DE3732457A1 - Cephalosporin-verbindungen - Google Patents
Cephalosporin-verbindungenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbesserungen in bezug
auf Cephalosporine. Insbesondere betrifft sie neue
Cephalosporin-Verbindungen und Derivate davon mit wertvoller
antibiotischer Aktivität.
Die Cephalosporin-Verbindungen in der vorliegenden Beschreibung
werden unter Bezugnahme auf "Cepham" bezeichnet
gemäß J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 3400, und der
Ausdruck "Cephem" bezieht sich auf die Basis-Cepham-
Struktur mit einer Doppelbindung.
Cephalosporin-Antibiotika werden in weitem Maße bei der
Behandlung von Krankheiten, die durch pathogene Bakterien
in Mensch und Tier verursacht werden, verwendet und
sind besonders nützlich bei der Behandlung von Krankheiten,
die durch Bakterien verursacht sind, die gegenüber
anderen Antibiotika, wie Penicillin-Verbindungen, resistent
sind, und bei der Behandlung von Penicillin-
empfindlichen Patienten. In vielen Fällen ist es erwünscht,
ein Cephalosporin-Antibiotikum zu verwenden,
das eine Aktivität gegenüber sowohl gram-positiven als
auch gram-negativen Mikroorganismen aufweist, und es
wurde ein bedeutendes Maß an Forschung auf die Entwicklung
verschiedener Typen von Breitband-Cephalosporin-
Antibiotika gerichtet.
So ist beispielsweise in der britischen Patentbeschreibung
13 99 086 eine neue Klasse von Cephalosporin-Antibiotika
beschrieben, die eine 7b-(α-veretherte-Oxyimino)-
acylamido-Seitenkette enthalten, wobei die Oxyiminogruppe
in der syn-Konfiguration ist. Diese Klasse
antibiotischer Verbindungen ist durch eine hohe antibakterielle
Aktivität gegenüber einem Bereich von gram-
positiven und gram-negativen Organismen charakterisiert,
verbunden mit besonders hoher Stabilität gegenüber β-Lactamasen,
die durch verschiedene gram-negative Organismen
erzeugt werden.
Die Auffindung dieser Klasse von Verbindungen hat die
weitere Forschung auf diesem Gebiet angeregt, Versuche
zur Auffindung von Verbindungen zu unternehmen, welche
verbesserte Eigenschaften haben, beispielsweise gegenüber
besonderen Klassen von Organismen, insbesondere
gram-negativen Organismen. Dieses Interesse spiegelt sich
in einer sehr großen Anzahl von Patentanmeldungen wider,
welche bezüglich Cephalosporin-Antibiotika mit besonderen
Substituenten sowohl an der 7β-Acylamido-Seitenkette
als auch in 3-Stellung des Cephalosporinkerns gemacht
wurden.
Beispielsweise enthält die britische Patentbeschreibung
15 76 625 eine allgemeine Definition von Cephalosporin-
Antibiotika mit einer 7β-(α-veretherten-Oxyimino)-acetamido-
Seitenkette, worin die verethernde Gruppe eine
aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, welche geeignete
Substituenten haben kann (einschließlich unter einer
großen Anzahl von Möglichkeiten eine Carboxy- oder geschützte
Carboxygruppe und eine Phenylgruppe, substituiert
durch bis zu drei Hydroxygruppen), wobei die Seitenkette
weiterhin durch eine Gruppe α-substituiert ist,
die unter anderem eine Aminothiazolylgruppe sein kann.
Jedoch enthält keine der speziell durch Beispiele erläuterten
Verbindungen eine Carboxyphenylalkyl-verethernde
Gruppe. Die Gruppe in 3-Stellung kann auch aus einer
großen Anzahl von Aternativen ausgewählt sein, jedoch
ist ein Wasserstoffatom unter diesen nicht eingeschlossen.
In der britischen Patentbeschreibung 16 04 971 ist eine
große Vielzahl von Cephalosporin-Antibiotika allgemein
beschrieben, worin als Seitenkette in 7β-Stellung unter
anderem ausgewählt sein kann eine 2-(2-Aminothiazol-4-
yl)-2-(veretherte-oxyimino)-acetamido-Gruppe, worin die
verethernde Gruppe unter sehr vielen möglichen Bedeutungen
eine Alkylgruppe (z. B. Methyl), substituiert sowohl
durch Phenyl als auch Carboxy, sein kann, obzwar keine
speziellen Beispiele von Verbindungen mit einer Carboxyphenylalkylgruppe
angegeben sind und von der bevorzugten
verethernden Gruppe gesagt ist, daß sie eine unsubstituierte
Methylgruppe ist. Die Gruppe in 3-Stellung kann
auch aus einer großen Anzahl von Alternativen ausgewählt
sein, und mögliche 3-Substituenten innerhalb der allgemeinen
Definition umfassen ein Wasserstoffatom.
In der GB-Patentbeschreibung 20 17 702 kann die Oxyimino-verethernde
Gruppe gemäß der allgemeinen Definition unter
anderem ein α-Carboxyphenylmethyl-Rest sein. In den
speziell durch Beispiele beschriebenen Verbindungen ist
die Carboxyphenylmethyl-Gruppe immer mit einer Acetoxymethyl-
Gruppe in 3-Stellung kombiniert.
Die GB-Patentbeschreibung 21 04 888 beschreibt allgemein
Cephalosporin-Antibiotika, worin die Seitenkette in 7β-
Stellung eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(veretherte-oxyimino)-
acetamido-Gruppe ist. Die Oxyimino-verethernde
Gruppe kann unter anderem eine Carboxyphenylmethyl-
Gruppe sein, worin die Phenylgruppe durch eine Hydroxygruppe
substituiert sein kann. Die Gruppe in 3-Stellung
ist eine Isothiazolylthiomethyl- oder Iminoalkylidendithiethan-
Gruppe.
In der europäischen Patentbeschreibung 1 97 409 sind allgemein
Cephalosporin-Antibiotika beschrieben, worin die
Seitenkette in 7β-Stellung eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-
2-(veretherte-oxyimino)-acetamido-Gruppe ist. Die Oxyimino-
verethernde Gruppe kann unter anderem eine
Catechol-carboxymethyloxyimino-Gruppe sein. Der Substituent
in 3-Stellung kann aus einer Anzahl von Alternativen
ausgewählt sein, jedoch schließen diese ein Wasserstoffatom
nicht ein.
Es wurde nun gefunden, daß durch Auswahl einer (Z)-2-(2-
Aminothiazol-4-yl)-2-(veretherte-oxyimino)-acetamido-
Gruppe in 7β-Stellung in Kombination mit einem Wasserstoffatom
in 3-Stellung und durch Auswahl einer α-Carboxy-
substituierten Phenylmethoxyimino-Gruppe als veretherte
Oxyiminogruppe Cephalosporin-Verbindungen mit
einem besonders vorteilhaften Aktivitätsprofil (weiter
unten detaillierter beschrieben) gegen einen weiten Bereich
von üblicherweise auftretenden pathogenen Organismen
und/oder daß sie als Zwischenverbindungen bei der
Herstellung anderer aktiver Verbindungen nützlich sind,
erhalten werden können.
Infolgedessen werden Cephalosporin-Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)
worin
R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können,
jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-
blockierende Gruppe sind;
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Amino-schützende Gruppe bedeutet;
R⁴ und R⁵ jeweils eine Hydroxy- oder substituierte Hydroxygruppe darstellen oder R⁴ und R⁵ zusammen eine cyclische geschützte Diolgruppe darstellen;
Z für S oder S→O (α- oder β-) steht;
die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4- Stellungen verbindet, zeigt an, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist;
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Amino-schützende Gruppe bedeutet;
R⁴ und R⁵ jeweils eine Hydroxy- oder substituierte Hydroxygruppe darstellen oder R⁴ und R⁵ zusammen eine cyclische geschützte Diolgruppe darstellen;
Z für S oder S→O (α- oder β-) steht;
die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4- Stellungen verbindet, zeigt an, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist;
und nicht-toxische Salze und Solvate (insbesondere
Hydrate) davon geschaffen.
In den Verbindungen der Formel (I), worin R¹ und/oder
R² Carboxyl-blockierende Gruppen sind, kann die blockierende
Gruppe beispielsweise der Rest eines Ester-bildenden,
aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines
Ester-bildenden Phenols, Silanols oder Stannanols
sein (der genannte Alkohol, Phenol, Silanol oder Stannanol
enthält vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome) oder
eine symmetrische oder gemischte Anhydrid-blockierende
Gruppe, stammend von einer geeigneten Säure. Besondere
Beispiele von R¹ oder R² umfassen t-Butyl, Diphenylmethyl
und p-Nitrobenzyl.
Wo R³ eine Amino-Schutzgruppe ist, kann die Schutzgruppe
beispielsweise eine C7-20-Aralkylgruppe (z. B. eine Triphenylmethyl-
oder 4-Methoxybenzylgruppe), eine Acylgruppe,
wie eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkanoylgruppe
(z. B. eine Formyl- oder Chloracetylgruppe)
oder eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkoxycarbonylgruppe
(z. B. eine t-Butoxycarbonyl- oder 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe),
oder eine C7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe
(z. B. eine Benzyloxycarbonylgruppe) oder
eine Silylgruppe (z. B. eine Trimethylsilylgruppe), sein.
Im allgemeinen sind Verbindungen der Formel (I), worin
R³ ein Wasserstoffatom ist, bevorzugt.
Wenn R⁴ und R⁵ eine substituierte Hydroxygruppe bedeuten,
kann sie beispielsweise sein: eine Acyloxygruppe [z. B.
eine Formyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel -OCOR⁶
(worin R⁶ eine C1-8-Alkylgruppe, z. B. eine Methylgruppe,
bedeutet)], eine Carbonatgruppe -OCO₂R⁶ (worin R⁶ wie
vorstehend definiert ist), eine Silyloxygruppe [z. B. eine
(C1-4-Alkyl)-silyloxygruppe, wie eine Trimethylsilyloxy-
oder t-Butyldimethylsilyloxygruppe] oder eine Borat
[-OB(OR⁷)₂]- oder Phosphat [-OP(O)(OR⁷)₂]-Gruppe (wobei
R⁷ für C1-4-Alkyl steht).
Wo R⁴ und R⁵ zusammen eine cyclische, geschützte Diolgruppierung
bilden, kann dies eine Alkylidendioxygruppe
sein, vorzugsweise mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, z. B.
eine Methylendioxy-, Ethylendioxy- oder Isopropylidendioxy-
Gruppe, welche einen oder mehrere Substituenten
tragen kann, z. B. Phenyl-, C1-4-Alkoxy- oder Oxo-Substituenten,
z. B. Methoxymethylendioxy-, Diphenylmethylendioxy-
oder Carbonyldioxy-Gruppen; eine cyclische Boratgruppe,
z. B. -OB(OH)O-; eine cyclische Phosphatgruppe,
z. B. -OP(O)(OH)O- oder -OP(O)(OR⁷)O- (worin R⁷ wie vorstehend
definiert ist), oder eine cyclische Silylethergruppe,
z. B. eine Di-(C1-4-alkyl)-silyldioxy-Gruppe,
wie eine Dimethylsilyldioxy-Gruppe.
Im allgemeinen stellen solche Silyloxy-, Borat- oder
Phosphatgruppen geschützte Hydroxygruppen dar, welche gespalten
werden können, um eine Verbindung der Formel (I)
mit freien Hydroxylgruppen zu schaffen.
Im allgemeinen bedeuten R⁴ und R⁵ jeweils vorzugsweise
eine Acetoxygruppe oder insbesondere eine Hydroxygruppe.
In den Verbindungen der Formel (I) ist Z vorzugsweise S.
Ceph-3-em-Verbindungen gemäß der Erfindung sind besonders
bevorzugt.
Wenn die Verbindung in der Medizin verwendet werden soll,
sollte jeglicher Ester der Carboxylgruppe in dem Molekül
eine nicht-toxische, metabolisch labile Ester-Funktion
sein. Beispiele von nicht-toxischen, metabolisch labilen
Ester-Derivaten umfassen Acyloxyalkylester, z. B. Niedrigalkanoyloxy-
methyl- oder -ethyl-ester, wie Acetoxymethyl-
oder -ethyl- oder Pivaloyloxymethyl-ester, und
Alkoxycarbonyloxyethylester, z. B. Niedrigalkoxy-carbonyloxyethylester,
wie den Ethoxycarbonyloxyethylester.
Zusätzlich zu den obigen Ester-Derivaten sei erwähnt,
daß die vorliegende Erfindung in ihrem Bereich die aktiven
Verbindungen gemäß der Erfindung in Form anderer
physiologisch annehmbarer Äquivalente umfaßt, d. h.
physiologisch annehmbare Verbindungen, welche, wie die
metabolisch labilen Ester, in vivo in die Stamm-antibiotischen
Vebindungen der vorliegenden Erfindung umgewandelt
werden.
Nicht-toxische Salz-Derivate, welche durch Reaktion der
in den Verbindungen der Formel (I) vorhandenen Carboxylgruppe
gebildet werden können, umfassen anorganische Basensalze,
wie Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze)
und Erdalkalimetallsalze (z. B. Calciumsalze);
Aminosäuresalze (z. B. Lysin- und Argininsalze); Salze
organischer Basen (z. B. Procain-, Phenylethylbenzylamin-,
Dibenzylethylendiamin-, Ethanolamin-, Diethanolamin- und
N-Methylglucoseaminsalze). Andere nicht-toxische Salz-
Derivate umfassen Säureadditionssalze, z. B. gebildet
mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und
Trifluoressigsäure. Die Salze können auch in Form von
Resinaten vorliegen, die gebildet sind mit beispielsweise
einem Polystyrolharz oder vernetzten Polystyroldivinylbenzol-
Copolymerharz, enthaltend Amino- oder quaternäre
Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen, oder mit einem
Carboxylgruppen-haltigen Harz, z. B. einem Polyacrylsäureharz.
Lösliche Basensalze (z. B. Alkalimetallsalze, wie
das Natriumsalz) der Verbindungen der Formel (I) können
leicht bei therapeutischen Anwendungen verwendet werden
infolge der raschen Verteilung solcher Salze im Körper
nach der Verabreichung. Wenn jedoch unlösliche Salze der
Verbindungen (I) bei einer besonderen Anwendung gewünscht
sind, z. B. zur Verwendung bei Depotpräparaten, können
solche Salze in üblicher Weise gebildet werden, beispielsweise
mit geeigneten organischen Aminen.
Die Verbindungen der Erfindung sind syn-Isomere.
Die syn-isomere Form ist definiert durch die Konfiguration
der
Gruppe in bezug auf die Carboxamidogruppe. In der vorliegenden
Beschreibung ist die syn-Konfiguration strukturell
bezeichnet als:
Es sei erwähnt, daß, da die erfindungsgemäßen Verbindungen
geometrische Isomere sind, eine gewisse Vermischung
mit dem entsprechenden anti-Isomeren auftreten kann.
Es sei weiterhin festgestellt, daß das der Oxygruppe benachbarte
Kohlenstoffatom in der Oxim-verethernden Gruppe
chiral ist und daher sowohl in der R- als auch in der
S-Konfiguration existieren kann. Die Erfindung schließt
in ihrem Bereich die individuelle R- und S-Formen an
diesem chiralen Kohlenstoffatom ein sowie Mischungen
(einschließlich diastereomerer Mischungen). Im allgemeinen
sind Verbindungen der Formel (I), worin dieses chirale
Kohlenstoffatom die S-Konfiguration hat, und R/S-Mischungen,
worin das S-Isomere vorherrscht, bevorzugt.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in tautomeren
Formen (beispielsweise in bezug auf die 2-Aminothiazolylgruppe)
existieren, und es sei erwähnt, daß
solche tautomeren Formen, z. B. die 2-Iminothiazolinyl-
Form, in den Bereich der Erfindung eingeschlossen sind.
Wie vorstehend angegeben, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
gegen einen weiten Bereich von üblicherweise
auftretenden pathogenen Organismen wirksam und/oder sind
als Zwischenverbindungen zur Herstellung anderer aktiver
Verbindungen von Nutzen. Im allgemeinen werden, wenn die
erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte verwendet
werden sollen, die Gruppen R¹ und R² oft Carboxyl-
blockierende Gruppen sein; die Gruppe R³ wird oft
eine Amino-Schutzgruppe sein, und die Gruppen R⁴ und R⁵
werden oft geschützte Hydroxygruppen sein, wie Siloxy-,
Borat- oder Phosphatgruppen, oder werden zusammen eine
cyclische, geschützte Diolgruppe sein. Nicht-toxische
Derivate, worin R⁴ und/oder R⁵ Acyloxygruppen, wie Acetoxygruppen,
darstellen, können sowohl als Zwischenverbindugnen
als auch als aktive Verbindungen dienen.
Im allgemeinen werden die aktiven Verbindungen der Erfindung
Ceph-3-em-Verbindungen der Formel (I) sein, worin
R¹, R² und R³ Wasserstoffatome bedeuten, Z für S steht
und R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können,
Hydroxy- oder C1-4-Acyloxygruppen, z. B. Acetoxygruppen,
darstellen.
Wichtige aktive Verbindungen gemäß der Erfindung haben
die Formel (Ia)
worin R4a eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe ist und R5a
für eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe steht, und die nichttoxischen
Salze, Solvate, Hydrate und metabolisch labilen
Ester davon.
Eine besonders bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung
ist (6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)-
(3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-acetamido]-
ceph-3-em-4-carbonsäure und die nicht-toxischen Salze,
Solvate, Hydrate und metabolisch labilen Ester davon.
Es wurde gefunden, daß (6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-
4-yl)-2-[(carboxy)-(3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-
acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure vorteilhaft
und gleichmäßig hergestellt und mit einem hohen Grad an
Reinheit in kristalliner Form isoliert werden kann, und
dies bietet einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Insbesondere wurde kristallines (6R,7R,2′Z,S)-
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)-(3,4-dihydroxyphenyl)-
methoxyimino]-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-hydrat
hergestellt und isoliert. Dieses neue Material
ist nicht nur in seiner Kristallinität und erhöhten
Reinheit überlegen, sondern wird auch in hohen Ausbeuten
erhalten und hat eine verbesserte Stabilität bei der
Lagerung, selbst bei hoher Temperatur während längerer
Zeiträume. Diese Eigenschaften des kristallinen Materials
machen es bei pharmazeutischer Verwendung besonders
nützlich.
Das oben erwähnte, kristalline, hydratisierte Material
kann durch das Infrarotspektrum und/oder durch sein
Röntgenstrahlenpulverbeugungsmuster charakterisiert werden.
IR-Spektrum (Nujol)
ν max 3700-2100 (breit), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 und 755 cm-1.
Röntgenbeugungsmuster (gegeben als d-Abstände in Angström- Einheiten und Prozent Intensitäten I)
12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33 (35); 5,29 (10); 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (15); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22); 3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11); 2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6); 2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05 (4); 2,01 (9).
IR-Spektrum (Nujol)
ν max 3700-2100 (breit), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 und 755 cm-1.
Röntgenbeugungsmuster (gegeben als d-Abstände in Angström- Einheiten und Prozent Intensitäten I)
12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33 (35); 5,29 (10); 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (15); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22); 3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11); 2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6); 2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05 (4); 2,01 (9).
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen eine Breitband-
antibiotische Aktivität sowohl gegen gram-positive
als auch gegen gram-negative Organismen einschließlich
vieler β-Lactamase erzeugender Stämme. Die Verbindungen
besitzen auch eine hohe Stabilität gegenüber β-Lactamasen,
die durch eine Anzahl von gram-negativen und gram-positiven
Organismen erzeugt werden.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung
eine hohe Aktivität gegen Stämme (einschließlich
Penicillinase-erzeugender Stämme) von gram-positiven
Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Staphylococcus
epidermidis und Streptococcus-Species, aufweisen. Dies
ist gekoppelt mit einer ausgezeichneten Aktivität gegenüber
Pseudomonas-Species und auch mit einer hohen Aktivität
gegen verschiedene Mitglieder der Enterobacteriaceae
(z. B. Stämme von Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae,
Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Proteus mirabilis
und Indol-positiven Proteus-Organismen, wie
Proteus vulgaris, Proteus morganii und Providence-Species)
und Stämmen von Haemophilus influenzae und Acinetobacter
calcoaceticus. Diese Kombination von hoher Aktivität
gegenüber gram-positiven Organismen mit hoher Aktivität
gegenüber gram-negativen Organismen, speziell gegenüber
Pseudomonas, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen
besitzen, ist ungewöhnlich und besonders vorteilhaft.
Es wurde gefunden, daß die hier beschriebenen Cephalosporin-
Derivate eine wünschenswerte, lange Serumausscheidungshalbzeit
in vivo besitzen.
Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Behandlung einer
Vielzahl von Krankheiten, verursacht durch pathogene
Bakterien in Mensch und Tier, wie Infektionen des Respirationstrakts
und Infektionen des Urinärtrakts, verwendet
werden.
Die antibiotischen Verbindungen gemäß der Erfindung können
zur Verabreichung auf jedem geeigneten Wege in Analogie
mit anderen Antibiotika formuliert werden, und die
Erfindung schließt daher in ihrem Bereich auch pharmazeutische
Zusammensetzungen ein, die eine antibiotische
Verbindung gemäß der Erfindung, angepaßt zur Verwendung
in der Human- oder Veterinärmedizin, umfassen. Solche Zusammensetzungen
können zur Verwendung in üblicher Weise
mit Hilfe irgendwelcher notwendiger pharmazeutischer
Träger oder Exzipienten angeboten werden.
Die antibiotischen Verbindungen gemäß der Erfindung können
zur Injektion formuliert sein und können in Einheitsdosisform
in Ampullen oder in Multidosisbehältern, falls
notwendig mit einem zugesetzten Konservierungsmittel, dargeboten
werden. Die Zusammensetzungen können auch solche
Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in
öligen oder wäßrigen Trägern, aufweisen und können Formulierungsmittel,
wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder
Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der aktive
Bestandteil in Pulverform zur Aufbereitung mit einem geeigneten
Träger, z. B. sterilem, pyrogen-freiem Wasser, vor
der Verwendung vorliegen.
Gewünschtenfalls können solche Pulverformulierungen eine
geeignete, nicht-toxische Base enthalten, um die Wasserlöslichkeit
des aktiven Bestandteils zu verbessern und/oder
sicherzustellen, daß, wenn das Pulver mit Wasser aufbereitet
wird, der pH der entstandenen, wäßrigen Formulierung
physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die
Base in dem Wasser, mit dem das Pulver zubereitet wird,
vorhanden sein. Die Base kann beispielsweise eine anorganische
Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat
oder Natriumacetat, oder eine organische Base sein, wie
Lysin oder Lysinacetat.
Die Zusammensetzung kann auch in einer Form, geeignet zur
Absorption durch den Gastro-Intestinal-Trakt, vorliegen,
beispielsweise Tabletten, Kapseln, Sirupe oder Suspensionen
zur oralen Verabreichung und Suppositorien.
Die Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können
beispielsweise als Intramammal-Präparate in langwirkenden
oder schnell freigebenden Basisstoffen formuliert
sein.
Die Zusammensetzungen können von 0,1% aufwärts, z. B. 0,1
bis 99% des aktiven Materials, in Abhängigkeit von der
Verabreichungsmethode, enthalten. Wenn die Zusammensetzungen
Dosierungseinheiten umfassen, wird jede Einheit
vorzugsweise 100 bis 3000 mg aktiven Bestandteil, z. B.
200 bis 2000 mg, enthalten. Die tägliche Dosis für den
Erwachsenen in der Humanmedizin wird vorzugsweise in dem
Bereich von 200 bis 12 000 mg, z. B. 1000 bis 9000 mg, pro
Tag liegen, in Abhängigkeit u. a. von der Natur der Infektion
und dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung. Im
allgemeinen wird intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung
angewandt werden, beispielsweise unter Verwendung
von 400 bis 4000 mg/Tag des aktiven Bestandteils
bei der Behandlung von Erwachsenen. Es sei erwähnt, daß
unter gewissen Umständen, beispielsweise bei der Behandlung
von Neugeborenen, kleinere Dosierungseinheiten und
tägliche Dosierungen wünschenswert sein können.
Die antibiotischen Verbindungen gemäß der Erfindung können
in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln,
wie Antibiotika, z. B. Penicillinen, Cephalosporinen oder
anderen β-Lactam-Verbindungen, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine Anzahl
von Verfahren, die im folgenden besprochen werden,
hergestellt werden.
Demnach wird gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung
die Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen
Formel (I), wie vorstehend definiert, oder eines
nicht-toxischen Salzes, Solvats oder Hydrats davon
geschaffen durch Acylieren einer Verbindung der Formel
(II)
[worin R¹, Z und die gestrichelte Linie wie für die allgemeine
Formel (I) definiert sind] oder eines Salzes,
z. B. eines Säureadditionssalzes (gebildet mit beispielsweise
einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder
Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Methansulfonsäure
oder Toluol-p-sulfonsäure), oder eines 7-N-
Silyl-Derivats davon mit einer Säure der Formel (III)
(worin R², R³, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind)
oder einem Salz davon oder mit einem dieser entsprechenden
acylierenden Mittel;
wonach, falls notwendig und/oder erwünscht, im jeweiligen
Falle irgendeine der folgenden Reaktionen in irgendeiner
geeigneten Reihenfolge durchgeführt wird:
- (i) Umwandlung eines Δ²-Isomeren in ein gewünschtes Δ³-Isomeres,
- (ii) Reduktion einer Verbindung, worin Z für S→O steht, zur Bildung einer Verbindung, worin ZS ist,
- (iii) Umwandlung einer Carboxylgruppe in eine nichttoxische metabolisch labile Ester-Funktion,
- (iv) Bildung eines nicht-toxischen Salzes oder Solvats,
- (v) Entfernung irgendwelcher Carboxyl-blockierender und/oder N-schützender Gruppen und
- (vi) Entfernung irgendwelcher Hydroxy-blockierender Gruppen.
Die obigen Reaktionen (i) bis (vi) können in üblicher
Weise durchgeführt werden.
Bei dem Acylierungsverfahren ist das Ausgangsmaterial der
Formel (II) vorzugsweise eine Verbindung, worin Z für
S steht und die gestrichelte Linie eine Ceph-3-em-Verbindung
bedeutet.
Acylierende Mittel, welche bei der Herstellung der Verbindungen
der Formel (I) eingesetzt werden können, umfassen
Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder
-bromide. Solche acylierenden Mittel können durch Reaktion
einer Säure (III) oder eines Salzes davon mit einem
halogenierenden Mittel, z. B. Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid
oder Oxalylchlorid, hergestellt werden.
Acylierungen unter Verwendung von Säurehalogeniden können
in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedien bewirkt
werden, zweckmäßig bei Temperaturen von -50 bis
+50°C, vorzugsweise -40 bis +30°C, gewünschtenfalls in
Anwesenheit eines säurebindenden Mittels. Geeignete Reaktionsmedien
umfassen wäßrige Katone, wie wäßriges
Aceton, wäßrige Alkohole, wie wäßrigen Ethanol, Ester,
wie Ethylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie
Methylenchlorid, Amide, wie Dimethylacetamid, Nitrile,
wie Acetonitril, oder Mischungen aus zwei oder mehreren
solcher Lösungsmittel. Geeignete säurebindende Mittel umfassen
tertiäre Amine (z. B. Triethylamin oder Dimethylanilin),
anorganische Basen (z. B. Calciumcarbonat oder
Natriumbicarbonat) sowie Oxirane, wie Niedrig-1,2-alkylenoxide
(z. B. Ethylenoxid oder Propylenoxid), welche
den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff
binden.
Säuren der Formel (III) können selbst als acylierende
Mittel bei der Herstellung der Verbindungen der Formel
(I) verwendet werden. Acylierungen unter Verwendung der
Säuren (III) werden wünschenswerterweise in Anwesenheit
eines kondensierenden Mittels durchgeführt, z. B. eines
Carbodiimids, wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-
Ethyl-N′-γ-dimethylaminopropylcarbodiimid; einer Carbonylverbindung,
wie Carbonyldiimidazol; oder eines Isoxazoliumsalzes,
wie N-Ethyl-5-phenylisoxazoliumperchlorat;
oder N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin.
Die Acylierung kann auch mit anderen Amid-bildenden Derivaten
von Säuren der Formel (III) durchgeführt werden,
wie z. B. einem aktivierten Ester, einem symmetrischen
Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid (z. B. gebildet
mit Pivalinsäure oder mit Halogenformiat, wie Niedrigalkylhalogenformiat).
Gemischte Anhyride können auch
mit Phosphorsäuren (z. B. Phosphor- oder Phosphorigsäuren),
Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren
(z. B. Toluol-p-sulfonsäure) gebildet werden. Ein
aktivierter Ester kann zweckdienlich in situ gebildet
werden unter Verwendung von beispielsweise 1-Hydroxybenzotriazol
in Anwesenheit eines kondensierenden Mittels,
wie oben erwähnt. Alternativ kann der aktivierte Ester
vorgebildet sein.
Acylierungsreaktionen, die freie Säuren oder ihre oben
erwähnten, Amid-bildenden Derivate einschließen, werden
zweckmäßig in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z. B.
Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril,
Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt.
Eine alternative Methode der Aktivierung besteht beispielsweise
darin, eine Säure der Formel (III) mit einer
Lösung oder Suspension umzusetzen, die durch Zugabe eines
Carbonylhalogenids, insbesondere Oxalylchlorid oder Phosgen,
oder eines Phosphorylhalogenids, wie Phosphoroxychlorid,
zu einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten
Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, enthaltend ein
Niedrigacyl-tert.-amid, wie N,N-Dimethylformamid, vorgebildet
wurde. Die aktivierte Form der Säure der Formel
(III) kann dann mit einer 7-Amino-Verbindung der Formel
(II) in einem geeigneten Lösungsmittel oder Gemisch von
Lösungsmitteln, wie halogenierten Kohlenwasserstoffen,
z. B. Dichlormethan; Alkoholen, wie Alkanol, z. B. Ethanol
oder Industriemethylspiritus; Estern, z. B. Ethylacetat;
Ethern, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; Ketonen, z. B.
Aceton; Amiden, z. B. Dimethylacetamid; Acetonitril; Wasser
und Gemischen davon, umgesetzt werden.
Die Acylierungsreaktion kann zweckmäßig bei Temperaturen
von -50 bis +50°C, vorzugsweise -40 bis +30°C, gewünschtenfalls
in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels,
z. B. wie oben beschrieben (z. B. Dimethylanilin, Triethylamin
oder Natriumbicarbonat), durchgeführt werden.
Gewünschtenfalls können die obigen Acylierungsreaktionen
in Anwesenheit eines Katalysators, wie 4-Dimethylaminopyridin,
durchgeführt werden.
Die Säuren der Formel (III) und die diesen entsprechenden
acylierenden Mittel können gewünschtenfalls und wo es
zweckmäßig ist, in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt
und verwendet werden. So können beispielsweise
Säurechloride zweckmäßig als ihre Hydrochloridsalze und
Säurebromide als ihre Hydrobromidsalze verwendet werden.
Zur Verwendung als Ausgangsmaterialien zur Herstellung
der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung
werden die Verbindungen der allgemeinen Formel
(III) und die Amid-bildenden Derivate davon, wie diesen
entsprechende Säurehalogenide und -anhydride, vorzugsweise
in ihrer syn-isomeren Form oder in Form von Mischungen
der syn-Isomeren und der entsprechenden anti-Isomeren,
enthaltend mindestens 90% des syn-Isomeren, verwendet.
Säuren der Formel (III) und ihre Derivate können hergestellt
werden durch Veretherung einer Verbindung der
Formel (IV)
(worin R³ wie vorstehend definiert ist und R⁸ ein Wasserstoffatom
oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeutet)
oder eines Salzes davon durch selektive Reaktion mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
(worin T ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Sulfatgruppe
oder eine Sulfonatgruppe, wie Tosylat, bedeutet) und
anschließend Entfernung irgendwelcher Carboxyl-blockierender
Gruppen R⁸.
Die Veretherungsreaktion wird zweckmäßig in Anwesenheit
einer Base, z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid,
durchgeführt und wird vorzugsweise in einem organischen
Lösungsmittel, z. B. Dimethylsulfoxid, einem cyclischen
Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem N,N-
disubst.-Amid, wie Dimethylformamid, durchgeführt.
Die Auftrennung der Isomeren kann entweder vor oder nach
einer solchen Veretherung bewirkt werden. Unter den oben
beschriebenen Bedingungen ist die Konfiguration der Oxyimino-
Gruppe durch die Veretherungsreaktion im wesentlichen
unverändert.
Wenn die Verbindung der Formel (IV) in Form einer freien
Säure oder eines Salzes mit einer Base verwendet wird,
wird die Veretherungsreaktion im allgemeinen in Anwesenheit
einer starken Base, z. B. Kalium-t-butoxid, durchgeführt,
wobei genügend Base zur Bildung eines Dianions zugesetzt
wird. Weiterhin sollte die Reaktion in Anwesenheit
einer Base durchgeführt werden, wenn ein Säureadditionssalz
einer Verbindung der Formel (IV) verwendet wird,
wobei die Basenmenge ausreichend ist, um die fragliche
Säure rasch zu neutralisieren.
Säuren der Formel (III) können auch hergestellt werden
durch Reaktion einer Verbindung der Formel (VI)
(worin R³ und R⁸ wie vorstehend definiert sind) mit einer
Verbindung der Formel (VII)
(worin R², R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind), gefolgt
von der Entfernung irgendwelcher Carboxyl-blockierender
Gruppen R⁸ und, falls notwendig, Auftrennung der
syn- und anti-Isomeren.
Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid,
Tetrahydrofuran oder Methanol, alle gegebenenfalls in
Gegenwart von Wasser, bei einer Temperatur von -20 bis
+50°C, vorzugsweise 0 bis 30°C, durchgeführt.
Die Säuren der Formel (III) können in die entsprechenden
Säurehalogenide und -anhydride und Säureadditionssalze
durch übliche Methoden, wie beispielsweise weiter oben
beschrieben, umgewandelt werden.
Zwischenverbindungen der Formel (VII) können durch Behandlung
von Verbindungen der Formel (VIII)
(worin Y eine Imidogruppe, z. B. Phthalimido-, Succinimido-
oder Maleimidogruppe, bedeutet) mit ienem Hydrazin-
Reagens, wie Hydrazinhydrat, oder einem Alkylhydrazin,
wie Methylhydrazin, hergestellt werden. Die Reaktion wird
im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem
halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid,
bei niedriger Temperatur, z. B. -70 bis +30°C, durchgeführt.
Zwischenverbindungen der Formel (VIII) können durhc Alkyllierung
mit Verbindungen der Formel (IX)
(worin Hal ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom,
bedeutet) eines geeigneten N-Hydroxyimids (z. B.
N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxymaleimid)
in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin,
in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei z. B. -10
bis +30°C hergestellt werden.
Zwischenverbindungen der Formel (IX) sind entweder bekannt
oder können unter Verwendung von Methoden hergestellt
werden, die analog zu denen sind, wie sie zur
Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
Verbindungen der Formel (II), die bei dem Acylierungsverfahren
als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind
aus der Literatur, z. B. britische Patentanmeldung
21 59 817, bekannt oder können gemäß Informationen aus der
Literatur hergestellt werden.
Ein Δ²-Cephalosporinester-Derivat, das gemäß dem obigen
Verfahren der Erfindung erhalten wurde, kann in das entsprechende
gewünschte Δ³-Derivat überführt werden durch
beispielsweise Behandlung des Δ²-Esters mit einer Base,
wir Pyridin oder Triethylamin.
Ein Ceph-2-em-Reaktionsprodukt kann ebenfalls oxidiert
werden, um das entsprechende Ceph-3-em-1-oxid zu ergeben,
beispielsweise durch Reaktion mit einer Persäure, z. B.
Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure; das entstandene
Sulfoxid kann anschließend reduziert werden, wie weiter
unten beschrieben, um das entsprechende gewünschte
Ceph-3-em-sulfid zu ergeben.
Wenn eine Verbindung erhalten wird, worin Z für S→O
steht, kann diese in das entsprechende Sulfid überführt
werden, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden
Acyloxysulfonium- oder Alkoxysulfoniumsalzes, das in
situ durch Reaktion mit beispielsweise Acetylchlorid im
Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes hergestellt wurde,
wobei die Reduktion durch beispielsweise Natriumdithionit
oder durch Jodidionen, wie in einer Lösung von Kaliumjodid
in einem Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Aceton,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid,
bewirkt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur
von -20 bis +50°C durchgeführt werden.
Bei den oben beschriebenen Oxidations- und Reduktionsverfahren
sind die Gruppen R⁴ und R⁵ in den Ausgangsmaterialien
zweckmäßig andere als Hydroxylgruppen.
Metabolisch labile Esterderivate der Carboxylgruppen in
den Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden
durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I) oder
eines Salzes oder geschützten Derivats davon mit dem geeigneten
Veresterungsmittel, wie einem Acyloxyalkylhalogenid
oder Alkoxycarbonyloxyalkylhalogenid (z. B. Jodid),
zweckmäßig in einem inerten, organischen Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid oder Aceton, und anschließend, falls
erforderlich, Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen.
Basensalze der Verbindungen der Formel (I) können hergestellt
werden durch Reaktion einer Säure der Formel (I)
mit einer geeigneten Base. So können beispielsweise Natrium-
oder Kaliumsalze unter Verwendung des entsprechenden
Acetatsalzes, 2-Ethylhexanoatsalzes oder Hydrogencarbonatsalzes
hergestellt werden. Säureadditionssalze
können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung
der Formel (I) oder eines metabolisch labilen Esterderivats
davon mit der geeigneten Säure.
Wenn eine Verbindung der Formel (I) als Gemisch von Isomeren
erhalten wird, kann das syn-Isomere beispielsweise
durch übliche Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie,
erhalten werden.
Es sei erwähnt, daß es bei einigen der obigen Umwandlungen
notwendig sein kann, irgendwelche empfindlichen Gruppen
in dem Molekül der fraglichen Verbindung zu schützen,
um unerwünschte Nebenereaktionen zu vermeiden. Beispiele
geeigneter Schutzgruppen sind in "Protective Groups in
Organic Synthesis" von Theodora W. Green (John Wiley and
Sons, 1981) angegeben.
Beispielsweise kann es während irgendwelcher der obigen
Reaktionsfolgen notwendig sein, die NH₂-Gruppe des Aminothiazolylteils
zu schützen, beispielswweise durch Tritylierung,
Acylierung ßz. B. Chloracetylierung oder Formylierung),
Protonierung oder eine andere übliche Methode. Die
Schutzgruppen können anschließend in irgendeiner geeigneten
Weise entfernt werden, welche nicht die Zerlegung der
gewünschten Verbindung verursacht, z. B. im Falle einer
Tritylgruppe durch Verwendung einer gegebenenfalls halogenierten
Carbonsäure, z. B. Essigsäure, Ameisensäure,
Chloressigsäure oder Trifluoressigsäure, oder durch Verwendung
einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure,
oder Mischungen solcher Säuren, vorzugsweise in Gegenwart
eines protischen Lösungsmittels, wie Wasser, oder, im Fall
einer Chloracetylgruppe, durch Behandlung mit Thioharnstoff.
In gleicher Weise kann es notwendig sein, dei Hydroxygruppe
des Brenzcatechinteils zu schützen während irgendeiner
der obigen Reaktionsfolgen. Hydroxy-Schutzgruppen,
welche unter milden Bedingugnen entfernt werden können,
werden im allgemeinen geeignet sein, z. B. Acetyl-
oder Silylgruppen. Solche Gruppen können in üblicher Weise
eingeführt werden und gewünschtenfalls derart entfernt
werden, daß eine Zerlegung des Produkts nicht auftritt.
Beispielsweise kann im Falle einer Acetylgruppe die Gruppe
durch Solvolyse mit einem wäßrigen Lösungsmittel, wie
wäßrigem Methanol oder wäßrigem Ethanol, in Anwesenheit
einer Base, z. B. Natriumbicarbonat, Ammoniumhydroxid, Ammoniumcarbonat
oder Ammoniumcarbamat, entfernt werden.
Eine Trimethylsilylgruppe kann abgespalten werden, beispielsweise
durch Behandlung mit einer verdünnten, wäßrigen Säure.
Carboxyl-blockierende Gruppen, welche bei der Herstellung
der Verbindungen der Formel (I) oder bei der Herstellung
notwendigerweise Ausgangsmaterialien verwendet werden, werden
wünschenswerterweise Gruppen sein, die in einer geeigneten
Stufe in der Reaktionsfolge, zweckmäßig in der letzten
Stufe, leicht abgespalten werden können. Es kann jedoch
in manchen Fällen zweckmäßig sein, nicht-toxische, metabolisch
labile Carboxyl-blockierende Gruppen, wie Acyloxymethyl-
oder -ethylgruppen (z. B. Acetoxy-methyl- oder
-ethyl oder Pivaloyloxymethyl) zu verwenden und diese in
dem Endprodukt einzubehalten, um ein geeignetes Esterderivat
einer Verbindung der Formel (I) zu ergeben.
Geeignete Carboxyl-blockierende Gruppen sind in der Fachwelt
gut bekannt, und eine Aufzählung von repräsentativen
blockierten Carboxylgruppen ist in dem britischen Patent
13 99 086 angegeben. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen
schließen ein: Aryl-niedrigalkoxycarbonylgruppen, wie
p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und
Diphenylmethoxycarbonyl; Niedrigalkoxycarbonylgruppen,
wie t-Butoxycarbonyl; sowie Niedrighalogenalkoxycarbonylgruppen,
wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl. Die Carboxyl-
blockierende Gruppe kann anschließend durch irgendeine
der in der Literatur angegebenen, geeigneten Methode
entfernt werden; so ist beispielsweise in vielen Fällen
säurekatalysierte Hydrolyse oder Reduktion anwendbar
wie enzymatisch-katalysierte Hydrolyse.
Wenn ein besonderes Enantiomeres einer Verbindung der
Formel (I) erforderlich ist, sollten Ausgangsmaterialien
mit der gewünschten stereochemischen Konfiguration in den
obigen Verfahren angewandt werden. Solche Zwischenverbindungen
können unter Anwendung üblicher Aufspaltungsverfahren
erhalten werden. So können beispielsweise
enantiomere Zwischenverbindungen der Formel (VIII), worin
R² ein Wasserstoffatom ist, worin das chirale Kohlenstoffatom
in der (R)- oder (S)-Konfiguration vorliegt,
durch Reaktion eines Gemisches der Enantiomeren mit einem
Spaltungsmittel, wie einer chiralen organischen Base
[z. B. R-(+)-α-Methylbenzylamin] in einem Lösungsmittel,
wie Aceton oder Acetonitril, unter Bildung der entsprechenden
diastereomeren Salze erhalten werden. Die Salze
können dann durch bekannte Methoden getrennt werden und
das gewünschte chirale Zwischenprodukt der Formel (VIII)
durch Behandlung mit einer wäßrigen Säure, z. B. wäßriger
Chlorwasserstoffsäure, beispielsweise bei Raumtemperatur,
regeneriert werden.
Die kristalline (6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-
2-[(carboxy)-(3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-acetamido]-
ceph-3-em-4-carbonsäure als ihr Hydrat kann zweckmäßig
aus einer wäßrigen Lösung eines Salzes des obigen
Cephalosporins oder eines Solvats davon hergestellt werden.
So wird gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung
ein Verfahren zur Herstellung von kristalliner,
hydratisierter (6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-
2-[(carboxy)-(3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-acetamido]-
ceph-3-em-4-carbonsäure geschaffen, indem diese
Säure aus wäßriger Lösung, vorzugsweise einer wäßrigen
Lösung eines Säureadditionssalzes oder Basensalzes davon
oder eines Solvats dieser Salze, kristallisiert wird, um
dieses kristalline, hydratisierte Produkt zu bilden. Nach
der Kristallisation folgt normalerweise die Isolierung
und Trocknung des Produkts.
Geeignete Basensalze umfassen beispielsweise anorganische
Basensalze, wie Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze,
sowie organische Basensalze, wie oben beschrieben.
Ein besonders geeignetes Basensalz ist das Natriumsalz.
Die Ausgangs-Säureadditionssalze können mit einer organischen
oder anorganischen Säure gebildet werden. Organische
Säuren, welche verwendet werden können, umfassen
Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure
und Methansulfonsäure. Anorganische Säuren,
welche verwendet werden können, umfassen Mineralsäuren,
z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure
oder Schwefelsäure.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung kann das gewünschte
Material aus einer Lösung eines Säure- oder Basensalzes
der (6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-
[(carboxy)-(3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-acetamido]-
ceph-3-em-4-carbonsäure oder eines Solvats davon in
einem wäßrigen Medium kristallisiert werden, indem der
pH auf 1,0 bis 4,0 eingestellt wird.
Beispielsweise kann ein Hydrat aus einer wäßrigen Lösung
eines Basensalzes bei Zugabe einer organischen oder anorganischen
Säure bei einem pH in den obigen Bereichen
kristallisiert werden. Geeignete Säuren, welche bei der
Kristallisation verwendet werden können, umfassen beispielsweise
Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Alternativ
kann das gewünschte Hydrat aus einer wäßrigen
Lösung eines Säureadditionssalzes kristallisiert werden,
indem eine organische oder anorganische Base bei einem
geeigneten pH in den obigen Bereichen zugegeben wird. Basen,
welche verwendet werden können, umfassen beispielsweise
Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxide, -carbonate,
-bicarbonate oder -acetate, wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat,
Natriumbicarbonat oder Natriumacetat.
Das wäßrige Medium kann ein mit Wasser mischbares, organisches
Lösungsmittel, wie einen Alkohol, z. B. Ethanol oder
Isopropanol, einen Ether, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan,
ein Amid, z. B. N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid,
ein Keton, z. B. Aceton, oder ein Nitril,
z. B. Acetonitril, enthalten.
Die Kristallisation wird wünschenswerterweise bei Umgebungstemperatur,
z. B. von 0 bis 30°C, vorzugsweise von
15 bis 25°C, bewirkt. Das kristalline Produkt kann durch
Filtrieren gewonnen und in üblicher Weise gewaschen und
getrocknet werden, beispielsweise durch Lufttrocknung
oder durch sorgfältiges Trocknen unter vermindertem Druck.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen
sind in °C angegeben. Nujol und Sorbsil sind
Warenzeichen. Sorbsil U30 ist ein Silikagel, erzeugt von
Joseph Crosfield and Son, Warrington, Cheshire, England.
Sofern nicht anders angegeben, wurden die NMR-Spektren
in DMSO-d₆ aufgenommen. Röntgenbeugungsmessungen wurden
an einem Siemens D-500 Diffraktometer unter Verwendung
der CuKa-Strahlung durchgeführt. Die Röntgenintensitäten
wurden bei 0,02° Inkrement von 2R für 5 Sekunden-Intervalle
unter Verwendung eines Szintillationszählers zwischen
den Werten von 2° und 90° gemessen. Die Ergebnisse
wurden auf einem Computer zur Verarbeitung gespeichert.
Eine Lösung von 14,6 g N-Hydroxyphthalimid und 25 ml Triethylamin
in 50 ml Acetonitril wurde zu einer gerührten
Suspension von 20,5 g 2-(3,4-Dioxycarbonylphenyl)-2-chloressigsäure
in Acetonitril bei -2° während 20 min gegeben.
Nach einer weiteren Stunde bei etwa 0° wurde rasch eine
Lösung von 7,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure in 100 ml
Wasser zugesetzt. 100 ml Wasser wurden langsam zugegeben
und das ursprüngliche, freigesetzte Öl kristallisierte,
unterstützt durch Animpfen. Das Gemisch wurde filtriert
und der Filterkuchen wurde mit Wasser und Ethylacetat/
Petrolether (Kp. 40-60°) (1/2) gewaschen und getrocknet
und ergab 30 g der Titelverbindung, Fp. 183 bis 185°;
δ 5,84 (s, OHC), 7,53 (s, Catechol 5-H und 6-H), 7,69 (s, Catechol 2-H) und 7,85 (s, Phthalimido-Protonen).
δ 5,84 (s, OHC), 7,53 (s, Catechol 5-H und 6-H), 7,69 (s, Catechol 2-H) und 7,85 (s, Phthalimido-Protonen).
Eine Lösung von 16,3 ml R-(+)-α-Methylbenzylamin in
100 ml Aceton wurde rasch zu einer magnetisch gerührten
Lösung von 45 g Zwischenverbindung 1 in 1,25 l Aceton
bei 21° unter Stickstoff gegeben. Nach 30 min wurde das
Gemisch filtriert und der Niederschlag wurde gründlich
mit Aceton gewaschen und ergab 16,57 g Titelverbindung;
δ 1,46 (d, J=7Hz, CH₃CH), 5,48 (s, OCH), 7,3 bis 7,6 (m,
aromatische Protonen) und 7,80 (s, Phthalimido-Protonen).
10 ml 2M Chlorwasserstoffsäure wurden unter Stickstoff
bei 21° zu einer gerührten Suspension von 5,0 g Zwischenverbindung
2(a) in 30 ml Wasser gegeben. Nach 2 min wurde
eine Lösung von Diphenyldiazomethan, enthaltend ein
Äquivalent in 11 ml Methylenchlorid, zugesetzt. Nach
kräftigem Rühren während 35 min wurde die organische
Schicht abgetrennt und tropfenweise zu 150 ml gerührtem
Ethanol gegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei 21° gerührt
und dann 1 h bei 4° stehengelassen. Die Kristalle wurden
durch Filtrieren gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet
und ergaben 3,59 g Titelverbindung, Fp. 135 bis
135,5°;
5,71 g Zwischenverbindung 2(b) wurden in 390 ml Methanol
mit 5,5 ml M-Salzsäure bei etwa 40° während 4,5 h gerührt.
Die Lösung wurde eingeengt und mit Methylenchlorid
gemischt. Nach zweimaligem Waschen mit Wasser wurde die
Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Schaum
eingedampft. Eine Lösung dieses Schaums in 176 ml Methylenchlorid
wurde auf -50° unter Rühren und Stickstoff gekühlt
und 1,5 ml Hydrazinhydrat zugesetzt. Das Gemisch
wurde langsam auf 21° erwärmen gelassen und gerührt. Nach
5,75 h wurde das Gemisch filtriert und der Filterkuchen
mit Methylenchlorid ausgelaugt. Die vereinigten Filtrate
wurden mit Ethylacetat verdünnt und mit Citronensäurelösung
und Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat
und Eindampfen erhielt man 4,35 g Titelverbindung
als Schaum;
δ 5,02 (s, OCHCO), 6,68 und 6,81 (m, Thiazol H, OCH und
Catechol-Protonen), 7,1 bis 7,4 (m, aromatische Protonen),
9,04 (s, OH).
1,91 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure wurden während
3 min zu einer Lösung von 4,20 g Zwischenverbindung
3 in 22 ml N,N-Dimethylformamid bei 3° unter Rühren gegeben.
Nach weiteren 30 min unter Kühlung mit Eis-Wasser
wurde die Lösung auf 21° während 1,5 h erwärmen gelassen
und dann tropfenweise zu 110 g Eis-Wasser-Gemisch unter
Rühren während 20 min gegeben. Der Niederschlag wurde
durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Er wurde erneut in 45 ml Methylenchlorid suspendiert
und 15 min vor dem Filtrieren gerührt. Der Filterkuchen
wurde mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet
und ergab 3,76 g Titelverbindung;
δ 5,59 (s, OCHCO), 6,6 bis 6,9 (m, Thiazol H, OCH und
Catechol-Protonen), 7,0 bis 7,5 (m, NH₂ und Phenyl-Protonen)
und 9,06 und 9,13 (2s, OH).
6,96 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-glyoxylsäure wurden zu
einer gerührten Lösung von 12,73 g [(3,4-Dihydroxyphenyl)-
(diphenylmethoxycarbonyl)]-methoxyamin in 100 ml N,N-Dimethylformamid
bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach
1,5 h wurden weitere 40 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt,
dann bei 2,5 h wurde die entstandene Lösung in 700 ml
Wasser gegossen. Die Produkte wurden in 3×250 ml Ethylacetat
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit
2×250 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und dann zu einem Feststoff eingedampft. Dieser wurde
mit 20 ml Ethylacetat und dann mit 200 ml Dichlormethan
behandelt und ergab eine Suspension. Nach dem Kühlen wurde
der Feststoff durch Filtrieren gesammelt, mit Dichlormethan
gewaschen und getrocknet und ergab 11,38 g Titelverbindung,
Fp. 125 bis 127°C;
[α]D = +22,2° (c 0,99, Methanol).
[α]D = +22,2° (c 0,99, Methanol).
Das Tosylatsalz von Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-ceph-
3-em-4-carboxylat (1,24 g) wurde in das freie Amin durch
Verteilen zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumbicarbonatlösung
überführt. Die organische Schicht wurde
mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet.
Eindampfen ergab einen Schaum, der mit 1,0 g Zwischenverbindung
4 in 25 ml THF unter Rühren vermischt wurde, und
830 mg N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid und 290 mg Hydroxybenzotriazolhydrat
wurden zugesetzt. Nach 16stündigem
Rühren bei 21° wurde das Gemisch filtriert und der Filterkuchen
mit Ethylacetat ausgelaugt. Die vereinigten organischen
Lösungen wurden zu einem Schaum eingedampft, der
wieder in Ethylacetat gelöst und durch eine Säule von
100 g Sorbsil U30 in Ethylacetat filtriert wurde. Das Eindampfen
des geeigneten Eluats ergab das Rohprodukt, das
wieder in Chloroform gelöst und auf eine Säule von Sorbsil
U30 (100 g), aufgemacht in Chloroform, geladen wurde.
Die Säule wurde mit Chloroform und dann 1%, 2% und 3%
Methanol in Chloroform eluiert. Das Eindampfen des entsprechenden
Eluats ergab 800 mg Titelverbindung als Schaum;
740 mg der Verbindung von Beispiel 1 wurden mit 1,5 ml
Anisol gerührt und 7,5 ml Trifluoressigsäure wurden zugesetzt.
Nach 1 min wurden 50 ml Diisopropylether zugegeben.
Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit
Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet und
ergab 450 mg Titelverbindnung;
1,2 g Zwischenverbindung 5 wurden unter Rühren und Stickstoff
in 20 ml Methylenchlorid suspendiert und 4 ml N,N-
Dimethylacetamid wurden zugesetzt. Die Lösung wurde auf
-25° abgekühlt und mit 0,28 ml Phosphoroxychlorid versetzt.
Nach einstündigem Rühren bei -25 bis -20° wurde
eine Lösung von Diphenylmethyl-6R,7R)-7-amino-ceph-3-
em-4-carboxylat [entstanden aus 1,35 g seines Tosylatsalzes
durch Einwirkung von Natriumbicarbonatlösung] in
20 ml Methylenchlorid, enthaltend 2 ml N,N-Dimethylanilin,
zugesetzt. Die Reaktionslösung war dann bei -10°
und wurde dann mit Eis-Wasser umgeben und so 1,75 h gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann nacheinander mit
Natriumbicarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und Wasser
dreimal gewaschen, wobei jeweils die wäßrigen Schichten
mit Methylenchlorid rückextrahiert wurden. Die vereinigten
organischen Schichten wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet
und eingeengt. Das Rohprodukt in Methylenchlorid
wurde auf eine Säule von 50 g Sorbsil U30, versehen
mit 40% Ethylacetat in Petrolether (Kp. 40-60°), enthaltend
2% Essigsäure, gegeben. Eindampfen des geeigneten
Eluats ergab 1,56 g Titelverbindung;
1,5 g der Verbindung von Beispiel 3 wurden mit 15 ml Methanol
bei 21° verrührt und 1 ml 60%ige Perchlorsäure
wurde zugesetzt. Nach 2,5 h wurde die Lösung zwischen
Wasser und Ethylacetat verteilt und Natriumbicarbonatlösung
im Überschuß wurde vorsichtig zugesetzt. Die wäßrige
Schicht wurde mit mehr Ethylacetat extrahiert und die
vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit Salzlösung
gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft;
man erhielt 1,34 g Titelverbindung;
ν max (Nujol) 3600 bis 3100 (breit), 1785, 1730 und
1680 cm-1.
11 g der Verbindung von Beispiel 2 wurden unter Rühren
bei 21° in 110 ml Ethanol gelöst und 4,8 ml gesättigte
Natriumacetatlösung wurden zugegeben. Nach 10 min wurde
die Mischung filtriert und der Filterkuchen gut viermal
mit Ethanol und viermal mit Ether gewaschen und im Vakuum
getrocknet; man erhielt 5,45 g Titelverbidnung. Eine
weitere Ausbeute von 2,73 g wurde erhalten, indem mehr
gesättigte Natriumacetatlösung (2 ml) zu den Mutterlaugen
zugegeben wurde;
1,0 g der Verbindung von Beispiel 5 wurden mit 4 ml Wasser
vermischt und 41 g Natriumacetat wurden zugesetzt,
wenn sich eine Lösung bildete. Diese Lösung wurde filtriert
und die Kristallisation durch Kratzen eingeleitet.
Das Gemisch wurde 14,5 h bei 21°C aufbewahrt. Dann wurden
die Kristalle durch Filrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen
und im Vakuum bei 21° getrocknet; man erhielt
250 mg Titelverbindung. Zugabe von 0,9 ml 2N Salzsäure
ergab 360 mg weiteres kristallines Produkt;
27,4 g der Verbindung von Beispiel 4 wurden in 110 ml
Ameisensäure unter Rühren bei 20° gelöst und 8,2 ml konz.
Salzsäure, 3 Äquivalente, wurden zugesetzt. Das Gemisch
wurde weitere 15 min gerührt und dann tropfenweise während
6 min zu 1,1 l Diisopropylether unter Rühren bei
20° gegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt,
mit 500 ml Diisopropylether gewaschen und im
Vakuum getrocknet; man erhielt 18,02 g Titelverbindung;
ν max (Nujol) 3600-2800 (breit) und 1780 cm-1;
δ 3,3-3,7 (m, H-2), 5,05 (d, H-6), 5,4 (s, CHON), 5,8 (m, H-7), 6,46 (m, H-3) und 9,6 (d, NHCO).
ν max (Nujol) 3600-2800 (breit) und 1780 cm-1;
δ 3,3-3,7 (m, H-2), 5,05 (d, H-6), 5,4 (s, CHON), 5,8 (m, H-7), 6,46 (m, H-3) und 9,6 (d, NHCO).
2,65 g der Verbindung von Beispiel 7 wurden unter Rühren
zu 10,6 ml destilliertem Wasser bei 20° gegeben und das
Gemisch wurde 30 min gerührt, während welcher Zeit Kristallisation
auftrat. Die gerührte Suspension wurde in Eis-
Wasser während 15 min stark gekühlt und dann wurden die
Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit 10 ml stark gekühltem,
destilliertem Wasser gewaschen und in einem Luftofen
bei 30°C getrocknet, man erhielt 2,09 g Titelverbindung;
Wassergehalt 12% (Karl Fischer);
IR-Spektrum (Nujol)
ν max 3700-2100 (breit), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 und 755 cm-1;
Röntgenbeugungsbild (angegeben als d-Abstände in Angström- Einheiten und Prozent Intensitäten I)
12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33 (35); 5,29 (10); 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (15); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22); 3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11); 2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6); 2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05 (4); 2,01 (9).
Wassergehalt 12% (Karl Fischer);
IR-Spektrum (Nujol)
ν max 3700-2100 (breit), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 und 755 cm-1;
Röntgenbeugungsbild (angegeben als d-Abstände in Angström- Einheiten und Prozent Intensitäten I)
12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33 (35); 5,29 (10); 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (15); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22); 3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11); 2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6); 2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05 (4); 2,01 (9).
1,53 g Zwischenverbindung 5 wurden unter Rühren in 15 ml
Methylenchlorid und 2,9 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst
und die Lösung wurde auf -35° gekühlt und mit 0,41 ml
Phosphoroxychlorid versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei
-25 bis -20° gerührt und dann wurde eine Lösung von tert.-
Butyl-(6R,7R)-7-amino-ceph-3-em-4-carboxylat [stammend
von 1,0 g seines Tosylatsalzes durch Einwirkung von wäßriger
Natriumbicarbonatlösung, wie in Beispiel 1 für den
Diphenylmethylester beschrieben] in 15 ml Methylenchlorid,
enthaltend 2,9 ml N,N-Dimethylanilin, zugesetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde 16 h bei ca. 0° gehalten und dann
nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure (zweimal)
und Wasser gewaschen; die wäßrige Schicht wurde jedesmal
mit Methylenchlorid rückextrahiert. Die vereinigten, organischen
Schichten wurden zu einem Schaum eingeengt, der
in 15 ml Methylenchlorid wiedergelöst und durch eine Säule
von 5 g Sorbsil U30 Silikagel unter Elution mit 30 ml Methylenchlorid
geschickt wurde. Das Eluat wurde auf ein
geringes Volumen eingeengt und mit 15 ml Diisopropylether
behandelt zur Ausfällung der Titelverbindung als weißen
Feststoff (1,2 g);
δ (CDCl₃) 1,57 (s, (CH₃)₃), 5,74 (s, OCHCO), 6,15 (m, H-7), 6,49 (d, H-3), 8,4-8,7 (m, NHCO und -OH).
δ (CDCl₃) 1,57 (s, (CH₃)₃), 5,74 (s, OCHCO), 6,15 (m, H-7), 6,49 (d, H-3), 8,4-8,7 (m, NHCO und -OH).
6,29 g der Verbindung von Beispiel 9 wurden in 64 ml Methanol
und 16 ml 1,4-Dioxan bei 20° gerührt und 5,63 ml
60%ige Perchlorsäure wurden zugesetzt. Nach 3,5 h wurde
die Lösung zu einer schnell gerührten Natriumbicarbonatlösung
(240 ml) gegeben. Das Gemisch wurde eine weitere
Stunde gerührt und dann stark gekühlt. Das Produkt wurde
durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Es wurde dann in einem Gemisch von Ethylacetat
und Methylenchlorid (1/1) gelöst und die Lösung auf eine
Säule von Sorbsil U30 Silikagel (65 g) gegeben, welche mit
weiterem Lösungsmittel eluiert wurde. Eindampfen der geeigneten
Fraktion des Eluats ergab 4,0 g Titelverbindung;
δ 1,5 (s, (CH₃)₃), 5,06 (d, H-6), 5,61 (s, CHON), 5,8 (m, H-7), 6,41 (m, H-3), 9,0 (breit, -OH), 9,5 (d, NHCO).
δ 1,5 (s, (CH₃)₃), 5,06 (d, H-6), 5,61 (s, CHON), 5,8 (m, H-7), 6,41 (m, H-3), 9,0 (breit, -OH), 9,5 (d, NHCO).
1,5 g der Verbindung von Beispiel 10 wurden in 6 ml Ameisensäure
unter Rühren bei 20° gelöst. 0,35 ml (2,1 Äquivalente)
konz. Salzsäure wurden zugesetzt. Das Gemisch
wurde 2 h gerührt, dann durch Filtrieren geklärt und
schließlich unter vermindertem Druck eingedampft. Zu dem
Rückstand wurden 6 ml Ethylacetat gegeben und das Gemisch
wurde erneut eingedampft und ergab einen Schaum, der mit
6 ml Ethylacetat verrieben wurde. Die entstandene Suspension
wurde 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Der
Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, zweimal mit
Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet; man erhielt
1,33 g Titelverbindung, die identisch mit dem
Produkt von Beispiel 7 war.
pro Fläschchen
(6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-
yl)-2-[(carboxy)-(3,4-dihydroxyphenyl)-
methoxyimino]-acetamido]-ceph-3-em-4-
carbonsäure500 mg
yl)-2-[(carboxy)-(3,4-dihydroxyphenyl)-
methoxyimino]-acetamido]-ceph-3-em-4-
carbonsäure500 mg
Natriumcarbonat (wasserfrei) 99 mg
Die zwei sterilen Komponenten werden aseptisch vermischt
und in sterile Fläschchen gefüllt. Der obere Luftraum des
Fläschchens wird mit sterilem Stickstoff gespült. Die
Fläschchen werden unter Verwendung von Gummistopfen und
Metallkapseln (aufgebracht durch Bördeln) verschlossen.
Das Produkt kann zubereitet werden, indem in Wasser für
Injektionen oder einem anderen geeigneten sterilen Träger
kurz vor der Verabreichung gelöst wird.
Claims (13)
1. Cephalosporin-Verbindungen der Formel (I)
worinR¹ und R², die gleich oder verschieden sein können,
jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-blockierende
Gruppe bedeuten;
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe darstellt;
R⁴ und R⁵ jeweils eine Hydroxy- oder substituierte Hydroxygruppe bedeuten oder R⁴ und R⁵ bedeuten zusammen eine cyclische, geschützte Diolgruppe;
Z für -S- oder -SO- (α- oder β-) steht und
die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4- Stellungen verbindet, anzeigt, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist;
und Salze und Solvate (einschließlich Hydrate) davon.
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe darstellt;
R⁴ und R⁵ jeweils eine Hydroxy- oder substituierte Hydroxygruppe bedeuten oder R⁴ und R⁵ bedeuten zusammen eine cyclische, geschützte Diolgruppe;
Z für -S- oder -SO- (α- oder β-) steht und
die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4- Stellungen verbindet, anzeigt, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist;
und Salze und Solvate (einschließlich Hydrate) davon.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel (Ia)
worin R4a eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe ist und R5a
für eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe steht,
und die nicht-toxischen Salze, Solvate (einschließlich Hydrate) und metabolisch labilen Ester davon.
und die nicht-toxischen Salze, Solvate (einschließlich Hydrate) und metabolisch labilen Ester davon.
3. Verbindungen der Formel (Ia), wie in Anspruch 2 beansprucht,
worin die Oxim-verethernde Gruppe die S-Konfiguration
hat.
4. (6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)-
(3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-acetamido]-ceph-
3-em-4-carbonsäure und die nicht-toxischen Salze, Solvate
(einschließlich Hydrate) und metabolisch labilen Ester
davon.
5. Verbindung gemäß Anspruch 4 in kristalliner,
hydratisierter Form.
6. Die kristalline, hydratisierte Verbindung gemäß
Anspruch 5, gekennzeichnet durch ein Infrarot-Spektrum,
enthaltend Absorptionsbanden bei 3700-2100 (breit), 1760,
1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1520, 1300, 1290, 1240, 1215,
1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 und 755 cm-1.
7. Die kristalline, hydratisierte Verbindung gemäß
Anspruch 5, gekennzeichent durch ein Röntgenbeugungsmuster
(ausgedrückt als d-Abstände in Angström-Einheiten
und Prozent-Intensitäten) wie folgt:
12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33
(35); 5,29 (10); 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54);
4,32 (5); 4,18 (15); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78
(69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21);
3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22); 3,02
(4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65
(11); 2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6);
2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10);
2,05 (4); 2,01 (9).
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, oder Salzen oder
Solvaten davon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung
der Formel (II)
(worin R¹, Z und die gestrichelte Linie wie in Anspruch 1
definiert sind) oder ein Salz oder ein 7-N-Silyl-Derivat
davon mit einer Verbindung der Formel (III)
(worin R², R³, R⁴ und R⁵ wie in Anspruch 1 definiert
sind) oder einem Salz davon oder mit einem entsprechenden
acylierenden Mittel acyliert wird;
wonach, falls erforderlich und/oder erwünscht, im jeweiligen
Fall irgendeine der folgenden Reaktionen in irgendeiner
geeigneten Reihenfolge durchgeführt wird:
- (i) Umwandlung eines Δ²-Isomeren in ein gewünschtes Δ³-Isomeres,
- (ii) Reduktion einer Verbindung, worin Z für -SO- steht, zur Bildung einer Verbindung, worin Z für -S- steht,
- (iii) Umwandlung einer Carboxylgruppe in eine nichttoxische, metabolisch labile Ester-Funktion,
- (iv) Bildung eines nicht-toxischen Salzes oder Solvats,
- (v) Entfernung irgendwelcher Carboxyl-blockierender und/oder N-schützender Gruppen und
- (vi) Entfernung irgendwelcher Hydroxy-blockierender Gruppen.
9. Verfahren zur Herstellung des kristallinen Hydrats
gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine wäßrige
Lösung von (6R,7R,2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-
[(carboxy)-(3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-acetamido]-
ceph-3-em-4-carbonsäure oder einem Säureadditionssalz oder
Basensalz davon oder einem Solvat dieses Salzes gebildet
und das Hydrat daraus kristallisiert wird.
10. Verfahren zur Herstellung des kristallinen Hydrats
gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine wäßrige
Lösung eines Säureadditions- oder Basensalzes von (6R,7R,
2′Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)-(3,4-dihydroxyphenyl)--
methoxyimino]-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure
oder einem Solvat davon gebildet und der pH dieser
Lösung auf zwischen 1,0 und 4,0 eingestellt wird.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als
aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (Ia), wie
in Anspruch 2 definiert.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 11,
worin der aktive Bestandteil eine Verbindung gemäß Anspruch 4
ist.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 12,
worin der aktive Bestandteil die kristalline, hydratisierte
Verbindung von Anspruch 5 ist.
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GB868623212A GB8623212D0 (en) | 1986-09-26 | 1986-09-26 | Chemical compounds |
GB878705986A GB8705986D0 (en) | 1987-03-13 | 1987-03-13 | Chemical compounds |
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