LU87002A1 - Composes chimiques - Google Patents

Description

^ *_ ' BL- 4063/ML

-. 1 GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

BrevetN° v ...... _____v- » * CCIJÔ·' Monsieur le Ministre du 25 septembre 1987 de l’Économie et des Classes Moyennes _ ... , EvglTfg Service de la Propriété Intellectuelle

rire o livre LUXEMBOURG

3.88 . , Demande de Brevet d’invention 7 . -------------------------------------:----------------(1) I. Requête

La société dite : GLAXO GROUP LIMITED, Clarges House, 6-12 Clarges ( 2) ___ ____Street , LONDON wlY 8DH, GRANDE-BREIAGNE _ -r&prés.&ixtée..4)ar„ j.....Ε.,Χ,...^ΕΕΥ1ΙΝ0ΕΕ--..&.-.Ε..^ gR^XQBlL·.· ( 3) _________________46, rue du cimetière, LUXEMBOURG, mandataires,___ dépose(nt)ce vingt- septembre mil neuf cent quatre vingt sept_ ^ ^ à —15,00____heures, au Ministère de l'Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: --------------- (5) __________ COMPOSES CRIMIOUES______________ 2. la description en langue________________française„________de l’invention en trois exemplaires; 3.................................../................................planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le _2§_Rp-pi~prnhrp 1987 ; 5. la délégation de pouvoir, datée de_________________________________________________________ le_________________; 6. le document d’ayant cause (autorisation); déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont): ( 6)

Christopher.....Ε3Γΐ·β·····Ν·ΕΜΑΕΕ,··-·33-Ευη·-··θΕ·ονβ·~Εοη<1τ--·Εα·1-ί·η§·,—LONDON·,—GRANDE=BRETAGNE

...Brian Edgar L00KER. 28......Middleton Avenue, GREENFORD, Middlesex, GRANDE-BRETAGNE

revendiquent) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) ___________________brevet d*invention.__________________déposée(s) en(8) Grande-Bretagne___________________ le(9) 26 septembre 1986 et le 13 mars 1987_ ^ __ sous le N° (10) 86 23 212__________________et . 87-05 .986_________________________________________________________ au nom de (11).............GLAXO... GROUP... LIME TE.D________________________________________________________________________________________ élit(éüsent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg___________________ .4.6..,..._x.ue....du..xiine.ti.ë.r.e, LUXEMBOURG_____________________________________________________ (12) sollicitent) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à___________________________________________________s.ix______________________________mois. (13)

Le îféîXHçgK / mandataire: ------------------------------------------------------------------ (14) T Π. Procès-verbal de Dépôt

La susdite ‘demande de brevet d^jiweati^n a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété InteU^^e!l^i*lfuÂehibourg, en date du: 25 septembre 1987 / | Pr- Ministre de l’Économie et des Qasses Moyennes, à 15,00— heures l|j \£1 Jrp.d^ \V j(jf / Le chef du servie de bfpropriété intellectuelle, ^ /λ /\ ( fl T T) A 68007_' ix \______ L l/ / JJ EXPLICATIONS RELATIVES AU FORMULAIRE DE DÉPÔT.

. ^ (1) s’il y a lieu "Demande de certificat d’addition au brevet principal, à la^demande de brevet principal No............du...........(2) inscrire les nom, prénom, profession.

A·

^ BL-4063/ML

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Revendication de la priorité de la demande de brevet d'invention déposée en GRANDE-BRETAGNE, les 26.09.1986 et 13.03.1987 sous les Nos 86 23 212 et 87 05 986 * Mémoire descriptif déposé à l'appui d'une demande de brevet d'invention pour

’ COMPOSES CHIMIQUES

GLAXO GROUP LIMITED Clarges House

6-12 Clarges Street LONDON W1Y 8DH

GRANDE-BRETAGNE

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La présente invention concerne des perfectionnements aux céphalosporines. De manière plus particulière, 1*invention concerne de nouveaux composés du type des céphalosporines et leurs dérivés qui possèdent 5 une activité antibiotique intéressante.

Les composés du type des céphalosporines dont il est question dans le présent mémoire sont dénommés par référence au '’céphame*' selon J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84 , 3400, le terme ”céphème” se rapportant à 10 la structure céphame de base qui,comporte une double liaison.

L’utilisation d’antibiotiques du type des céphalosporines est très répandue en vue du traitement de maladies provoquées par des bactéries pathogènes tant 15 chez les êtres humains que chez les animaux et ils sont plus particulièrement intéressants pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries qui résistent à d'autres antibiotiques , comme des composés du type des pénicillines et pour le traitement de pa-20 tients sensibles aux pénicillines. Dans de nombreuses circonstances, il est souhaitable d’utiliser un antibiotique du type des céphalosporines qui manifeste une activité à la fois contre les organismes Gram-positifs et des micro-organismes Gram-négatifs et de très nom-25 breuses recherches ont été dirigées vers le développement de divers types d’antibiotiques du type des cé- Λ » /· ι * 2 phalosporines à large spectre d'activité .

Ainsi, par exemple, dans la description du brevet britannique No. 1 399 086 de la demanderesse, on décrit une nouvelle classe d'antibiotiques du type des 5 céphalosporines qui contiennent une chaîne latérale du genre 7ß*»(oxyimino a-éthérifié)acylamido, le groupe oxyimino possédant la configuration syn . Cette classe de composés antibiotiques se caractérise par une activité antibactérienne élevée contre une série d'orga-10 nismes Gram-positifs et Gram-négatifs , associée à une stabilité particulièrement élevée vis-à-vis des ß-lactamases engendrées par divers organismes Gram-négatifs .

La découverte de cette classe de composés a sti-15 mulé la poursuite des recherches dans le même domaine dans le but de découvrir des composés possédant des propriétés améliorées , par exemple, contre des classes particulières d'organismes , plus spécialement des organismes Gram-négatifs. Cet intérêt se reflète dans 20 les très grands nombres de demandes de brevets qui ont été déposées et qui concernent des antibiotiques du type,des céphalosporines possédant des substituants particuliers à la fois sur la chaîne latérale 7ß-acylamido et en position 3 du noyau de la céphalospori-25 ne.

Par exemple, la description du brevet britannique No. 1 576 625 contient une définition générique d'antibiotiques du type des céphalosporines qui possèdent une chaîne latérale 7ß-(oxyimino α-éthérifié) -30 acétamido où le groupe éthérifiant est un radical hydrocarboné aliphatique qui peut posséder des substituants appropriés (y compris, parmi un grand nombre de possibilités, un groupe carboxyle ou carboxyle protégé et un groupe phényle substitué par jusqu'à trois radicaux 35 hydroxyle ), laquelle chaîne latérale est davantage

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, A

l V* 3 α-substituée par un groupe qui, entre autres, peut être un radical aminothiazolyle. Cependant, aucun des composés spécifiquement cités en exemple ne contient un groupe carboxyphénylalkyle éthérifiant. Le radical 5 en position 3 peut également être choisi parmi un grand nombre de possibilités , mais l’atome d’hydrogène n’est pas compris parmi ces dernières.

Dans le mémoire descriptif du brevet britannique No. 1 604 971, on décrit de manière générale une large 10 série d’antibiotiques du type des céphalosporines où la chaîne latérale en position 7ß peut être, entre autres, un radical 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(oxy-imino ‘éthérifié)acétamido, où le radical éthérifiant , parmi de très nombreuses significations possibles, peut 15 être im radical alkyle (par exemple méthyle) substitué à la fois par des groupes phényle et carboxyle, bien qu’il n'y soit donné aucun exemple spécifique de composés possédant un radical carboxyphénylalkyle et que le groupe éthérifiant préféré soit cité comme étant 20 le radical méthyle non substitué. Le groupe en position 3 peut également être choisi parmi un grand nombre d* éventualités et les substituants en position 3 possibles comprennent un atome d’hydrogène dans leur définition générique.

25 Dans le mémoire descriptif du brevet du Royaume-

Uni No. 2 017 702, le groupe oxyimino éthérifiant peut, suivant la définition générique, être, entre autres, un radical α-carboxyphénylméthyle. Dans les composés spécifiquement cités en exemples, le radical carboxy-3Θ phénylméthyle est toujours combiné à un groupe acétoxy-méthyle en position 3.

Le mémoire descriptif du brevet du Royaume-Uni No. 2 104 888 décrit génériquement des composés du type des céphalosporines , dans lesquels la chaîne la-35 térale en position 7ß est un radical 2-(2-aminothiazole- f h i ♦ « ' · 4 4-yl)-2-(oxyimino éthérifié)acétamido. Le groupe éthé-rifiant la fonction oxyimino peut, entre autres, être un radical carboxyphénylméthyle dans lequel le groupe phényle peut être substitué par un radical hydroxyle.

5 Le groupe en position 3 est un radical isothiazolyl-thiométhyle ou un radical iminoalkylidènedithiéthane.

Le mémoire descriptif du brevet européen No.

197 409 décrit de manière générique des antibiotiques du type des céphalosporines ,dans lesquels la chaîne 10 latérale en position 7ß est un radical 2-(2-amino-thiazole-4-yl)-2-(oxyimino éthérifié)acétamido. Le groupe éthérifiant la fonction oxyimino peut être, entre autres, un radical catéchol-carboxyméthyloxyimino. Le substituant en position 3 peut être choisi parmi 15 un certain nombre d'éventualités mais celles-ci ne comprennent pas l'atome d'hydrogène.

La demanderesse a découvert à présent que par le choix d'un radical (Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(oxyimino éthérifié)acétamido en position 7ß , en com-20 binaison à un atome d'hydrogène en position 3, et par le choix d'un radical phénylméthoxyimino à substitution a-carboxylique à titre de groupement oxyimino éthérifié, on pouvait obtenir des composés du type des céphalosporines possédant un éventail d'activités 25 particulièrement avantageux ( que l'on décrira avec de plus amples détails dans la suite du présent mémoire) contre une large gamme d'organismes pathogènes que l'on rencontre couramment et/ou utiles à titre d'intermédiaires pour la préparation d'autres composés 30 actifs.

Par conséquent, la présente invention a plus particulièrement pour objet des composés du type des céphalosporines répondant à la formule générale (I) 'S » • t 1 4 « 5 NHR3 Λ ? r p s sä 5 ί i J, :i a) N ·_N /·

0CHC00R2 0 · H

1 iûORL

/ \\ • ·

Il I

10 \ Λ,

î5 R

R5 dans laquelle 1 2 R et R qui peuvent être identiques ou différents, 15 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un ra dical bloquant la fonction carboxyle ; 2 R représente un atome d’hydrogène ou un radical protégeant la fonction amino ; 4 5 R et R^ représentent chacun un radical hydroxyle ou 4 5 20 hydroxyle substitué, ou bien R et R représentent ensemble un radical diol cyclique protégé ; Z est>S ou>S * 0 (a- ou β-); la ligne en traits interrompus pontant les positions 2 , 3 et 4 , indique que le composé est une substance du type céph-2-ème * 25 ou céph-3-ème ; ainsi que les solvatés (plus parti culièrement les hydrates) et les sels atoxiques de ces composés.

Dans les substances de la formule (i) dans la-quelle R et/ou R représentent des radicaux bloquant 30 la fonction carboxyle, le groupe bloqueur peut être, par exemple, le reste d'un alcool araliphatique ou aliphatique estérogène, ou d'un stannanol , d'un si-lanol ou d'un phénol estérogène (ledit alcool, phénol, silanol ou stannanol contenant, de préférence, de 1 à 35 20 atomes de carbone), ou un radical bloqueur du type T * ,φ « i ί* 6 anhydride symétrique ou mixte, dérivé d'un acide convenable. A. titre d'exemples particuliers de R1 ou de p R , on peut citer les radicaux t-butyle, diphényl- méthyle et p-nitrobenzyle.

3 5 . Lorsque R représente un radical protégeant la fonction amino, le groupe protecteur peut être, par exemple, un radical aralkyle en Cy ”C20 (par exemple un radical triphénylméthyle ou 4-méthoxybenzyle), un groupe acyle, tel qu'un radical alcanoyle en C^-C^ éventuel-10 lement substitué (par exemple un radical formyle ou chloracétyle), ou un radical alcoxycarbonyle en -Cg éventuellement substitué (par exemple un radical t-butoxycarbonyle ou 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle), ou un groupe aralcoxycarbonyle en Cy-C1Q (par exemple un 15 radical benzyloxycarbonyle) ou un groupe silyle (par exemple un radical tri-méthylsilyle).

En général, on donne la préférence aux composés de la formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.

4 5 20 Lorsque R ou R représente un groupe hydroxyle substitué, ce peut être, par exemple, un groupe acyloxy /par exemple un radical formyloxy ou un radical de la formule -OCOR^ (dans laquelle R^ représente un radical alkyle en C^-Cg , par exemple un radical ^méthyle/7, 25 un radical carbonate -OCOgR^ ( où R^ possède les significations qui lui ont été attribuées ci-dessus), un radical silyloxy /par exemple un radical (alkyl en C^-C4)silyloxy, tel qu'un radical triméthylsilyloxy ou t-butyldiméthylsilyloxy7 » ou un radical borate 30 /-OB(OR^ ) 2_7ou phosphate /^0P(0) (0R^)2_7 repré sente un radical alkyle en C1-C»).

4 5 1 ^

Lorsque R et R^ représentent ensemble un groupement diol cyclique protégé, ce peut être un groupe alkylidènedioxy, comportant, de préférence, de 1 à 20 35 atomes de carbone, par exemple un groupe méthylènedioxy, Λ b » * * < 7 éthylènedioxy, ou isopropylidènedioxy, qui peut porter un ou plusieurs substituants, par exemple des substituants phényle, alcoxy en C-j-C^ ou oxo, par exemple méthoxyméthylènedioxy, diphénylméthylènedioxy ou 5 carbonyldioxy ; un groupe borate cyclique, par exemple -0B(0H)0- ; un groupe phosphate cyclique, par exemple -0P(0)(0H)0-, ou -0P(0)(0R7)0- (où R7 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées) ou un groupe éther silylique cyclique, par exemple un 10 radical di(alkyl en C^-C^)silyldioxy, par exemple un radical diméthylsilyldioxy.

En général, de tels radicaux silyloxy, borate ou phosphate , représentent des groupes hydroxyle protégés qui peuvent être scindés de façon à engendrer 15 un composé de la formule (I) possédant des radicaux hydroxyle libres.

4 5

Dans l’ensemble, R et R·' représentent chacun, de préférence, un groupe acétoxy ou, plus particulièrement, un groupe hydroxyle.

20 Dans les composés de la formule (I), 2 repré sente de préférence> S.

On préfère tout particulièrement les composés suivant l'invention du type céph-3-èrae.

Lorsque le composé doit être utilisé en médecine, 25 tout ester des radicaux carboxyle dans la molécule doit être une fonction ester atoxique et métaboliquement labile. A titre d'exemples de dérivés du type ester atoxique et métaboliquement labile , on peut citer des esters acyloxyalkyliques, par exemple des esters 30 alcanoyl inférieur oxy-méthyliques ou -éthyliques, comme des esters acétoxy-méthyliques ou -éthyliques ou pivaloyloxyméthyliques, et des esters alcoxycarbonyloxy-éthyliques, par exemple des esters alcoxy inférieur-carbonyloxyéthyliques, tels que l'ester éthoxycarbonyl-35 oxyéthylique.

\ * 4 ( Ô

En plus des dérivés du type ester susmentionnés, il faut bien comprendre que la présente invention étend également sa portée aux composés actifs suivant l'invention sous la forme d'autres équivalents· phy-5 siologiquement acceptables, c'est-à-dire des composés physiologiquement acceptables qui, tout comme les esters métaboliquement labiles, sont convertis in vivo en les composés antibiotiques apparentés suivant l'invention.

10 Des dérivés du type sel atoxique que l'on peut former par la réaction du radical carboxyle présent dans les composés de la formule (l) comprennent des sels avec des bases organiques, comme des sels de métaux alcalins (par exemple des sels de sodium et de po-15 tassium) et des sels avec des métaux alcalino-terreux (par exemple des sels de calcium) ; des sels avec des acides aminés (par exemple des sels de lysine et d'arginine) ; des sels avec des bases organiques ( par exemple des -.sels de procaïne, de phényléthylbenzylamine, 20 de dibenzyléthylènediamine, d ' éthanolamine, de di- éthanolamine et de N-méthylglucosamine). D'autres dérivés du type sel atoxique comprennent des sels d'ad-. dition d'acides, par exemple engendrés avec des acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, 25 phosphorique, formique et trifluoracétique. Les sels peuvent également se présenter sous la forme de résinâtes engendrés, par exemple, avec une résine de polystyrène, ou une résine à base d'un copolymère de poly-styrène-divinylbenzène réticulé, contenant des radi-30 eaux amino ou amino quaternaire, ou des radicaux acide sulfonique, ou avec une résine contenant des groupes carboxyle, par exemple une résine d'acide polyacrylique. On peut aisément utiliser des sels de bases solubles (par exemple des sels de métaux alcalins, comme 35 les sels de sodium) des composés de la formule (i) à \ * , * 4 t ς» 9 des fins d'applications thérapeutiques, en raison de la répartition ou distribution rapide de sels de ce genre dans le corps après administration. Cependant, lorsque l'on souhaite disposer de sels insolubles des 5 composés (I) en vue d'une application particulière, par exemple pour des préparations dépôt , on peut former des sels de ce genre de manière classique, par exemple à l'aide d'amines organiques convenables.

Les composés suivant l'invention sont des iso-10 mères syn . La forme isomère syn est définie par la configuration du groupe -0CHC00R2 Λ

15 II I

Yv R5 par rapport au radical carboxamido. Dans le présent 20 mémoire, la configuration syn est structurellement représentée comme suit : NHR3 , Λ s ï 25 l=i—C_CONH—j \ 0CHC00R 2 A\ 30 » i v v R5

Il faut comprendre qu'étant donné que les composés suivant l'invention sont des isomères géométri-35 ques, un certain mélange à l'isomère anti correspon- Γ* * « t ς# 10 dant peut se produire.

Il faut également comprendre que dans le groupe éthérifiant la fonction oxime, 1*atome de carbone voisin du groupe oxy est chiral et qu'il peut par 5 conséquent se présenter sous la configuration R ou S.

La portée de la présente invention s*étend évidemment aussi aux formes R et S individuelles sur cet atome de carbone chiral, comme aussi aux mélanges ( y compris les mélanges de diastéréoisomères) de ces formes. En 10 général, on préfère les composés de la formule (I) dans laquelle cet atome de carbone chiral possède la configuration S et les mélanges R/S dans lesquels l’isomère S prédomine.

Les composés suivant la présente invention peu-15 vent exister sous des formes tautomères (par exemple eu égard au radical 2-aminothiazolyle) et il faut bien comprendre que la portée de la présente invention s'étend également à ces formes tautomères, par exemple la forme 2-iminothiazolinyle.

20 Comme indiqué précédemment, les composés sui vant l'invention sont actifs contre une large gamme d'organismes pathogènes que l'on rencontre couramment et/ou constituent des intermédiaires intéressants pour la préparation d'autres composés actifs. En général, 25 lorsque l'on doit utiliser les composés suivant l'in-vention à titre d'intermédiaires, les radicaux R et R seront souvent des groupes bloquant la fonction carbo-xyle ; le groupe R sera souvent un radical protégeant Λ c la fonction amino et les groupes R et seront sou-30 vent des radicaux hydroxyle protégés, tels que des groupes silyloxy, borate ou phosphate, ou formeront ensemble un radical diol protégé cyclique. Des dérivés 4/5 atoxiques dans lesquels R et/ou R-' représentent des groupes acyloxy, comme des radicaux acétoxy, peuvent 35 servir d'intermédiaires ou de composés actifs.

a 11 * 't

* J

En général, les composés actifs suivant l’invention seront des composés du céph-3-ème de la for- 1 2 3 mule (i) dans laquelle R , R et RJ représentent des atomes d’hydrogène, 2 représente> S et et qui 5 peuvent être identiques ou différents représentent des radicaux hydroxyle ou acyloxy en C^~C^ , par exemple des radicaux acétoxy.

Des composés suivant l'invention actifs importants répondent à la formule (la) 10 fz •

5/ \l H H S

Il ξ =/ \ i=;-C-CONH-.-· · 15 II IJ,1 \ // \ // \

0CHC00H 0 · H

i COOH

J \ (la)

Il i 20 V V® I 5a R5 4a dans laquelle R représente un radical hydroxyle ou 25 acétoxy ; 5a R^ représente un radical hydroxyle ou acétoxy ; ainsi que les hydrates, solvatés et sels atoxiques et les esters métaboliquement labiles de ces substances.

30 Un composé suivant l'invention particulièrement préféré est l’acide (6R,7R»2*,Z,S)-7-/2-(2-aminothiazo-le -4-yl ) -2-/Jcarboxy ) -3,4-dihydroxyphényl ) mé thoxy-imino7acétamido7céph-3-ème-4-carboxylique, ainsi que les hydrates, solvatés et sels atoxiques et les esters 35 métaboliquement labiles de ce composé.

'i * * 12

La demanderesse a découvert que l'acide (6R,7R>2' Z, S ) -7-/2- ( 2-aminothiazole-4-yl ) -2-/Jcarboxy) ( 3,4-di-hydroxyphényl)méthoxyimino7 acétamido/céph-3-ème-4-carboxylique peut avantageusement et uniformément se 5 préparer et s'isoler avec un degré de pureté élevé sous forme cristalline et cette caractéristique constitue un autre aspect de la présente invention. De manière plus particulière, la demanderesse a préparé et isolé l'acide (6R,7R»2'Z,S)-7-/2-(2-aminothiazole-4-yl)-10 2-/J c ar boxy ) ( 3,4-dihydr oxyphényl ) méthoxyimino7 - acétamido7céph-3-ème-4-carboxylique cristallin et hydraté. Ce nouveau composé est supérieur, non seulement par sa cristallinité et sa pureté accrue, mais s'obtient également avec des rendements élevés et possède 15 une stabilité supérieure en cours de conservation , même à une température élevée pendant des périodes prolongées. Ces propriétés de la matière cristalline la rendent d'un intérêt particulier pour l'utilisation dans le domaine pharmaceutique.

5 20 On peut caractériser la substance cristalline hydratée susmentionnée par son spectre infrarouge et/ou son réseau de diffraction des rayons X par poudre. Spectre IR (Nujol) ^ max 3700-2100 (large), 1760, 1720, 1660, 1555,,1520, 25 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 et 755 cm“1.

Réseau de diffraction des rayons X (donné sous forme d'espacements d en unités angstrôm et en intensités I en pourcentages).

30 12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33 (35); 5,29 (10); 4,76 - (30); 4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (15); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22); 3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11); 2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6); 35 2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05 (4); 2,01 (9).

”i * t * i * 13

Les composés suivant la présente invention manifestent une activité antibiotique à large spectre vis-à-vis d'organismes tant gram-positifs que gram-négatifs, y compris des souches productrices de ß-5 lactamases. Les composés possèdent également une stabilité élevée vis-à-vis des ß-lactamases produites par toute une série d'organismes gram-négatifs et gram-positifs .

On a constaté que des composés suivant la pré-10 sente invention manifestaient une activité élevée contre des souches de bactéries gram—positives ( y compris des souches productrices de pénicillinases)»telles que Stanhylococcus aureus, Staphvlococcus epidermidis et l'espèce Streptococcus. Cette activité est associée 15 à une excellente activité contre l'espèce Pseudomonas et également à une activité élevée contre divers membres des entérobactériacées (par exemple des souches d'Escherichia coli, de Klebsiella pneumoniae, d*Enterobacter cloacae. de Serratia marcescens. de Proteus 20 mirabilis et des organismes du genre Proteus indole-positifs, tels que Proteus vulgaris. Proteus morganii et l'espèce Providence) et des souches d'Haemophilus influenzae et d1Acinetobacter calcoaceticus. Cette combinaison d'activité élevée contre des organismes 25 gram-positifs et d'une activité élevée contre des organismes gram-négatifs , plus particulièrement contre Pseudomonas, que les composés suivant la présente invention possèdent, est inhabituelle et particulièrement avantageuse.

30 Comme on l'a constaté, les dérivés du type des cépha'losporines décrits dans le présent mémoire possèdent, in vivo, une souhaitable longue demi-vie d'élimination du sérum.

On peut utiliser les composés suivant l'inven-35 tion en vue de traiter toute une série de maladies pro- 'ï h * * 14 voquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et ches les animaux, comme les infections des voies respiratoires et les infections des voies urinaires.

5 On peut présenter les composés antibiotiques suivant 1* invention en vue de leur administration de toute manière commode, par analogie à ce qui se passe dans le cas d'autres antibiotiques et, par conséquent, la portée de la présente invention s*étend également à 10 des compositions pharmaceutiques qui comprennent un composé antibiotique suivant 1*invention, adaptée à l'usage en médecine humaine ou en médecine vétérinaire. Les compositions en question peuvent se présenter de manière classique à l'aide de n'importe quels exci-15 piehts ou véhicules pharmaceutiques nécessaires.

Les composés antibiotiques suivant l'invention peuvent se mettre en formules qui conviennent à l'injection et peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires, en ampoules, ou en récipients qui en con-20 tiennent des doses multiples, au besoin avec conservateur ajouté. Les compositions peuvent également adopter des formes comme des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des* agents de mise en composition, comme 25 des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. En alternative, l'ingrédient actif peut aussi se présenter sous la forme d'une poudre à partir de laquelle on reconstitue le médicament actif à l'aide d'un véhicule approprié, par exemple de l'eau apyro-30 gène , stérile, avant son utilisation.

Si on le souhaite, des compositions de poudre de ce genre peuvent contenir une base atoxique convenable afin d'augmenter la solubilité dans l'eau de l'ingrédient actif et/ou d'assurer que lors de la re-35 constitution du médicament avec de l'eau, le pH de la 15 I* • .* 1 4 solution aqueuse résultante soit physiologiquement acceptable. En alternative, la base peut être présente dans l'eau qui sert à la reconstitution du médicament.

La base peut être, par exemple, une base inorganique, 5 comme le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium ou l'acétate de sodium, ou une base organique, comme la lysine ou l'acétate de lysine.

On peut également présenter la composition sous une forme convenant à l'absorption par les voies gastro- 10 intestinales, par exemple des comprimés, des capsules ou gélules, des sirops ou des suspensions convenant à l'administration par la voie orale, et des suppositoires.

Les compositions destinées à l'utilisation en 15 médecine vétérinaire peuvent, par exemple, se formuler sous la forme de préparations intramammaires dans des bases à libération lente ou rapide de la substance médicamenteuse .

Les compositions peuvent contenir depuis 0,1 %t ^ par exemple de 0,1 à 99 % de la matière active, en fonction du mode d'administration. Lorsque les compositions se présentent sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient, de préférence, de 100 à 3000 mg de l'ingrédient actif, par exemple 200 à 2000 mg 25 de cet ingrédient. La dose quotidienne pour le traitement de l'être humain adulte varie, de préférence, de 200 à 12.000 mg, par exemple de 1000 à 9000 mg , par jour, en fonction, entre autres, de la nature de l'infection et du mode et de la fréquence d'administration. 30 En général, on a recours à l'administration par la voie intraveineuse ou intramusculaire, par exemple en utilisant de 400 à 4000 mg par Jour de l'ingrédient actif pour le traitement de l'être humain adulte. Il faut comprendre que, dans certaines circonstances, par 35 exemple pour le traitement des nouveaux nés, des doses 'i t,

, P

t 16 unitaires et des doses quotidiennes plus faibles peuvent Stre souhaitables.

Les composés antibiotiques suivant la présente invention peuvent s’administrer en combinaison avec 5 d’autres agents thérapeutiques, comme des antibioti ques, par exemple des pénicillines, des céphalosporines ou d’autres composés ß-lactamiques.

On peut préparer les composés suivant l’invention selon un certain nombre de procédés décrits ci-10 dessous.

Ainsi, suivant l’une des formes de réalisation de la présente invention, cette dernière a pour objet la préparation d’un composé antibiotique de la formule générale (i) telle que précédemment définie ou.d’un 15 hydrate, solvaté ou sel atoxique de ce composé, par l’acylation d’un composé de la formule (il)

H HZ

20 H2N-·-f \ (II) ' I I · •-N /.

// V '/ \

0 . H

CQOR1 25

A

( dans laquelle R , 2 et la ligne en traits interrompus sont tels que définis à propos de la formule générale (i)) ou d'un sel, par exemple un sel d'addition d'acide (engendré, par exemple, avec un acide minéral, 30 tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique ou phosphorique ou avec un acide organique,· tel que l'acide méthanesuifonique ou l'acide toluène-p-sulfonique), ou d'un dérivé 7-N-silylé d'un tel composé, avec un acide de la formule (III) '* i * 17 NHR3 5 A (III) ^ N v '

ι~·_C.COOH

II

N

\ o^hcoor2

10 A

î ! \ /A „

'5 R

R5 15 (dans laquelle R^, R^, R^ et R^ possèdent tes significations qui leur ont été précédemment attribuées) ou un sel de cet acide, ou avec un agent d'acylation qui y correspond ; 20 cette acylation étant suivie, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque circonstance, de n'importe lesquelles des réactions qui suivent, en n’importe quel ordre approprié : i) conversion d’un isomère tr en un isomère ùr , 25 ii) réduction d'un composé dans lequel Z est>S ·* 0 pour former un composé dans lequel Z est>S, iii) conversion d'un radical carboxyle en une fonction ester atoxique et métaboliquement labile , iv) formation d'un solvaté ou d'un sel atoxique, 30 v) élimination de n'importe quels radicaux bloquant la fonction carboxyle et/ou N-protecteurs , et vi) élimination de n'importe quels radicaux bloquant la fonction hydroxyle .

35 Les réactions i) à vi) peuvent se réaliser d'une manière classique.

« λ , * 4 φ* 18

Lors de la mise en oeuvre du procédé d'acylation, la matière de départ de la formule (II) est, de préférence, un composé dans lequel Z est>S et la ligne en traits interrompus représente un composé du ty-5 pe céph-3-ème.

Les agents d'acylation que l'on peut utiliser pour la préparation des composés de la formule (I) comprennent des halogénures d'acides, plus particulièrement des bromures ou chlorures d'acides. On peut pré-10 parer de tels agents d'acylation en faisant réagir un acide (III) ou un sel de celui-ci , sur un agent d'halogénation, par exemple l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle.

On peut effectuer des acylations utilisant des 15 halogénures d'acides dans des milieux réactionnels a- queux et non aqueux, commodément à des températures qui varient de -50 à +50°C, de préférence de -40 à +30°C, si on le souhaite en présence d'un agent de fixation d'acides. Des milieux de réaction convenables compren-20 nent des cétones aqueuses, comme l'acétone aqueuse, des alcools aqueux, comme l'éthanol aqueux, des esters, tels que l'acétate d'éthyle, des hydrocarbures halogènes, tels que le chlorure de méthylène, des amides, tels que le diméthylacétamide , des nitriles, tels que 25 l'acétonitrile, ou des mélanges de deux ou de plus de deux solvants de ce genre. Des agents de fixation d'acides convenables, comprennent des amines tertiaires (par exemple triéthylamine ou diméthylaniline ), des bases inorganiques (par exemple carbonate de calcium 30 ou bicarbonate de sodium) et des oxirannes, comme des oxydes ’de 1,2-alkylène inférieur (par exemple oxyde d’éthylène ou oxyde de propylène) qui fixent l'acide halogénhydrique libéré au cours de la réaction d'acylation.

35 On peut utiliser des acides de la formule (III) * i , 9 i 19 eux-mêmes à titre d'agents d'acylation pour la pré -paration de composés de la formule (i). Des acylations utilisant des acides (III) se réalisent avantageusement en présence d'un agent de condensation, par exem-5 pie un carbodiimide, comme le N,N*-dicyclohexylcarbo-diimide ou le N-éthyl-N'-y-diméthylaminopropylcarbodi-“ imide ; un composé carbonylé, comme la carbonyldiimi- dazole ; ou un sel d'isoxazolium, comme le perchlorate de N-éthyl-5-phénylisoxazolium ; ou la N-éthoxycarbonyl-10 2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine.

On peut également effectuer l'acylation avec d'autres dérivés amidogènes d'acides de la formule (III) , tels que, par exemple, un ester activé, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte- (formé, par 15 exemple, avec de l’acide pivalique ou avec un halo- formiate , tel qu'un haloformiate d'alkyle inférieur).

On peut également former des anhydrides mixtes avec des acides du phosphore (par exemple acide phosphori-que ou acide phosphoreux)* l'acide sulfurique ou des 20 acides aliphatiques ou aromatiques sulfoniques (par exemple toluène-p-sulfonique). On peut commodément former un ester activé in situ en utilisant, par exemple, le 1-hydroxybenzotriazole, en présence d'un agent de condensation, de la manière précédemment indiquée. En 25 alternative, on peut aussi préformer l'ester activé.

Les réactions d'acylation faisant intervenir les acides libres ou leurs dérivés amidogènes susmentionnés, se réalisent avantageusement dans un milieu réactionnel anhydre, par exemple le chlorure de méthylène, le 30 tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, l'acétonitrile, le diméthylacétamide ou le sulfoxyde de diméthyle.

Un autre procédé d'acylation consiste, par exemple, à faire réagir un acide de la formule (III) sur une solution ou une suspension préformée en ajou-35 tant un halogénure de carbonylé, plus particulièrement * * 4 4 ,* 20 le chlorure d'oxalyle ou le phosgène , ou un halogé-nure de phosphoryle , tel que 1»oxychlorure de phosphore, dans un solvant, tel qu’un hydrocarbure halo-géné, par exemple le chlorure de méthylène, contenant 5 un acyl- inférieur amide tertiaire, tel que le N,N-diméthylformamide. La forme activée de l’acide de la formule (III) peut ensuite être amenée à réagir sur un composé du type 7-amino de la formule (II) dans un solvant ou un mélange de solvants, par exemple des 10 hydrocarbures halogénés, par exemple le dichlorométhane; des alcools, tels qu’un alcanol, par exemple l’éthanol ou l’alcool industriel dénaturé au méthanol ; des esters, par exemple l’acétate d’éthyle ; des éthers, par exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ; des céto-15 nés, par exemple l’acétone ; des amides, par exemple le diméthylacétamide ; l'acétonitrile ; l’eau et leurs mélanges.

La réaction d’acylation peut commodément se dérouler à des températures qui varient de -50 à 50°C , 20 de préférence de -40° à +30°C, si on le souhaite, en présence d’un agent fixant les acides, par exemple , tel que celui décrit plus haut (par exemple diméthyl-aniline, triéthylamine ou bicarbonate de sodium).

* Si on le souhaite, on peut mettre les réactions 25 d'acylation susmentionnées en oeuvre en présence d'un catalyseur, comme la 4-diméthylaminopyridine.

Les acides de la formule (III) et les agents d'acylation qui y correspondent peuvent, si on le souhaite et lorsque cela se révèle approprié, être pré-30 parés et utilisés sous la forme de leurs sels d'addition d'acides. Ainsi, par exemple, on peut commodément employer des chlorures d'acides sous la forme de leurs sels du type chlorhydrate , et les bromures d’acide , sous la forme de leurs sels du genre bromhydrate.

35 Pour l'utilisation comme matières de départ pour

« A

A

mW

21 la préparation de composés de la formule générale (i) suivant la présente invention, on utilise les composés de la formule générale (III) et leurs dérivés amido-gènes, comme des halogénures d'acides et les anhydrides 5 qui y correspondent, de préférence, sous leur forme isomère syn ou sous la forme de mélanges des isomères svn et des isomères anti correspondants qui contiennent au moins 90 % de l'isomère syn .

On peut préparer les acides de la formule (III) 10 et leurs dérivés par l'éthérification d'un composé de la formule (IV) - NHR3

A

S N

15 i—i—ÇJ.C00R8 (IV)

N

\

OH

3 \ ( dans laquelle R possède les significations qui lui

O

ont été précédemment attribuées et R représente un 20 atome d’hydrogène ou un radical bloquant la fonction carboxyle) ou un sel d'un tel composé, selon une réaction sélective sur un composé de la formule générale (V) T.CHCOOR2 25 i /\\ • · (v)

II I

\ //% u

î5 R

R5 30 (dans laquelle T représente un atome de chlore, de brome ou d’iode ; un radical sulfate ; ou un radical sulfonate, tel que tosylate), suivie de l’élimination

Q

du groupe bloquant la fonction carboxyle R .

35 La réaction d'éthérification se réalise commo- V 4 * * 4 β-Φ 22 dément en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium ou l’hydrure de sodium et on l'effectue de préférence dans un solvant organique, par exemple le sulfoxyde de diméthyle, un éther cyclique, 5 tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, ou un amide Ν,Ν-disubstitué, tel que le diméthylformamide.

On peut réaliser la séparation des isomères soit avant, soit après une telle éthérification. Dans les conditions décrites plus haut, la configuration du 10 groupe oxyimino demeure sensiblement inchangée par la réaction d'éthérification.

Lorsque l'on utilise le composé de la formule (IV) sous la forme d'un acide libre ou d'un sel avec une base, la réaction d'éthérification se réalise gé-15 néralement en présence d'une base forte, par exemple le t-butylate de potassium, une quantité suffisante de base étant ajoutée pour former un dianion. En outre, il faut effectuer la réaction en présence d'une base si l'on utilise un sel d'addition d'acide d'un composé de 20 la formule (IV) , la quantité de base étant suffisante pour neutraliser rapidement l'acide en question.

On peut également préparer des acides de la formule (III) par la réaction d'un composé de la formule (VI) 25 , NHR3 ! Λ (VI)

? I

•IZH·_CO. COOR 8 30

7 P

(dans laquelle R et R possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées) ,sur un composé de la formule (VII) .- 4 , * ι t 23 H2N.0.(jHC00R2 /\ (VII)

5 II I

Vv R5 ο λ 5 (dans laquelle R , R et R possèdent les significa-10 tions qui leur ont été précédemment attribuées), suivie de l'élimination de n'importe quel groupe bloquant 8 la fonction carboxyle R , et, si cela se révèle nécessaire, de la séparation des isomères syn et anti.

La réaction se réalise commodément dans un sol-15 vant, tel que le diméthylformamide, le diméthylacétami-de, le sulfoxyde de diméthyle, le tétrahydrofuranne ou le méthanol, tous ces composés s'utilisant éventuellement en présence d'eau, à une température de -20° à +50°C, de préférence 0°C à 30°C.

20 On peut convertir les acides de la formule (III) en les anhydrides et halogénures d'acides correspondants et les sels d'addition d'acides par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple de la manière précédemment décrite. * 25 On peut préparer les intermédiaires de la for mule (VII) en traitant des composés de la formule (VIII) Y.0.CHC00R2 Λ

Il î Y V (VIII) R5 24 * Λ / (dans laquelle Y représente un groupe imido, par exemple un radical phtalimido, succinimido ou maléimido) par un réactif du type hydrazine, tel que l'hydrazine hydratée, ou une alkyl hydrazine, comme la méthyl 5 hydrazine. On réalisera généralement la réaction dans un solvant inerte, par exemple un hydrocarbure halo-géné, tel que le chlorure de méthylène, à basse température, par exemple de -70°C à +30°C.

On peut préparer des intermédiaires de la for- 10 mule (VIII) par alkylation avec des composés de la formule (IX)

Hal-CHCOOR2 Λ 19 iî î * # ·

V V

R5 (dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, comme 20 un atome de chlore ou de brome) d'un N-hydrbxyimide approprié, (par exemple le N-hydroxyphtalimide, le N-hydroxysuccinimide ou le N-hydroxymaléimide), en présence d'une base, comme de la triéthylamine, dans un solvant, tel que 1'acétonitrile, à une température qui 25 varie, par exemple, de -10° à +30°C.

Les intermédiaires de la formule (IX) sont soit des composés connus, soit peuvent se préparer selon des procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation des composés connus.

30 Les composés de la formule (II) utilisés à titre de matières de départ dans le procédé d'acylation sont connus par la littérature, par exemple la demande de brevet britannique No. 2 159 817 » ou bien peuvent se préparer selon des informations que l'on peut se pro- 35 curer dans la littérature technique appropriée.

* 4* i 25 t <

On peut convertir un dérivé du type ester Δ2-céphalosporinique obtenu par mise en oeuvre du procédé conforme à la présente invention , en le dérivé t? souhaité correspondant, par exemple, par traitement de 5 l'ester Δ2 par une base, comme la pyridine ou la tri-éthylamine.

On peut également oxyder un produit réactionnel du type céph-2-ème de façon à obtenir la 1-oxyde de céph-3-ème correspondant, par exemple, par réaction 10 sur un peracide, par exemple l'acide peracétique ou l'acide m-chloroperbenzoîque ; on peut ensuite réduire le sulfoxyde ainsi obtenu de la manière décrite dans la suite du présent mémoire, de façon à recueillir le sulfure de céph-3-ème souhaité correspondant.

15 Lorsque l'on obtient un composé dans lequel Z

est > S ·» 0 , on peut convertir ce dernier en le sulfure correspondant, par exemple, par réduction du sel d' acyloxysulfonium ou d'alcoxysuifonium correspondant, préparé in situ, par réaction sur par exemple, le 20 chlorure d'acétyle, dans le cas d'un sel d'acétoxy- sulfonium , la réduction étant effectuée, par exemple, à l'aide de dithionite de sodium ou par un ion iodure, comme dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant, par exemple l'acide acétique, l'acétone, le 25 tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. La réaction en question peut se réaliser à une température qui varie de -20° à +50°C.

Dans les procédés d'oxydation et de réduction 30 susmentionnés, les groupes et dans les matières de départ sont avantageusement autres que des radicaux hydroxyle.

On peut préparer les dérivés du type ester méta-boliquement labile des radicaux carboxyle dans les 35 composés de la formule (I) en faisant réagir un composé * à J * a.

4 26 de la formule (i) ou un sel ou un dérivé protégé de ce composé, sur un agent estérifiant approprié, comme un halogénure d'acyloxyalkyle ou un halogénure d'alcoxy-carbonyloxyalkyle (par exemple iodure), commodément 5 dans un solvant organique inerte, tel que le diméthyl-formamide ou l’acétone, cette réaction étant suivie , lorsque cela se révèle nécessaire, de l’enlèvement de n'importe quels radicaux protecteurs.

On peut former des sels avec des bases des com-10 posés de la formule (i) en faisant réagir un acide de la formule (i) sur une base convenable. Ainsi, par exemple, on peut préparer les sels de sodium ou de potassium en utilisant le sel du type acétate, 2-éthyl-hexanoate ou hydrogénocarbonate respectif. On peut pré-15 parer des sels d'addition d'acides en faisant réagir un composé dé la formule (I) ou un dérivé du type ester métaboliquement labile de ce composé sur l'acide convenable .

Lorsque l'on obtient un composé de la formule 20 (i) sous forme d'un mélange des isomères, on peut obte nir l'isomère syn , par exemple, par des procédés classiques, comme une cristallisation ou une chromatographie.

Il faut bien comprendre que dans certaines des 25 transformations susmentionnées, il peut être nécessaire de protéger n'importe quels radicaux sensibles dans la molécule du composé en question afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Des exemples de radicaux protecteurs convenables sont donnés dans 1»ouvrage 30 "Protective Groups in Organic Synthesis" par Theodora ¥. Greene (John Wiley and Sons, 1981).

Par exemple, au cours de n'importe laquelle des séquences réactionnelles citées plus haut, il peut être nécessaire de protéger le radical NIL, du groupement 35 aminothiazolyle, par exemple par tritylation, acyla- > ► » 9 Λ t i* 27 tion (par exemple chloracétylation ou formylation), protonation ou tout autre procédé classique. Le radical protecteur peut ensuite être enlevé de n'importe quelle manière commode qui ne provoque pas de décompo-5 sition ou dégradation du composé souhaité, par exemple dans le cas d'un radical trityle, en utilisant un acide carboxylique éventuellement halogéné, par exemple 1* acide acétique, l'acide formique, l'acide chloracéti-que ou l'acide trifluoracétique, ou en se servant d'un 10 acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, ou de mélanges de tels acides, de préférence, en présence d'un solvant protique, tel que l'eau, ou, dans le cas du radical chloracétyle, par traitement par la thio-urée.

15 De manière similaire, les radicaux hydroxyle du groupement catéchol peuvent demander à être protégés au cours de n'importe laquelle des séquences réactionnelles susmentionnées. Des radicaux protégeant la fonc-T tion hydroxyle, que l'on peut enlever dans des condi-20 tions modérées, conviendront généralement bien , par exemple des radicaux acétyle ou silyle. De tels radi-. eaux peuvent être introduits de manière classique et, lorsqu'on le souhaite, enlevés de façon qu'il ne se * produise pas de dégradation ou décomposition du produit. 25 Par exemple, dans le cas du radical acétyle, ce groupe peut être enlevé par solvolyse avec un solvant aqueux, tel que le méthanol aqueux ou l'éthanol aqueux, en présence d'une base, par exemple le bicarbonate de sodium, l'hydroxyde d'ammonium, le carbonate d'ammonium 30 ou le carbamate d'ammonium. On peut scinder un radical triméthylsilyle , par exemple, par traitement par un acide aqueux dilué.

Les radicaux bloquant la fonction carboxyle, utilisés pour la préparation des composés de la formule 35 (I), ou pour la préparation des matières de départ né- V * t 9 t

A

4» 28 cessaires, sont des radicaux que l*on peut avantageusement aisément séparer au cours d'une étape appropriée de la suite des réactions, commodément au cours de la dernière étape. Il peut cependant être commode, 5 dans certaines circonstances, d'utiliser des radicaux bloquant la fonction carboxyle atoxiques et métaboli-quement labiles, comme des radicaux acyloxy-méthyle ou -éthyle (par exemple acétoxy-méthyle ou -éthyle ou pivaloyloxyméthyle ) et de conserver ces radicaux dans 10 le produit final, de façon à obtenir un dérivé du type ester approprié d'un composé de la formule (I).

Des radicaux bloquant la fonction carboxyle convenables sont bien connus des spécialistes de la technique et une liste de groupes carboxyle bloqués 15 représentatifs figure dans le brevet britannique No.

1 399 086. Les radicaux carboxyle bloqués préférés comprennent des radicaux aryl-alcoxy inférieur-carbonyle tels que p-méthoxybenzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxy-carbonyle et diphénylméthoxycarbonyle ; des radicaux 20 alcoxy inférieur-carbonyle, tels que p-butoxycarbonyle; et des radicaux haloalcoxycarbonyle inférieur , tels que 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle. Le groupe bloquant la fonction carboxyle peut être enlevé selon n*importe * lesquels des procédés appropriés décrits dans la litté- 25 rature technique ; ainsi, par exemple, on peut appliquer dans de nombreux cas une réduction ou une hydrolyse catalysée à l'acide, comme une hydrolyse à catalyse enzymatique.

Lorsqu'un enantiomorphe particulier d'un com-30 posé de la formule (I) est souhaitable, il faut utiliser des matières de départ qui possèdent la configuration stéréochimique souhaitée dans les procédés susmentionnés. De tels intermédiaires peuvent s'obtenir en mettant en oeuvre des procédés de résolution classi-35 ques. Ainsi, par exemple, des intermédiaires enantio- » > ÿ 4 4

A

29 Λ morphes de la formule (VIII) dans laquelle représente un atome d'hydrogène où l’atome de carbone chiral se trouve en configuration (R) ou (S) , peuvent être obtenus par la réaction d’un mélange d’énantiomorphes 5 sur un agent de résolution, comme une base organique chirale /par exemple R-(+)-a-méthylbenzylamine7, dans un solvant, tel que l'acétone ou l’acétonitrile, de façon à engendrer les sels diastéréoisomères correspondants. On peut ensuite séparer les sels par des pro-10 cédés connus et l'intermédiaire chiral souhaité de la formule (VIII) peut être régénéré par traitement par un acide aqueux, par exemple l'acide chlorhydrique aqueux, par exemple, à la température ambiante.

On peut commodément préparer l'acide (6R,7R»2'Z, 15 S ) -7-/2- ( 2-amino thiazole-4-yl ) -2-/Jcarboxy ) ( 3,4-di- hydroxyphényl )méthoxyimino7 acétamido/céph-3-ème-4-carboxylique cristallin, sous forme de son hydrate, à partir d'une solution aqueuse d'un sel de la céphalosporine susmentionnée, ou d'un solvaté de ce composé.

20 Par conséquent, conformément à une forme de réalisation suivant l'invention, cette dernière a pour objet un procédé de préparation de l'acide (6R,7R, 2 ’Z,S)-7-/2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-i/tcarboxy) (3,4-dihydroxyphényl)méthoxyimino7 acétamidp7 céph-3-ème-4- 25 carboxylique hydraté et cristallin , par la cristallisation dudit acide à partir d'une solution aqueuse, de préférence une solution aqueuse d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel avec une base de l'acide en question, ou d'un solvaté des sels précités, de façon à 30 engendrer le produit hydraté cristallin. On fait normalement suivre la cristallisation d'un isolement et d'un séchage du produit.

Comme sels de base qui conviennent,on peut citer, par exemple, des sels avec des bases inorganiques, 35 comme les sels de métaux alcalins et les sels de métaux J ί » , * * 4 30 alcalino-terreux et des sels avec des bases organiques, telles que décrites plus haut. Un sel avec une base particulièrement convenable est le sel de sodium.

On peut former des sels d'addition d'acides de 5 départ avec un acide organique ou inorganique. A. titre d'acides organiques que l'on peut utiliser, on peut citer les acides carboxyliques et sulfoniques, par exemple les acides formique , trifluoracétique et méthanesuifonique . Comme acides inorganiques que l'on 10 peut utiliser, on peut citer des acides minéraux, par exemple les acides chlorhydrique , bromhydrique ou sulfurique.

Suivant une autre des caractéristiques de la présente invention, on peut cristalliser la substance 15 souhaitée à partir d'une solution d'un sel d'acide ou de base de l'acide (6R,7R,2'Z,S)-7“2l2“(2~aminothiazole- 4-yl ) -2-/Jcarboxy ) ( 3,4-dihydroxyphényl ) méthoxyimino7-acétamido7céph-3-ème-4-carboxylique, ou d'un solvaté de ce composé, dans un milieu aqueux, en ajustant le 20 pH à une valeur variant de 1,0 à 4,0.

Par exemple, on peut cristalliser un hydrate à partir d'une solution aqueuse d'un sel d'une base par addition d'un acide organique ou inorganique, à un pH qui 'se situe dans les plages susmentionnée s.j Des acides 25 convenables que l'on peut utiliser au cours de la cristallisation comprennent, par exemple, l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique. En alternative, on peut cristalliser l'hydrate souhaité à partir d'une solution aqueuse d'un sel d'addition d'acide, en ajoutant 30 une base organique ou une base inorganique à un pH approprié, dans les limites susmentionnées. Les bases que l'on peut utiliser comprennent, par exemple, les acétates, bicarbonates, carbonates ou hydroxydes de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux, par exemple 35 l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, le bi-

β I

4 4 4 31 carbonate de sodium ou l’acétate de sodium.

Le milieu aqueux peut contenir un solvant organique miscible à l'eau, tel qu'un alcool, par exemple l’éthanol ou l’isopropanol, un éther, par exemple le 5 tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un amide, par exemple le N ,N-diméthylformamide ou le N,N- diméthylacétamide, une cétone, par exemple l’acétone, ou un nitrile, par exemple 1'acétonitrile.

La cristallisation se réalise avantageusement 10 à la température ambiante, par exemple à une température de 0° à 30°C, de préférence 15 à 25*C. On peut récupérer le produit cristallin par filtration et le laver et le sécher de manière classique, par exemple par séchage à l’air ou par un séchage soigneux sous 15 pression réduite.

Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. Toutes les températures y sont données en degrés Celsius. '’Nu^ol*’ et '’Sorbsil'* sont des marques de fabrique. Le ’Sorbsil U30 est du gel de silice 20 fabriqué par la société Joseph Crosfield and Son de Warrington, Cheshire, Angleterre. Sauf spécification contraire, les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été enregistrés dans du EMSO-d^ (DMSO = sulfoxyde de diméthyïe). On a procédé aux mesures de 25 diffraction des rayons X sur un diffractomètre Siemens D-500, en utilisant le rayonnement CuKa. Les intensités des rayons X ont été mesurées par fractions croissantes de 0,02° de 29 pour des intervalles de 5 secondes, en utilisant un compteur à scintillation, entre des 30 valeurs de 2° à 90°. Les résultats ont été mémorisés dans un ordinateur en vue de leur traitement.

Intermédiaire 1

Acide 2-(3 «4-dioxvcarbonvlphénvl)-2-(phtalimidooxv) 35 acétique t ) , ψ l t *· 32

On a ajouté une solution de N-hydroxyphtalimide (14,6 g) et de triéthylamine (25 ml) dans de l'acéto-nitrile (50 ml) à une suspension agitée d'acide 2-(3,4-dioxycarbonylphényl)-2-chloracétique (20,5 g) dans de 5 l'acétonitrile à -2e pendant 20 minutes. Après une heure supplémentaire à environ 0°, on a rapidement ajouté une solution d'acide chlorhydrique concentré (7,5 ml) dans de l'eau ( 100 ml) On a lentement ajouté de l'eau (100 ml) et on a cristallisé l'huile initiale libérée, 10 la cristallisation étant facilitée par un ensemencement.

On a filtré le mélange et on a lavé le gâteau de filtration avec de l'eau et un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (P.F. 40-60°) (1î2) et on l'a séché de façon à recueillir le composé indiqué dans le 15 titre (30 g) »possédant un point de fusion de 183 à 185° ; 6 5,84 (s, OCH), 7,53 (s,catéchol 5-H et 6-H), 7,69 (s, catéchol 2-H), et 7,85 (s, protons phtalimido).

¥ 20 Intermédiaire 2 (a) Sel de l'acide (S)-2-(3«4-dioxycarbonylphényl)-2-(•phtalimidooxy)acétique avec la (R)-(+)-g-méthylbenzyl-amine

On a rapidement ajouté une solution de R-(+)-a-25 méthylbenzylamine (16,3 ml) dans de l'acétone (100 ml) à une solution magnétiquement agitée de l'Intermédiaire 1 (45 g) dans de l'acétone (1,25 litre) à 21®, sous atmosphère d'azote. Après 30 minutes, on a filtré le mélange et on a vigoureusement lavé le précipité avec 30 de l'acétone de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (16,57 g) ; + 242° (ç 1,07, EtOH); δ 1,46 (d, J 7Hz, CH3ÇH), 5,48 (s, OCH), 7,3 à 7,6 (m, protons aromatiques) et 7,80 (s, protons phtalimido).

(b) (S)-2-(3.4-Dioxycarbonvlphenyl)-2-(phtalimidooxy) 35 acétate de diphénylméthyle

« I

» / 33

On a ajouté de 1*acide chlorhydrique 2M (10 ml) à une susmension agitée de l'Intermédiaire 2 (a) (5,0 g) dans de l'eau (30 ml), sous atmosphère d'azote, à 21°. Après 2 minutes, on a ajouté une solution de diphényl-5 diazométhane contenant un équivalent dans du chlorure de méthylène (11 ml)* Après une agitation vigoureuse pendant 35 minutes, on a séparé la couche organique et on l'a ajoutée, goutte à goutte, à de l'éthanol agité (150 ml). On a agité le mélange à 21° pendant 10 10 minutes et on l'a ensuite conservé à 4° pendant 1 heure. On a recueilli les cristaux par filtration, on les a lavés à l'éthanol et on les a séchés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (3,59 g)» P.F.

135 à 135,5° ; 15 Zâ_7|1+ 112,6° (c, 1,18 »acétate d'éthyle).

Intermédiaire 3 (S)-(5,4-Dihvdroxyphénvl)(diphénvlméthoxvcarbonvl)-méthoxvamine 20 On a agité l'Intermédiaire 2(b) (5,71 g) dans du méthanol (390 ml) avec de l'acide chlorhydrique M (5,5 ml) à environ 40° pendant 4,5 heures. On a concentré la solution et on l'a mélangée à du chlorure de méthylè-1 ne. Après un double lavage à l'eau, on a séché la so- 25 lution sur du sulfate de magnésium et on l'a évaporée Jusqu'à obtenir une mousse. On a refroidi une solution de cette mousse dans du chlorure de méthylène (176 ml) Jusqu'à -50° sous agitation sous atmosphère d'azote et on a ajouté de l'hydrazine hydratée (1,5 ml). On a 30 laissé le mélange se réchauffer Jusqu'à 21° et on l'a agité.- Après 5,75 heures, on a filtré le mélange et on a lixivié le gâteau de filtration au chlorure de méthylène. On a dilué les filtrats réunis avec de 1' acétate d'éthyle et on les a lavés avec une solution 35 d'acide citrique et une saumure. Après séchage sur du

. I

34 sulfate de magnésium, l'évaporation a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (4,35 g) sous la forme d'une mousse ; tïJn + 17,8° (c 1,03, méthanol); 5 ô 5,02 (s, OCHCO), 6,68 et 6,81 (m,thiazole H, OCH et protons catéchol) 7,1 à 7>4 (m, protons aromatiques) 9,04 (s, OH).

Intermédiaire 4 10 Acide (Z,S)-2-(2-aminothiazole-4-vl)-2-/5,4-dihvdroxv-phényl ) ( diphénylméthoxycarbonvl ) méthoxvimino7 ac étique On a ajouté de l'acide 2-(2-aminothiazole-4-yl) glyoxylique (1,91 g) en l'espace de 3 minutes à une solution de l'Intermédiaire 3 (4,20 g) dans du N,N-15 diméthylformamide (22 ml) à 3° ,sous agitation. Après 30 minutes supplémentaires sous refroidissement à la glace, on a laissé revenir la solution à 21° en l'espace de 1,5 heure et on l'a ensuite ajoutée , goutte à goutte, à un mélange de glace et d'eau (110 g) sous 20 agitation, en l'espace de 20 minutes. On a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé à l'eau et séché. On l'a remis en suspension dans du chlorure de méthylène (45 ml) et on l'a agité pendant 15 minutes avant de procéder à la filtration. On a lavé le gâteau 25 de filtration au chlorure de méthylène et on l'a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (3,76 g) ; ZôL7j)1+ 24,4° (£ 1>02, méthanol) ; à 5,59 (s, OCHCO), 6,6 à 6,9 (m, thiazole H, OCH, et 30 protons catéchol), 7,0 à 7,5 (m, NH2 et protons phé-nyle) et 9,06 et 9,13 (2s, OH).

Intermédiaire 5

Acide (Z,S)-2-(2-Formamidothiazole-4-yl)-2-/T3.4-di- 35 hydroxyphényl ) ( diphénylméthoxycarbonvl )méthoxyimino7 acétique » > , f «-* 4 35

On a ajouté de 1*acide 2-(2-formamidothiazole- 4-yl)glyoxylique (6,96 g) à une solution agitée de /T 3,4-dihydroxyphényl ) ( diphénylméthoxycarbonylj/-méthoxyamine (12,73 g) dans du N, N-diméthylformamide 5 (100 ml) à la température ambiante. Après 1,5 heure, on a ajouté une quantité supplémentaire de N,N-diméthyl-formamide (40 ml), puis, en l'espace de 2,5 heures, on a versé la solution ainsi obtenue dans de l'eau (700 ml). On a extrait les produits par de l'acétate d'éthyle 10 (3 x 250 ml). On a lavé les extraits réunis à l'eau (2 x 250 ml), séchés sur du sulfate de magnésium , puis évaporés de façon à obtenir un solide. On a traité ce solide par de l'acétate d'éthyle (20 ml), puis par du dichlorométhane (200 ml) de façon à obtenir une solu-15 tion. Après réfrigération, on a recueilli le solide par filtration, on l'a lavé au dichlorométhane et on l'a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (11,38 g) P.F. 125-127° ; Ζά_7β1+ 22,2® (c 0,99, méthanol).

20

Exemple 1 ( 6R, 7R. 2 » Z, S) -7-/2- ( 2-Aminothiazole-4-yl )-2-/5 « 4-di-hydroxyphényl ) ( diphénylméthoxycarbonyl ) mé thoxy imino7-acétamido7céph-3-ème~4-carboxylate de diphénvlméthyle 25 On a converti le tosylate sel du (6R,7R)-7- aminocéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (1,24 g) en l'amine libre , par répartition entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On a lavé la couche organique à l'eau et 30 on l'a séchée sur du sulfate de magnésium. L'évaporation a donné une mousse que l'on a mélangée à l'Intermédiaire 4 (1,0 g) dans du THF (25 ml) , sous agitation et on a ajouté ensuite du N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide (830 mg) et de l'hydroxybenzotriazole hy-35 draté (290 mg). Après agitation à 21° pendant 16 heures, 4 1 36 ! > ? on a filtré le mélange et on a lixivié le gâteau de filtration à l'acétate d'éthyle. On a évaporé les solutions organiques réunies , de façon à obtenir une mousse que l'on a redissoute dans de l'acétate d'éthyle 5 et filtrée à travers une colonne de Sorbsil U30 (100 g) dans de l'acétate d'éthyle. L'évaporation de l'éluat approprié a donné le produit brut que l'on a redissous dans du chloroforme et chargé dans une colonne de Sorbsil U30 (100 g) dans du chloroforme. On a élue la 10 colonne avec du chloroforme et ensuite avec 1 %t 2 % et 3 % de méthanol dans du chloroforme. L'évaporation de l'éluat approprié a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (800 mg) sous la forme d'une mousse; ßj^* 36,25° (o 1,17, DMSO); 15 λ infl (BtOH) 230,8 (E^B 303), 290 (ï^ 117 et 300,4 n» (E1^m 84).

Exemple 2

Acide (6R.7R.2'Z.S)-7-/2-(2-aminothiazole-4-vl) -2-20 /Tcarboxv) ( 5.4-dihvdr oxyphénvl ) méthoxyimino7 acétamido7°- céph-5-ème-4-carboxyliquetsel avec l'acide trifluor-acétiaue

On a agité le composé de l'exemple 1 (740 mg) avec de l'anisole (1,5 ml) et on a ajouté de l'acide 25 trifluoracétique (7,5 ml). On a ajouté de l'éther di-isopropylique (50 ml) après une minute. On a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé à l'éther di-isopropylique et on l'a séché sous vide , de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (450 mg) ; 30 /ô_7n1+ 102,8° (c 0,88, DMSO) ; Âmax (tampon à pH6) 236,8 nm (E^ 335), λ infl 250,0 (E1om 257)’ 277,4 (Elcm 173) et 295,0 nm (EÎom 139> · / l • » 4 37

Exemple 5 ( 6R,7R » 2*Z, S ) -7-/2- ( 2-Formamidothiazole-4-vl )-2-/T 5 « 4-dihydroxyphényl ) ( diphénylméthoxycarbonyl ) méthoxvlminoT-ac étamido7céph-3-ème-4-c arboxylate de diphénylméthyle 5 On a mis l’intermédiaire 5 (1,2 g) en suspen sion dans du chlorure de méthylène (20 ml) sous agitation et sous atmosphère d'azote et on a ajouté du N,N-diméthylacétamide (4 ml). On a refroidi la solution jusqu'à -25° et on y a ajouté de l'oxychlorure de phos-10 phore (0,28 ml). Après une agitation d'une heure à une température variant de -25e à -20e , on a ajouté une solution de (6R,7R)-7-aminocéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (dérivé de son tosylate sel (1,35 g) par l'action d'une solution de bicarbonate de sodium) 15 dans du chlorure de méthyle (20 ml) contenant de la N,N-diméthylaniline (2 ml). La solution réactionnelle se trouvait alors à -10° et on l'a ensuite entourée d'eau glacée et on l'a agitée ainsi pendant 1,75 heure. On a ensuite lavé le mélange réactionnel successivement 20 avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau à trois reprises, en procédant chaque fois à une ré-extraction des couches aqueuses par du chlorure de méthylène. On a séché les couches organiques réunies sur du sulfate de magnésium 25 et on les a concentrées. On a chargé le produit brut dans du chlorure de méthylène dans une colonne de Sorbsil U30 (50 g) dans 40 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole (P.E. 40 à 60°) contenant 2 % d'acide acétique. L'évaporation de l'éluat approprié 30 a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (1»56 g) ; 36,2° (£ 1,05» DMSO) ;

Xmax (EtOH) 269,2 nm (E^m 184) λ infl 232,0 (E^m 285), 260,4 (E,Jm 179), et 266,8 nm (E^m 183).

38

X

• 9 (fr

Exemple 4 (6R«7R.2'Z.S)-7-/2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-/T3,4-dihydroxyphényl ) ( diphénylméthoxycarbonyl ) méthoxyimlno7-acétamido7céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthvle 5 On a agité le composé de l'exemple 3 (1,5 g) avec du méthanol (15 ml) à 21e et on a ajouté de l’acide perchlorique à 60 % (1 ml). Après 2,5 heures, on a réparti la solution entre de l'eau et de l'acétate d' éthyle et on a précautionneusement ajouté un excès de 10 solution de bicarbonate de sodium. On a extrait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle et on a lavé les couches organiques combinées deux fois avec une. saumure, on les a séchées sur du sulfate de magnésium et on les a évaporées de façon à 15 recueillir le composé indiqué dans le titre (1,34 g) ; Z“-7|1+ 36,5° (ç 0,96, DMSO) ; max ^^ol) 3600 à 3100 (large), 1785,1730 et 1680cm"“1.

Exemple 5 20 Acide (6R,7R.2*Z.S)-7-/2-(2-aminothiazole)-2-/Tcarboxv)-(3.4-dihydroxyphénvl)méthoxyimino7acétamido7céph-3-ème- 4-carboxylique, sel de sodium

On a dissous le composé de l'exemple 2 (11 g) dans de l'éthanol (110 ml) , sous agitation, à 21° ,et 25 on a ajouté une solution saturée d'acétate de sodium (4,8 ml) . Après 10 minutes, on a filtré le mélange et on a convenablement lavé le gâteau de filtration avec de l'éthanol à quatre reprises , avec de l'éther à quatre reprises et on l'a séché sous vide de façon à ob-30 tenir le composé indiqué dans le titre (5,45 g). On a obtenu une récolte supplémentaire de produit (2,73 g) par addition d'une quantité supplémentaire de solution saturée d'acétate de sodium (2 ml) aux liqueurs mères ; Z<x_7d1 + 185,0° (ç 0,78, DMSO) ; 35 Xmax (tampon à ph6) 234,4 (E^m 386); \infl 250,4

t I

• ·

4 • A

39 (B1om 276): 276>a (B1om 184) et 294,4 (E1cm 148) · Exemple 6

Acide (6R.7R.2'Z.S)-7-/2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-5 /Tcarboxy ) ( g 14-dihydroxyphényl )méthoxvimino7 acétamido7-céph-3~ème-4-carboxylique

On a mélangé le composé de l'exemple 5 (1,0 g) avec de l'eau (4 ml) et on a ajouté de l'acétate de sodium (41 mg) si bien qu'une solution se forma. On a 10 filtré cette solution et son grattage amorça la cristallisation. On a conservé le mélange à 21° pendant 14,5 heures et on a ensuite recueilli les cristaux par filtration, on les a lavés à l'eau et séchés sous vide à 21° de façon à obtenir le composé indiqué dans 15 le titre (250 mg). L'addition d'acide chlorhydrique 2N (0,9 ml) a donné une quantité supplémentaire de produit cristallin (360 mg) ; Z°L7§1 + 136,27° (c 0,54, DMSO) ;

Xmax 234,4 nm (e}*~ 408), Xinfl 249,6 (E^m 295), 277,8 2° (¾ 192) et 295,0 nm (E^m 156).

Exemple 7

Acide (6R,7R,2'Z,S)-7-/2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-/Tcarboxy) ( 3.4-dihydroxyphényl )méthoxyimino7acétamido7-25 céph-3-ème-4-carboxvlique, sel avec l'acide chlorhvdri- 2ue

On a dissous le composé de l'exemple 4 (27,4 g) dans de l'acide formique (110 ml), sous agitation, à 20°C et on a ajouté 3 équivalents d'acide chlorhydri-30 que concentré (8,2 ml). On a agité le mélange pendant quinze minutes supplémentaires et on l'a ensuite ajouté goutte à goutte, en l'espace de six minutes, à de 1' éther diisopropylique (1,1 litre), sous agitation et à 20°. On a recueilli le précipité par filtration, on 35 l'a lavé à l'éther diisopropylique (500 ml) et on l'a t ) * * « * 40 séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (18,02 g) ; ç max (Nujol) 3600-2800 (large) et 1780 cm-1 ; δ 3,3-3,7 (m, H-2), 5,05 (d, H-6), 5,4(s, CHON), 5,8 5 (m, H-7), 6,46 (m, H-3) et 9,6 (d, NHCO).

Exemple 8

Acide (6R,7R.2'Z.S)-7-/2-(2-aminothiazole-4-vl)-2-/Tcarboxy) (3,4-dihvdroxyphénvl)méthoxvimino7acétamido7-10 céph-5-ème-4-carboxvlique »

On a ajouté le composé de l'exemple 7 (2,65 g), sous agitation, à de l'eau distillée (10,6 ml) à 20° et on a agité le mélange pendant trente minutes, période au cours de laquelle la cristallisation se pro-15 duisit. On a refroidi vigoureusement la suspension agitée dans un mélange de glace et d'eau pendant quinze minutes et on a ensuite recueilli les cristaux par filtration, on les a lavés avec de l'eau distillée refroidie (10 ml), on les a séchés dans un four à cir-20 culation d'air à 30°C de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (2,09 g) ; teneur en eau 12 % (Karl Fischer) ; spectre IR (Nujol) ^max 3700-2100 (large), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 25 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 et 755 cm“1 ; réseau de diffraction des rayons X (donné sous forme d'espacements en unités angstrSm et d'intensités en pourcentages I).

12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33 (35); 5,29 (10); 4,76 (30); 4j63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (15); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22); 3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11); 2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6); 2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05 (4); 2,01 (9).

i » • ·

A

t 41

Exemple 9 (6R♦7R « 21Z,5)-7-/2-(2-Formamidothiazole-4-vl)-2-/T5.4-dihvdroxvphénvl ) ( diphénvlméthoxvcarbonvl )méthoxvimino7-a c et ami do7 c éph-5-ème-4-carboxyl ate de tert-butvle.

5 On a dissous l’intermédiaire 5 (1,53 g) , sous agitation, dans du chlorure de méthylène (15 ml) et du N,JN-diméthylacétamide (2,9 ml) et on a refroidi la solution jusqu'à -35°C et on a ajouté de l'oxychlorure de phosphore (0,41 ml). On a agité le mélange à une 10 température de -25° à -20° pendant une heure et on a ensuite ajouté une solution de (6R,7R)-7~aminocéph-3-ème-4-carboxylate de tert-butyle /provenant de son tosylate sel (1,0 g) sous l'action d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de la manière décri-15 te à l'exemple 1 à propos de l'ester diphénylméthylique7 dans du chlorure de méthylène (15 ml) contenant de la N,N-diméthylaniline (2,9 ml). On a maintenu le mélange réactionnel à environ 0° pendant 16 heures, on l'a ensuite lavé à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué 20 (deux fois) et à l'eau ; à chaque fois, on a réextrait la couche aqueuse par du chlorure de méthylène. On a concentré les couches organiques réunies jusqu'à obtenir une mousse que l'on a redissoute dans du chlo-* rure de méthylène (15 ml) et on a fait descendre la 25 solution dans une colonne de silice "Sorbsil" Ü30 (5g) en procédant à l'élution avec du chlorure de méthylène (30 ml). On a concentré l'éluat jusqu'à un faible volume et on l'a traité par de l’éther diiso-propylique (15 ml) de façon à précipiter le composé 30 indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (1»2 g) ; δ (CDC15) 1,57 (s, CH3)3), 5,74 (s, OCHCO), 6,15 (m, H-7), 6,49 (d, H-3), 8,4-8,7 (m, NHCO et -OH).

. * » * * * l 42

Exemple 10 (6R,7R,2'Z,S) -7-/2-( 2-Aminothiazole-4-yl ) -2-/T 3.4-dihydroxyphényl ) ( diphénylméthoxycarbonyl )méthoxyimino7-acétamido7céph-3-ème-4-carboxylate de tert-butyle 5 On a agité le composé de l’exemple 9 (6,29 g) dans du méthanol (64 ml) et dans du 1,4-dioxanne (16 ml) à 20° et on a ajouté de l’acide perchlorique à 60 % (5,63 ml). Après 3,5 heures, on a ajouté la solution à une solution rapidement agitée de bicarbonate 10 de sodium (240 ml). On a agité le mélange pendant une heure supplémentaire et on l’a ensuite réfrigéré. On a recueilli le produit par filtration, on l’a lavé à l’eau et séché. On l’a ensuite dissous dans un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène (1:1) 15 et on a introduit la solution dans une colonne de silice ”Sorbsil’’ U30 (65 g) que l'on a ensuite éluée avec une quantité supplémentaire de solvant.L*évaporation de la fraction appropriée d'éluat a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (4,0 g) ; 20 δ 1,5 (s, CH3)3), 5,06 (d, H-6), 5,61 (s, CHON), 5,8 (m, H-7), 6,41 (m, H-3), 9,0 (large,-OH), 9,5 (d,NHC0).

Exemple

Acide (6R.7R.2’ZiS)-7-/2-(2-aminothiazole-4-vl)-2-2 5 /"carboxy) ( 5.4-dihvdroxvphénvl)méthoxvimino7acétamido7-céph-5-ème-4-carboxylique. sel avec l’acide chlorhydrique.

On a dissous le composé de l'exemple 10 (1,5 g) dans de l’acide formique (6 ml), sous agitation, à 20e 30 et on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (0,35 ml, 2,1 équivalents). On a agité le mélange pendant 2 heures, puis on l'a clarifié par filtration et on l’a ensuite évaporé sous pression réduite. On a ajouté de l'acétate d'éthyle (6 ml) au résidu et on a ré-évaporé 35 le mélange de façon à obtenir une mousse que l'on a Γ ' > » » * *

A

43 triturée avec de 1*acétate d’éthyle (6 ml). On a agité la suspension ainsi obtenue pendant 30 minutes à la température ambiante. On a recueilli le solide par filtration, on l’a lavé à deux reprises avec de l'acé-5 täte d'éthyle et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,33 g) identique au produit de l'exemple 7.

Exemple pharmaceutique 10 Poudre sèche pour injection

Par fiole

Acide (6R,7R,2'2,S)-7-/2-(2-amino-thiazole-4-yl7”2-/Tcarboxy)(3,4- 500 mg 15 dihydroxyphényl ) méthoxyimino7- acétamido7 céph-3-ème-4-carboxylique.

Carbonate de sodium anhydre 99 mg.

20 Mélanger les deux composants stériles de façon aseptique et les introduire dans des fioles stériles. Purger l'espace supérieur de la fiole à l'azote stérile ; fermer les fioles en se servant de bouchons en * 25 caoutchouc et de coiffes métalliques (appliquées par sertissage). On peut constituer le produit par dissolution dans de l'eau pour injections ou dans tout autre véhicule stérile approprié, peu de temps avant son administration.

Claims (13)

1. Composés de la formule (i) tjIHR3 5 Λ ? r s =a -CONH- N ·_N /· \ 2 / \//\ 0CHC00R2 0 · H i COOR1 (I) 10. w \\ I *\ /A „ U R R5 15 dans laquelle 1 2 R et R qui peuvent être identiqùes ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical bloquant la fonction carboxyle ; 3 R représente un atome d'hydrogène ou un radical pro- 20 tégeant la fonction amino ; 4 5 R et R^ représentent chacun un radical hydroxyle ou 4 5 hydroxyle substitué, ou bien R et R représentent ensemble un radical diol cyclique protégé ; Z est-S- ou -SO- (a- ou ß-) ; la ligne en» traits in-25 terrompus pontant les positions 2, 3 et 4 , indique que le composé est une substance du type céph—2—ème ou céph-3-ème; ainsi que les solvatés( y compris les hydrates) et les sels atoxiques de ces composés.

2. Composés suivant la revendication 1, de la 30 formule (la) i " l « P » 45 [jlH2 S7 \ H H S Il Ξ =/ \ •=#—ii-C0NH î l ! N\ /~^ \/\ OCHCOOH O · H 5. toOH /w î î <Ia> W I 5a R5 10 4a dans laquelle R représente un radical hydroxyle ou acétoxy ; 5a , R représente un radical hydroxyle ou acétoxy ; 15 ainsi que les esters métaboliquement labiles , les solvatés (y compris les hydrates) et les sels atoxiques de ces composés.

3. Composés de la formule (la) suivant la revendication 2, dans lesquels le groupe éthérifiant la 20 fonction oxime possède la configuration S.

4. Acide (6R,7R»2'Z,S)-7-/2-(2-aminothiazole- 4-yl ) -2-/Jcarboxy) ( 3,4-dihydroxyphényl )méthoxyimino7-acétamido7céph-3-ème-4-carboxylique et les esters métaboliquement labiles, les "solvatés (y compris les hy- 25 drates) et les sels atoxiques de ce composé.

5 M • ·—JC. COOH (III) N OIJHCOOR2 /\ 10. ii I Vv R5 15 (dans laquelle R^, R^, R^ et R** possèdent les significations qui leur ont été attribuées dans la revendication 1) , ou un sel d'un tel composé, ou avec un agent d*acylation qui y correspond ; ' ensuite, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaita- 20 ble dans chaque circonstance, on peut mettre en oeuvre n'importe lesquelles des réactions qui suivent, en n'importe quel ordre approprié : O 7 i) conversion d'un isomère Δ en l'isomère àQ souhai·!-’ té, 25 ii) réduction d'un composé dans lequel Z est -S0-pour former un composé dans lequel Z est -S- , iii) conversion d'un groupe carboxyle en une fonction ester métaboliquement labile et atoxique , iv) formation d'un solvaté ou sel atoxique, 30 v) élimination de n'importe quels radicaux bloquant la fonction carboxyle et/ou N- protecteur, et vi) élimination de n’importe quels radicaux bloquant la fonction hydroxyle.

5. Composé suivant la revendication 4, sous forme cristalline hydratée.

6. Composé cristallin hydraté suivant la revendication 5, caractérisé par un spectre infrarouge con- 30 tenant des bandes d’absorption à 3700-2100 (large), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 et 755cm“1.

7. Composé cristallin hydraté suivant la revendication 5, caractérisé par un réseau de diffraction 35 des rayons X (exprimé sous forme d’espacements d en / ' I » • * Λ t Λ + 46 unités angström et en intensités en pourcentages) qui suit : 12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33 (35); 5,29 (10); 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (15); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 5 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22); 3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11); 2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6); 2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 10 2,05 (4); 2,01 (9).

8. Procédé de préparation de composés de la formule (i) tels que définis dans la revendication 1, ou de sels ou de solvatés de ces composés, caractérisé en ce que l*on acyle un composé de la formule (II) 15 H HZ Ξ =1 \ h2n-.-. •_N /· (II) // \// \

0. H

20 C00R1 -j (dans laquelle R , Z et la ligne en traits interrompus possèdent les significations qui leur ont été 25 attribuées dans la revendication 1 ) ou un sel ou un dérivé 7-N-silylique d*un tel composé, avec un composé de la formule (III) [*' » * * t- 4 47 NHR3 /\\

9. Procédé de préparation de l'hydrate cristal-35 lin suivant la revendication 5, caractérisé en ce que * m t h ' 48 l’on forme une solution aqueuse de l’acide (6R,7R,2'Z, S)-7-/2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-/jCcarboxy) (3,4-di-hydroxyphényl)méthoxyimino/acetamido/-céph-3-ème-4-carboxylique, ou d’un sel d’addition d’acide ou d’un 5 sel avec une base de l’acide en question, ou d’un solvaté du sel concerné et on en cristallise l.’hydrate j en question.

10. Procédé de préparation de l’hydrate cristallin suivant la revendication 5, caractérisé en ce 10 que l’on forme une solution aqueuse d’un sel d’addition d’acide ou d’un sel avec une base de l'acide (6R,7R » 2'Z,S)-7-/2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-/Tcarboxy)--3,4-dihydroxyphényl )méthoxyimino7-acétamido7-céph-3-ème-4-carboxylique ou d'un solvaté de ce composé et on 1 5 ajuste le pH de ladite solution à une valeur qui varie de 1,0 à 4,0 .

11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'ingrédient actif, un composé de la formule (la) tel que défini dans la 20 revendication 2.

12. Composition pharmaceutique suivant la revendication 11, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un composé tel que défini dans la revendication 4.

13. Composition pharmaceutique suivant la reven-25 dication 12, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est le composé cristallin hydraté de la revendication 5.