Nouvelles céphamycines et leur utilisation.
La présente invention concerne de nouvelles céphjlosporines et. plus particulièrement de nouveaux composés de
la classe des céphamycines, possédant des propriétés antibactériennes.
Une nouvelle classe de céphalosporines naturelles
a été décrite récemment; ces composés ont été baptisés "céphamycines ". Les composés de cette classe de céphalospori-
<EMI ID=1.1>
céphamycines naturelles ont été décrites par Nagarajan et coll.,
<EMI ID=2.1>
groupe C-acyle de la céphalosporine est en position 7, tandis qu'ils portent en position 3 un radical acétoxyméthyle ou
<EMI ID=3.1>
dérivés avec d'autres substituants en position 3, sont décrits dans le brevet belge 764 160 (Farmdoc 61445S) et dans le bre-
<EMI ID=4.1>
L'on connaît également des composés avec des groupes acyle différents. C'est ainsi que la 7-méthoxyc éphalothine est décrite dans le brevet néerlandais 7304755 (Farmdoc
66543U) et dans J. Amer. Chem. Soc., 94 (1972), 1408. Le brevet
<EMI ID=5.1>
acétamido-3-carbamoyloxy-3-céphème-4-carboxylique. Le brevet
<EMI ID=6.1>
avec des groupes acyle différents et un procédé pour leur préparation.
Les nouveaux composés suivant l'invention répondent à la formule de structure:
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
le symbole R désigne un groupe CF3 ou CF3CH2, un radical alcoyle
inférieur ou le groupe NCCH2;
n vaut 0, 1 ou 2;
le symbole X représente le radical acétoxy ou un groupe SHét,
dans lequel Hét désigne un radical tétrazolyle, <EMI ID=9.1>
chacun peut éventuellement être substitué par un
<EMI ID=10.1>
Dans la présente description, les radicaux alcoyle inférieurs sont des radicaux contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Comme groupe acyle en position 7, on emploie de préférence un groupe trifluorométhylmercaptoacétyle, trifluoro-
<EMI ID=11.1>
acétyle ou méthylsulfonylacétyle.
Parmi ceux-ci, sont particulièrement préfères les
<EMI ID=12.1>
méthylsulfonylacétyle et méthylmercaptoacétyle.
Comme substituants en position 3, sont préférés ceux pour lesquels X désigne le radical acétoxy ou un groupe SHét, dans lequel Hét est un radical tétrazolyle, 1,2,3triazolyle, 1,2,4-triazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle ou 1,3,4-
<EMI ID=13.1>
être substitué par un ou deux radicaux méthyle, liés à l'atome de carbone ou à un hétéroatome. Parmi ces substituants en position 3, ceux pour lesquels X représente le radical acétoxy ou 1-méthyltétrazole-5-ylthio sont particulièrement préférés.
Du fait de la présence du groupe acide carboxylique, les composés suivant l'invention peuvent former des sels par réaction avec des bases. Ces sels, qui entrent également dans le cadre de l'invention, sont préparés de façon usuelle par réaction avec des bases aux cations non toxiques, physiologiquement acceptables, tels que les cations de métaux alcalins, de métaux alcalino�terreux et d'ammonium.
Les composés suivant l'invention sont préparés par l'acylation à l'aide d'un dérivé de l'acide acétique approprié
<EMI ID=14.1>
dérivé de- l'acide acétique choisi est activé en vue de.cette acylation par une méthode classique connue, par exemple sous forme d'anhydride mixte, de chlorure d'acide ou d'ester activé. A condition que le radical carboxyle du noyau céphème soit protégé par un groupe protecteur facile à éliminer par la suite, <EMI ID=15.1>
benzhydryle, benzoxyméthyle, benzyle, 4-méthoxyphényle, 4-méthoxybenzyle, 4-nitrophényle et 4-nitrobenzyle.
Les composés, dans lesquels X désigne un groupe SHét, peuvent en outre être obtenus par la réaction d'un thiol hétérocyclique approprié avec le radical acétoxy d'un acide 7a-méthoxy-acétamido-céphalosporanique 7P-substitué, préparé de la manière décrite ci-dessus.
Les composés de départ sont connus ou peuvent être préparés par des techniques connues ou sont décrits ci-après.
<EMI ID=16.1>
du noyau 70-amino-céphème correspondant par des procédés analo-
<EMI ID=17.1>
le brevet belge 794 554 (Farmdoc 46690U).
Des procédés pour la préparation de l'acide trifluoro-
<EMI ID=18.1>
Unis d'Amérique 3 828 037; l'acide trifluorométhylsulfinylacétique peut être obtenu par oxydation de cet acide trifluorométhylmercaptoacétique, comme décrit dans "Zh. Obshch. Khim ",
<EMI ID=19.1>
parés par des méthodes usuelles, faisant réagir un alcoyl-mercaptan avec l'acide bromacétique en présence d'une base. Ces
<EMI ID=20.1>
l'acide ou son ester de façon connue avec un ou doux équivalents d'un agent oxydant comme l'acide m-chlorperbenzolque. Les dérivés de l'acide acétique, pour lesquels R représente un radi-
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
Les composés suivant l'invention possèdent une activité anti-bactérienne et sont efficaces vis-à-vis des organismes Gram-positifs aussi bien que Gram-négatifs. Ils sont particulièrement intéressants du fait de leur efficacité vis-àvis de certains organismes généralement résistants eux céphalo .-
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
(CIM) ont été déterminées in vitro par l'essai usuel aux dilu- <EMI ID=25.1>
tion ont de plus l'avantage de produire des taux de concentration sanguine plus élevés et persistant plus longtemps que d'autres composés voisins.
Les composés suivant l'invention sont utilisés dans des compositions pharmaceutiques de façon analogue aux autres céphalosporines connues. Ils peuvent être administrés par
voie parentérale sous forme de solutions aqueuses stériles ou par voie buccale sous forme de capsules, de comprimés, de suspensions, etc., pour combattre ou empêcher des infections bactériennes.
Leur posologie est fonction de l'âge, du poids et
de l'état de santé du patient, ainsi que de la sévérité de l'infection. Les doses journalières peuvent varier entre 1 et 5 g, administrés sous forme de 2 à 6 doses unitaires.
Les composés suivant l'invention, leur préparation
et leur emploi sont décrits ci-après plus en détail à l'aide
de quelques exemples non limitatifs.
PREPARATION 1
<EMI ID=26.1>
0,03 mole) dans le méthanol (225 ml) est agitée et chauffée jusqu'à trouble persistant. A ce mélange, on ajoute ensuite du
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
le précipité formé étant filtré, lavé au méthanol et séché.
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
une solution 1,8 molaire de phényl-lithium (11 ml; 19,8 millimoles). Après' une agitation de 15 minutes, on y ajoute du méthane-thiosulfonate de méthyle (2,52 g; 20 millimoles) dans
10 ml de tétrahydrofuranne. Ce mélange réactionnel est agité à froid pendant 1 heure, puis on y ajoute de l'acide acétique
<EMI ID=31.1>
te versée dans de l'eau (200 ml), 9 puis extraite à l'acétate d'éthyle (500 ml). Les extraits sont successivement lavée à l'eau, <EMI ID=32.1>
à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium,
<EMI ID=33.1>
soumis à une chromatographie sur gel de silice, le benzène servant d'éluant.
Le dérivé ?a-méthylthio (1,09 g; 2,0 millimoles) est dissous dans l'acétone (20 ml), puis on traite la solution pendant 30 minutes à la température ordinaire avec de
<EMI ID=34.1>
Après avoir évaporé la solution jusqu'à un volume résiduel d'environ 5 ml, on y ajoute de l'éther jusqu'à l'obtention d�une solution trouble. Par refroidissement, le sel cristallise et les cristaux sont recueillis et séchés. Le sel est mis en suspension dans le chloroforme (100 ml) et agité
<EMI ID=35.1>
nique séparée est séchée et évaporée à un volume résiduel d'environ 2 ml. Après addition d'éther, la solution est re-
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
Ce dérivé (473 mg) est dissous dans un mélange
<EMI ID=38.1>
et après refroidissement de la soluté" à -15[deg.]C, on ajoute successivement de la pyridine anhydre (275 mg) et du HgCl2
(725 Après une agitation de 15 minutes, on sépare le précipité formé par filtration. Le filtrat est dilué à l'éther et extrait à l'eau. La phase organique séchée et
<EMI ID=39.1>
PREPARATION 2
En répétant le mode opératoire de la préparation 1
<EMI ID=40.1> <EMI ID=41.1>
ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylate de tertiobutyle.
PREPARATION 3
Le mélange de méthanol anhydre (1,12 g; 35 millimoles) et de tétrahydrofuranne anhydre (200 ml) est refroidi à
-20[deg.]C, puis on y ajoute une solution 2,1 molaire de n-butyllithium (16,7 g). Après refroidissement de cette solution à
-68[deg.]C, on y ajoute en l'espace de 10 minutes la solution de 7-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-céphalosporanate de tertio- <EMI ID=42.1>
anhydre (50 ml). Sous agitation énergique, on y ajoute en outre de l'hypochlorite de tertiobutyle (1,08 g; 10 millimoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à
<EMI ID=43.1>
le maintient à cette température pendant 1 heure. La solution est hydrolysée par addition d'acide acétique (2 ml), puis l'élimination du solvant donne une gomme, qui est traitée à l'acétate d'éthyle et à l'eau. La phase organique est lavée
<EMI ID=44.1>
solution de chlorure de sodium, puis séchée et évaporée pour
<EMI ID=45.1>
losporanate de tertiobutyle.
Ce composé (4,32 g; 8 millimoles) est dissous dans l'acétate d'éthyle (150 ml), puis hydrogéné pendant 4 heures
<EMI ID=46.1>
Le mélange réactionnel est ensuite filtré et le filtrat est évaporé sur du gel de silice (16 g). Après addition de chlorure de méthylène (150 ml) à ce solide, le mélange est laissé au repos à la température ordinaire pendant 1 heure. Après addition d'une quantité de gel de silice supplémentaire (16 g), on laisse reposer pendant 2 heures supplémentaires, puis le mélange est filtré et le gel de silice est extrait au chloroforme
(3 x 150 ml). Les phases organiques réunies donnent par éva-
<EMI ID=47.1>
butyle.
EXEMPLE 1
<EMI ID=48.1> <EMI ID=49.1>
tique (192 mg; 1/2 millimole) et de dicyclohexylcarbodiimide
(247 mg; 1,2 millimole) dans le tétrahydrofuranne est agitée pendant 1 heure. Après addition de 50 mg supplémentaires d'acide trifluorométhylmercaptoacétique et de 50 mg supplémentaires de dicyclohexylcarbodiimide, le mélange est laissé au repos jusqu'au lendemain. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et l'évaporation du filtrat donne un résidu, qui est dissous dans l'acétate d'éthyle et lavé successivement à
<EMI ID=50.1>
génocarbonate de sodium et à l'eau. La couche organique séchée donne par évaporation un résidu, qui est soumis à une chromatographie sur gel de silice, les éluants étant le benzène et
<EMI ID=51.1>
L'ester t-butylique obtenu est dissous dans un mélange 1:1 d'acide trifluoracétique et de m-diméthoxybenzène
(2 ml), la solution étant ensuite agitée pendant 1 heure à la température ordinaire avant d'être versée dans de l'acétate
<EMI ID=52.1>
génocarbonate de sodium. La phase aqueuse est ensuite extraite à l'éther, l'extrait éthéré étant éliminé. On couvre la phase
<EMI ID=53.1>
difie à pH 1 à L'aide d'acide chlorhydrique 3N. Après séparation des phases, la couche aqueuse est à nouveau extraite à
<EMI ID=54.1>
Après dissolution de cet acide dans l'acétate d'éthyle (10 ml) et addition d'une solution de 2-éthylhexanoate de sodium à 30 % dans l'isopropanol (200 mg), l'addition goutte à goutte d'éther provoque la précipitation du sel de sodium, qui est recueilli.
EXEMPLE 2
En soumettant les produits obtenus d'après la préparation 2 à une acylation conformément au mode opératoire de L'exemple 1, on obtient les composés ci-après: <EMI ID=55.1> <EMI ID=56.1> 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-ylthiométhyl)-3-céphème4-carboxylique; <EMI ID=57.1> 4-carboxylique.
EXEMPLE 3
<EMI ID=58.1>
bicarbonate de sodium (84 mg, 1 millimole), tamponnée à
pH 6,4 par du phosphate (50 ml),est agitée pendant 18 heures
<EMI ID=59.1>
l'acide chlorhydrique 3N, celle-ci est extraite à l'acétate d'éthyle et les extraits sèches et évaporés donnent l'acide <EMI ID=60.1> triazole-4-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique.
En utilisant comme composé de départ le 3-mercapto5-méthyl-1,2,4-triazole, le mode opératoire ci-dessus conduit
<EMI ID=61.1>
carboxylique.
EXEMPLE 4
La réaction de l'acide trifluorométhylsulfinyl-
<EMI ID=62.1>
ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylate de tertiobutyle suivant
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
a 1, a0 0
<EMI ID=65.1>
En soumettant les produits de la préparation 2 à une acylation d'après le mode opératoire de l'exemple 4, on obtient les composés ci-après: <EMI ID=66.1> 4-carboxylique.
EXEMPLE 6
<EMI ID=67.1>
volumes égaux d'acétone et d'une solution à 3 % de bicarbona-
<EMI ID=68.1>
goutte une solution de chlorure de méthylmercaptoacétyle dans l'acétone. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 minutes à -15[deg.]C, puis on le laisse revenir à la température ordinaire.
<EMI ID=69.1>
tate d'éthyle et on l'acidifie à pH 3,5 à l'aide d'acide chlorhydrique 3N. La phase organique séparée, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Le séchage et l'évaporation
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique.
EXEMPLE 7
En soumettant les produits de la préparation 2 à une acylation suivant le mode opératoire de l'exemple 6, on obtient les composés ci-après:
; ;...-...
<EMI ID=72.1> lique.
EXEMPLE 8
En faisant réagir l'acide méthylsulfinylacétique, le
<EMI ID=73.1>
céphème-4-carboxylate de tertiobutyle et le dicyclohexylcarbodiimide suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on obtient
<EMI ID=74.1>
EXEMPLE 9
En soumettant les produits de la préparation 2 à une
<EMI ID=75.1> lique.
EXEMPLE 10
<EMI ID=76.1> <EMI ID=77.1>
est agités pendant 5 heures à la température ordinaire,
puis ajoutée goutte à goutte à de l'éther. Le précipité est recueilli et redissous dans de l'eau contenant de la triéthylamine, qui est acidifiée à pH 2. La solution aqueuse acide est extraite à l'acétate d'éthyle et l'extrait est séché et éva-
<EMI ID=78.1>
3-céphème-4-carboxylique. Cet acide est isolé sous forme de sel de sodium par addition d'une solution de 2-éthylhexanoate de sodium dans l'isopropanol, suivie d'éther. Le sel précipité est recueilli.
EXEMPLE 11
En soumettant les produits de la préparation 2 à une acylation suivant le mode opératoire de l'exemple 10, on obtient les composés ci-après: <EMI ID=79.1> lique.
EXEMPLE 12
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
tient les composés ci-après: <EMI ID=84.1>
EXEMPLE 14
En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 12
<EMI ID=85.1>
EXEMPLE 15
En soumettant les produits de la préparation 2 à une acylation suivant le mode opératoire de l'exemple 14, on obtient les composés ci-après: <EMI ID=86.1> <EMI ID=87.1> <EMI ID=88.1>
EXEMPLE 16
<EMI ID=89.1>
ple 6 à une acylation par le chlorure de trifluoréthylmercaptoacétyle suivant le mode opératoire indiqué dans cet exemple,
<EMI ID=90.1>
lique.
EXEMPLE 17
<EMI ID=91.1>
acylation suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on obtient les composés ci-après: <EMI ID=92.1> méthyl-1 ,3,4--bzadiazole-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4--carboxy-
11 que; <EMI ID=93.1> carboxylique.
EXEMPLE 18
En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 10
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
En soumettant les produits de la préparation 2 à une acylation suivant le mode opératoire de l'exemple 18, on obtient <EMI ID=96.1> carboxylique.
EXEMPLE 20
En répétant le mode opératoire de l'exemple 3, mais
<EMI ID=97.1>
éthylsulfinylacétamidocéphalosporanique,on obtient les composés ci-après: <EMI ID=98.1> <EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
Une composition pharmaceutique injectable est pré-
<EMI ID=101.1>
dans une solution physiologique normale stérile (1-2 ml).
Les nouveaux composés suivant l'invention, y compris ceux décrits dans les exemples précédents, peuvent être utilisés de manière analogue pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
<EMI ID=102.1>
comprendre les ingrédients ci-après:
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
.
dans laquelle;
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
NCCH2
n vaut 0, ou 2;
le symbole X représente le radical acétoxy ou un groupe S-Hét, dans lequel Hét désigne un radical tétrazolyle, triazolyle, thiadiazolyle ou oxadiazolyle, dont chacun peut éventuellement
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
sés.