-12 |
| BE850496A (fr) | 1977-07-18 |
| NL7700211A (nl) | 1977-07-21 |
| LU76593A1 (fr) | 1978-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2523973A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant | |
| LU86461A1 (fr) | Procede de deprotection des esters et ethers allyliques | |
| CH617202A5 (fr) | ||
| FR2601016A1 (fr) | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| BE898442A (fr) | Derives du 7-carboxymethoxyphenylacetamido-3-cepheme utiles comme medicaments antibacteriens et procedes pour leur preparation. | |
| FR2517308A1 (fr) | Procede de preparation de derives de 3-alcoxymethylcephalosporines | |
| FR2522659A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine, leur procede de preparation et composition anti-bacterienne les contenant | |
| CH628902A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-beta-(2-oxyimino-2-arylacetamido)-cephalosporinen. | |
| CA1084907A (fr) | Derives de la cephalosporine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| CA1038374A (fr) | Derives de la cephalosporine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| FR2610628A2 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CH667872A5 (fr) | Procede de preparation de 4,4-dialkyl-2-azetidinones. | |
| US4126745A (en) | 7-Methoxycephalosporin derivatives | |
| EP0122002B1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés d'azétidinone | |
| FR2477548A1 (fr) | Derives de 7a-methoxycephalosporine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| BE887886A (fr) | Derivés de l'acide 2-peneme-3-carboxylique leur preparation et leur application thérapeutique. | |
| CA1038859A (fr) | Derives de l'acide penicillanique, leur preparation et les compositions qui les contiennent____________________________________________________ | |
| FR2591598A1 (fr) | Nouveaux derives d'acide ceph-3-em-4-carboxylique, leur preparation et medicaments les contenant | |
| BE882359A (fr) | Antibiotiques du type cephalosporine et procede de preparation | |
| FR2501685A1 (fr) | Nouveaux derives du pyrazole | |
| FR2508458A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide cephalosporanique, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| DE3317317A1 (de) | Mercaptotetrazolylalkanohydroxamsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| EP0101386B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la céphalosporine et leur préparation | |
| EP0161235A2 (fr) | Nouveaux dérivés de thiénopyridinone, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| BE832797A (fr) | Nouvelles cephanycines et leur utilisation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKEX | Expiry |