CH676850A5 - - Google Patents

Description

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Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephalosporin-Verbindungen und Derivate davon mit wertvoller antibiotischer Aktivität.

Die Cephalosporin-Verbindungen in der vorliegenden Beschreibung werden unter Bezugnahme auf -«Cepham» bezeichnet gemäss J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84. 3400, und der Ausdruck «Cephem» bezieht sich auf die Basis-Cepham-Struktur mit einer Doppelbindung.

Cephalosporin-Antibiotika werden in weitem Masse bei der Behandlung von Krankheiten, die durch pathogene Bakterien in Mensch und Tier verursacht werden, verwendet und sind besonders nützlich bei der Behandlung von Krankheiten, die durch Bakterien verursacht sind, die gegenüber anderen Antibiotika, wie Penicillin-Verbindungen, resistent sind, und bei der Behandlung von Penlcillinempfindiichen Patienten. In vielen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporin-Antibiotikum zu verwenden, das eine Aktivität gegenüber sowohl gram-positven als auch gram-negativen Mikroorganismen aufweist, und es wurde ein bedeutendes Mass an Forschung auf die Entwicklung verschiedener Typen von Breitband-Cephalosporin-Antibiotika gerichtet.

So ist beispielsweise In der britischen Patentbeschreibung 1 399 086 eine neue Klasse von Cephalosporin-Antibiotika beschrieben, die eine 7ß-(a-veretherte-Oxyimino)-acylamido-Seitenkette enthalten, wobei die Oxyiminogruppe in der syn-Konfiguration ist. Diese Klasse antibiotischer Verbindungen ist durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einem Bereich von grampositiven und gram-negativen Organismen charakterisiert, verbunden mit besonders hoher Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die durch verschiedene gram-negative Organismen erzeugt werden.

Die Auffindung dieser Klasse von Verbindungen hat die weitere Forschung auf diesem Gebiet angeregt, Versuche zur Auffindung von Verbindungen zu unternehmen, welche verbesserte Eigenschaften haben, beispielsweise gegenüber besosderen Klassen von Organismen, insbesondere gram-negativen Organismen. Dieses Interesse spiegelt sich in einer sehr grossen Anzahl von Patentanmeldungen wider» welche bezüglich Cephalosporin-Antibiotika mit besonderen Substituenten sowohl an der 7ß-Acylamido-Seitenkette als auch in 3-Stellung des Cephalosporinkerns gemacht wurden.

Beispielsweise enthält die britische Patentbeschreibung 1 576 625 eine allgemeine Definition von Ce-phalosphorinAntibiotika mit einer 7ß-(a-veretherten-Oxyimino)-acetamido-Seitenkette, worin die ver-ethernde Gruppe eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, welche geeignete Substituenten haben kann (einschliesslich unter einer grossen Anzahl von Möglichkeiten eine Carboxy- oder geschützte Carboxygruppe und eine Phenylgruppe, substituiert durch bis zu drei Hydroxygruppen), wobei die Seitenkette weiterhin durch eine Gruppe a-substituiert ist, die unter anderem eine Amlnothiazolylgruppe sein kann. Jedoch enthält keine der speziell durch Beispiele erläuterten Verbindungen eine Carboxy-phenylalkyl-verethernde Gruppe. Die Gruppe in 3-Stellung kann auch aus einer grossen Anzahl von Alternativen ausgewählt sein, Jedoch ist ein Wasserstoffatom unter diesen nicht eingeschlossen.

In der britischen Patentbeschreibung 1 604 971 ist eine grosse Vielzahl von Cephalosporin-Antibiotika allgemein beschrieben, worin als Seitenkette in 7ß-Stellung unter anderem ausgewählt sein kann eine 2-(2-AminothiazoI-4-yl)-2-(veretherte-oxyimino)-acetamido-Gruppe, worin die verethernde Gruppe unter sehr vielen möglichen Bedeutungen eine Alkylgruppe (z.B.MethyI), substituiert sowohl durch Phenyl als auch Carboxy, sein kann, obwohl keine speziellen Beispiele von Verbindungen mit einer Carboxy-phenylalkylgruppe angegeben sind und von der bevorzugten verethernden Gruppe gesagt ist, dass sie eine unsubstituierte Methylgruppe ist. Die Gruppe in 3-Stellung kann auch aus einer grossen Anzahl von Alternativen ausgewählt sein, und mögliche 3-Substituenten innerhalb der allgemeinen Definition umfassen ein Wasserstoffatom.

In der GB-Patentbeschreibung 2 017 702 kann die Oxyiminoverethernde Gruppe gemäss der allgemeinen Definition unter anderem ein a-Carboxyphenylmethyl-Rest sein. In den speziell durch Beispiele beschriebenen Verbindungen ist die Carboxyphenylmethyl-Gruppe immer mit einer Acetoxymethyl-Gruppe in 3-Stellung kombiniert.

Die GB-Patentbeschreibung 2 104 888 beschreibt allgemein Cephalosporin-Antibiotika, worin die Seitenkette in 7ß-Stellung eine 2-(2-Amlnothiazol-4-yl)-2-(veretherte-oxy-imino)-acetamido-Gruppe ist. Die Oxyimino-verethernde Gruppe kann unter anderem eine Carboxyphenylmethyl-Gruppe sein, worin die Phenylgruppe durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann. Die Gruppe in 3-Stellung ist eine Isothlazolylthlomethyl- oder Iminoalkylidendithiethan-Gruppe.

In der europäischen Patentbeschreibung 197 409 sind allgemein Cephalosporin-Antibiotika beschrieben, worin die Seitenkette in 7ß-Steilung eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(veretherte-oxyimino)-acetami-do-Gruppe ist. Die Oxyimino-verethernde Gruppe kann unter anderem eine Catechol-carboxymethyl-oxyimino-Gruppe sein. Der Substituent in 3-Stellung kann aus einer Anzahl von Alternativen ausgewählt sein, jedoch sehliessen diese ein Wasserstoffatom nicht ein.

Es wurde nun gefunden, dass durch Auswahl einer (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(veretherte-oxyimi-no)-acetamido-Gruppe in 7ß-Stellung in Kombination mit einem Wasserstoffatom In 3-Stellung und durch Auswahl einer a-Carboxy-substituierten Phenylmethoxyimino-Gruppe als veretherte Oxyiminogruppe Cephalosporin-Verbindungen mit einem besonders vorteilhaften Aktivitätsprofii (weiter unten detaillierter beschrieben) gegen einen weiten Bereich von üblicherweise auftretenden pathogenen Organismen

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und/oder dass sie als Zwischenverbindungen bei der Herstellung anderer aktiver Verbindungen nützlich sind, erhalten werden können.

Infolgedessen werden Cephalosporin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

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worin

R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Car-boxylblockierende Gruppe sind;

R3 ein Wasserstoffatom oder eine Amino-schützende Gruppe bedeutet;

R4 und RS jeweils eine Hydroxy- oder substituierte Hydroxygruppe darstellen oder R4 und R5 zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, eine cyclische, geschützte Diolgruppe darstellen;

Z für > S oder >S O (a- oder ß-) steht;

die gestrichelte Linie welche die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindet, zeigt an, dass die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist;

und nicht-toxische Salze und Solvate (insbesondere Hydrate) davon geschaffen.

In den Verbindungen der Formel (I), worin R1 und/oder R2 Carboxyl-blockierende Gruppen sind, kann die blockierende Gruppe beispielsweise der Rest eines Ester-bildenden, aliphatischen oder araliphati-schen Alkohols oder eines Ester-bildenden Phenols, Silanols oder Stannanols sein (der genannte Alkohol, Phenol, Silanol oder Stannanol enthält vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome) oder eine symmetrische oder gemischte Anhydrid-blockierende Gruppe, stammend von einer geeigneten Säure. Besondere Beispiele von R1 oder R2 umfassen t-Butyl, Diphenylmethyl und p-Nitrobenzyl.

Wo R3 eine Amino-Schutzgruppe ist, kann die Schutzgruppe beispielsweise eine C7-2o-Aralkylgruppe (z.B. eine Triphenylmethyl- oder 4-Methoxybenzylgruppe), eine Acylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Ci-6-Älkanoylgruppe (z.B. eine Formyl- oder Chloracetylgruppe) oder einer gegebenenfalls substituierte Ci-e-Alkoxycarbonylgruppe (z.B. eine t-Butoxycarbonyi- oder 2,2,2-Trichlorethoxy-carbonylgruppe), oder eine C7_io-Aralkyloxycarbonylgruppe (z.B. eine Benzyioxycarbonylgruppe) oder eine Silylgruppe (z.B. eine Trimethylsilylgruppe), sein.

Im allgemeinen sind Verbindungen der Formel (I), worin R3 ein Wasserstoffatom ist, bevorzugt.

Wenn R4 und R5 eine substituierte Hydroxygruppe bedeuten, kann sie beispielsweise sein: eine Acyl-oxygruppe [z.B. eine Formyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel -OCOR6 (worin R6 eine C-i-s-AI-kylgruppe, z.B. eine Methylgruppe, bedeutet)], eine Carbonatgruppe -OCO2R6 (worin R6 wie vorstehend definiert ist), eine Silyloxygruppe [z.B. eine (Ci-4-Alkyly)-silyloxygruppe, wie eine Trimethylsilyl-oxy- oder t-Butyldimethylsilyloxygruppe] oder eine Borat [-OB(OR7)2]- oder Phosphat [-OP(0)(OR7)2]-Gruppe (wobei R7 für Ct-4-Alkyl steht).

Wo R4 und R5 zusammen eine cyclische, geschützte Diolgruppierung bilden, kann dies eine Alkyliden-dioxygruppe sein, vorzugsweise mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methylendioxy-, Ethylidendi-oxy- oder Isopropylidendioxy-Gruppe, welche einen oder mehrere Substituenten tragen kann, z.B. Phenyl-, Ci-4-Alkoxy- oder Oxo-Substituenten, z.B. Methoxymethylendioxy-, Diphenylmethylendioxy-oder Carbonyldioxy-Gruppen; eine cyclische Boratgruppe, z.B. -0B(0H)0-; eine cyclische Phosphatgruppe, z.B. -0P(0)(0H)0- oder -0P(0)(0R7)0- (worin R7 wie vorstehend definiert ist), oder eine cyclische Silylethergruppe, z.B. eine Di-(Ci-^-alkyi)-silyldioxy-Gruppe, wie eine Dimethylsilyldioxy-Gruppe.

Im allgemeinen steilen solche Silyloxy-, Borat- oder Phosphatgruppen geschützte Hydroxygruppen dar, welche gespalten werden können, um eine Verbindung der Formel (I) mit freien Hydroxylgruppen zu schaffen.

Im allgemeinen bedeuten R4 und R5 jeweils vorzugsweise eine Acetoxygruppe oder insbesondere eine Hydroxygruppe.

In den Verbindungen der Formel (!) ist Z vorzugsweise >S.

Ceph-3-em-Verbîndungen gemäss der Erfindung sind besonders bevorzugt.

Wenn die Verbindung in der Medizin verwendet werden soll sollte jeglicher Ester der Carboxylgruppe in dem Molekül eine nicht-toxische, metabolisch labile Ester-Funktion sein. Beispiele von nicht-toxi-

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sehen, metabolisch labilen Ester-Derivaten umfassen Acyloxyalkylester, z.B. Niedrigaikanoyloxy-me-thyl- oder -ethyl-ester, wie Acetoxymethyl- oder -ethyl- oder Pivaloyloxymethyl-ester, und Alkoxycar-bonyloxyethylester, z.B. Niedrigalkoxy-carbonyloxyethylester, wie den Ethoxycarbonyioxyethylester.

Nicht-toxische Salz-Derivate, welche durch Reaktion der in den Verbindungen der Formel (I) vorhandenen Carboxylgruppe gebildet werden können, umfassen anorganische Basensalze, wie Alkalimetalisalze (z.B. Natrium- und Kaliumaslze) und Erdalkalimetallsalze (z.B. Calciumsalze); Aminosäuresalze (z.B-Lys'tn- und Argininsalze); Salze organischer Basen (z.B. Procain-, Phenylethylbenzylamin-Dlbenzyl-ethylendiamin-, Ethanolamin-, Diethanoiamin- und N-Methylglucosaminsalze). Andere nicht-toxische Salz-Derivate umfassen Säureadditionssalze, z.B. gebildet mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure. Die Salze können auch in Form von Resinatesn vorliegen, die gebildet sind mit beispielsweise einem Polystyrolharz oder vernetzten Polystyroldivinylbenzol-Copolymerharz, enthaltend Amino- oder quatemäre Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen, oder mit einem Carboxylgruppen-haltigen Harz, z.B, einem Po-Iyacrylsuäreharz. Lösliche Basensalze (z.B. Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz) der Verbindungen der Formel (!) können leicht bei therapeutischen Anwendungen verwendet werden infolge der raschen Verteilung solcher Salze im Körper nach der Verabreichung. Wenn jedoch unlösliche Salze der Verbindungen (I) bei einer besonderen Anwendung gewünscht sind, z.B. zur Verwendung bei Depotpräparaten, können solche Salze in üblicher Weise gebildet werden, beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind syn-lsomere. Die syn-isomere Form ist definiert durch die Konfiguration der

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Gruppe in bezug auf die Carboxamidogruppe. In der vorliegenden Beschreibung ist die syn-Konfigurati-on strukturell bezeichnet als:

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Es sei erwähnt, dass, da die erfindungsgemässen Verbindungen geometrische Isomere sind, eine gewisse Vermischung mit dem entsprechenden anti-Isomeren auftreten kann.

Es sei weiterhin festgestellt, dass das der Oxygruppe benachbarte Kohlenstoffatom in der Oxim-ver-ethernden Gruppe chiral ist und daher sowohl in der R- als auch in der S-Konfiguration existieren kann. Die Erfindung schliesst in ihrem Bereich die individuelle R- und S-Formen an diesem chiralen Kohlenstoffatom ein sowie Mischungen (einschliesslich diastereomerer Mischungen). Im allgemeinen sind Verbindungen der Formel (l), worin dieses chirale Kohlenstoffatom die S-Konfiguration hat, und R/S-Mischun-gen, worin das S-Isomere vorherrscht, bevorzugt.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in tautomeren Formen (beispielsweise in bezug auf

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die 2-Amlnothiazolylgruppe) existieren, und es sei erwähnt, dass solche tautomeren Formen, z.B. die 2-Iminothiazolinyl-Form, in den Bereich der Erfindung eingeschlossen sind.

Wie vorstehend angegeben, sind die erfindungsgemässen Verbindungen gegen einen weiten Bereich von üblicherweise auftretenden pathogenen Organismen wirksam und/oder sind als Zwischenverbindungen zur Herstellung anderer aktiver Verbindungen von Nutzen. Im allgemeinen werden, wenn die erfindungsgemässen Verbindungen als Zwischenprodukte verwendet werden sollen, die Gruppen Ri und R2 oft Carboxyl-blockierende Gruppen sein; die Gruppe R3 wird oft eine Amino-Schutzgruppe sein, und die Gruppen R4 und Rs werden oft geschützte Hydroxygruppen sein, wie Silyloxy-, Borat- oder Phosphatgruppen, oder werden zusammen eine cyclische, geschützte Diolgruppe sein. Nicht-toxische Derivate, worin R4 und/oder RS Acyloxygruppen, wie Acetoxygruppen, darstellen, können sowohl als Zwischenverbindungen als auch als aktive Verbindungen dienen.

Im allgemeinen werden die aktiven Verbindungen der Erfindung Ceph-3-em-Verbindungen der Formel (I) sein, worin R1, R2 und R3 Wasserstoffatome bedeuten, Z für >S steht und R4 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxy- oder Ci-4-Acyloxygruppen, z.B. Acetoxygruppen, darstellen.

Wichtige aktive Verbindungen gemäss der Erfindung haben die Formel (la)

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worin R4a eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe ist und R5a für eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe steht, und die nichttoxischen Salze, Solvate, Hydrate und metabolisch labilen Ester davon.

Eine besonders bevorzugte Verbindung gemäss der Erfindung ist (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-Aminothia-zol-4-yl)-2-[(carboxy)-(3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-acetamidol-ceph-3-em-4-carbonsäure und die nichttoxischen Salze, Solvate, Hydrate und metabolisch labilen Ester davon.

Es wurde gefunden, dass (6RJ7R,2'Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)-(3,4-dihydroxy-phenyl)-methoxyimino]-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure vorteilhaft und gleichmässig hergestellt und mit einem hohen Grad an Reinheit in kristalliner Form isoliert werden kann, und dies bietet einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. Insbesondere wurde kristallines (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)-(3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-acetamido]-ceph-3-em-4-car-bonsäure-hydrat hergestellt und isoliert. Dieses neue Material ist nicht nur in seiner Kristallinität und erhöhten Reinheit überlegen, sondern wird auch in hohen Ausbeuten erhalten und hat eine verbesserte Stabilität bei der Lagerung, selbst bei hoher Temperatur während längerer Zeiträume, Diese Eigenschaften des kristallinen Materials machen es bei pharmazeutischer Verwendung besonders nützlich.

Das oben erwähnte, kristalline, hydratisierte Material kann durch das Infrarotspektrum und/oder durch sein Röntgenstrahlenpulverbeugungsmuster charakterisiert werden.

IR-Spektrum (Nujol)

vmax3700-2100 (breit), 1760,1720,1660,1555,1520,1350,1300,1290,1240,1215,1170,1155,1120,1030, 1000, 920,860 und 755 cm-1.

Röntgenbeugungsmuster (gegeben als d-Abstände in Nanometer und Prozent Intensität, bezogen auf die Intensität des stärksten Peaks):

1,25 (21); 0,997 (37); 0,951 (22); 0,679 (11); 0,633 (35); 0,529 (10); 0,476 (30); 0,463 (100); 0,439 (54); 0,432 (5); 0,418 (15); 0,409 (31); 0,391 (24); 0,378 (69); 0,369 (17); 0,361 (9); 0,352 (12); 0,348 (21); 0,342 (6); 0,333 (37); 0,315 (36); 0,307 (22); 0,302 (4); 0,296 (36); 0,285 (9); 0,278 (3); 0,275 (3); 0,265 (11); 0,259 (49); 0,250 (6); 0,244 (9); 0,238 (6); 0,231 (3); 0,227 (4); 0,220 (5); 0,216 (9); 0,210 (10); 0,205 (4); 0,201 (9).

Die Verbindungen gemäss der Erfindung zeigen eine Breitband-antibiotische Aktivität sowohl gegen gram-positive als auch gegen gram-negative Organismen einschliesslich vieler ß-Lactamase erzeugen5

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der Stämme. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die durch eine Anzahl von gram-negativen und gram-positiven Organismen erzeugt werden.

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung eine hohe Aktivität gegen Stämme (einschliesslich Peniciiiinase-erzeugender Stämme) von gram-positiven Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis und Streptococcus-Species, aufweisen. Dies ist gekoppelt mit einer ausgezeichneten Aktivität gegenüber Pseudomonas-Species und auch mit einer hohen Aktivität gegen verschiedene Mitglieder der Enterobacteriaceae (z.B. Stämme von Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Proteus mirabilis und Indol-positiven Proteus-Organismen, wie Proteus vulgaris, Proteus morganii und Providence-Species) und Stämmen von Haemophilus influenzae und Acinetobacter calcoaceticus. Diese Kombination von hoher Aktivität gegenüber gram-positiven Organismen mit hoher Aktivität gegenüber gram-negativen Organismen, speziell gegenüber Pseudomonas, welche die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen, ist ungewöhnlich und besondersvorteilhaft.

Es wurde gefunden, dass die hier beschriebenen Cephalosporin-Derivate eine wünschenswerte, lange Serumausseheidungshalbzeit in vivo besitzen.

Verbindungen gemäss der Erfindung können zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, verursacht durch pathogène Bakterien in Mensch und Tier, wie Infektionen des Respirationstrakts und Infektionen des Urinärtrakts, verwendet werden.

Die antibiotischen Verbindungen gemäss der Erfindung können zur Verabreichung auf jedem geeigneten Wege in Analogie mit anderen Antibiotika formuliert werden, und die Erfindung schliesst daher in ihrem Bereich auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine antibiotische Verbindung gemäss der Erfindung, angepasst zur Venwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, umfassen. Solche Zusammensetzungen können zur Verwendung in üblicher Weise mit Hilfe irgendwelcher notwendiger pharmazeutischer Träger oder Exzipienten angeboten werden.

Die antibiotischen Verbindungen gemäss der Erfindung können zur Injektion formuliert sein und können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Multidosisbehältem, falls notwendig mit einem zugesetzten Konservierungsmittel, dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können auch solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern, aufweisen und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform zur Aufbereitung mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogen-freiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.

Gewünschtenfalls können solche Pulverformulierungen eine geeignete, nicht-toxische Base enthalten, um die Wasserlöslichkeit des aktiven Bestandteils zu verbessern und/ oder sicherzustellen, dass, wenn das Pulver mit Wasser aufbereitet wird, der pH der entstandenen, wässrigen Formulierung physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Base in dem Wasser, mit dem das Pulver zubereitet wird, vorhanden sein. Die Base kann beispielsweise eine anorganische Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicar-bonat oder Natriumacetat, oder eine organische Base sein, wie Lysin oder Lysinacetat.

Die Zusammensetzung kann auch in einer Form, geeignet zur Absorption durch den Gastro-Intestinäl-Trakt, vorliegen, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Sirupe oder Suspensionen zur oralen Verabreichung und Suppositorien.

Die Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können beispielsweise als Intramammal-Präparate in langwirkenden oder schnell freigebenden Basisstoffen formuliert sein.

Die Zusammensetzungen können von 0,1% aufwärts, z.B. 0,1 bis 99% des aktiven Materials, in Abhängigkeit von der Verabreichungsmethode, enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Dosierungseinheiten umfassen, wird jede Einheit vorzugsweise 100 bis 3000 mg aktiven Bestandteil, z.B. 200 bis 2000 mg, enthalten. Die tägliche Dosis für den Erwachsenen in der Humanmedizin wird vorzugsweise in dem Bereich von 200 bis 12 000 mg, z.B. 1000 bis 9000 mg, pro Tag liegen, in Abängigkeit u.a. von der Natur der Infektion und dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung. Im allgemeinen wird intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung angewandt werden, beispielsweise unter Verwendung von 400 bis 4000 mg/Tag des aktiven Bestandteils bei der Behandlung von Erwachsenen, Es sei erwähnt, dass unter gewissen Umständen, beispielsweise bei der Behandlung von Neugeborenen, kleinere Dosierungseinheiten und tägliche Dosierungen wünschenswert sein können.

Die antibiotischen Verbindungen gemäss der Erfindung können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z.B. Penicillinen, Cephalosporinen oder anderen ß-Lactam-Verbindun-gen, verabreicht werden .

Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch eine Anzahl von Verfahren, die im folgenden besprochen werden, hergestellt werden.

Demnach wird gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung die Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel (1), wie vorstehend definiert, oder eines Salzes oder Solvats davon geschaffen durch Acylieren einer Verbindung der Formel (II)

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worin R1, Z und die gestrichelte Linie wie für die allgemeine Formel (I) definiert sind, oder eines Salzes, z.B. eines Säureadditionssalzes (gebildet mit beispielsweise einer Mineralsäure, wie Chlörwasserstoff-säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Methansulfonsäure oder Toluol-p-suifonsäure), oder eines 7-N-Silyl-Derivats davon mit einem entsprechenden acylierenden Mittel;

wonach gegebenenfalls ein A2-lsomeres in das gewünschte A3-lsomere umgewandelt wird oder/und ein nicht-toxisches Salz oder Solvat der erhaltenen Verbindung gebildet wird.

Bei dem Acylierungsverfahren ist das Ausgangsmaterial der Formel (II) vorzugsweise eine Verbindung, worin Z für >S steht und die gestrichelte Linie eine Ceph-3-em-Verbindung bedeutet.

Acylierende Mittel, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) eingesetzt werden können, umfassen Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder -bromide. Solche acylierenden Mittel können durch Reaktion einer Säure (III)

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oder eines Salzes davon mit einem halogenierenden Mittel, z.B. Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, hergestellt werden.

Acylierungen unter Venwendung von Säurehalogeniden können in wässrigen oder nicht-wässrigen Reaktionsmedien bewirkt werden, zweckmässig bei Temperaturen von -50 bis +50°C, vorzugsweise -40 bis +30°C, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels. Geeignete Reaktionsmedien umfassen wässrige Ketone, wie wässriges Aceton, wässrige Alkohole, wie wässrigen Ethanol, Ester, wie Ethylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Amide, wie Dimethylacetamid, Nitrite, wie Acetonitril, oder Mischungen aus zwei oder mehreren solcher Lösungsmittel. Geeignete säurebindende Mittel umfassen tertiäre Amine (z.B. Triethylamin oder Dimethylanilin), anorganische Basen (z.B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) sowie Oxirane, wie Niedrig-1,2-alkylenoxide (z.B. Ethy-lenoxid oder Propylenoxid), welche den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden.

Säuren der Formel (III) können selbst als acylierende Mittel bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden. Acylierungen unter Verwendung der Säuren (III) werden wünschenswerterweise in Anwesenheit eines kondensierenden Mittels durchgeführt, z.B. eines Carbodiimids, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-N'-y-methylaminopropylcarbodiimid; einer Carbonylverbin-dung, wie Carbonyldiimidazol; oder eines Isoxazoliumsalzes, wie N-Ethyl-5-phenylisoxazoliumperchlo-rat; oder N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin.

Die Acylierung kann auch mit anderen Amid-bildenden Derivaten von Säuren der Formel (III) durchgeführt werden, wie z.B. einem aktivierten Ester, einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid (z.B. gebildet mit Pivalinsäure oder mit Halogenformiat, wie Niedrigalkylhalogenformiat). Ge7

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mischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren (z.B. Phosphor- oder Phosphorigsäuren), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z.B. Toluol-p-sulfonsäure) gebildet werden. Ein aktivierter Ester kann zweckdienlich in situ gebildet werden unter Verwendung von beispielsweise 1 -Hydroxybenzotriazol in Anwesenheit eines kondensierenden Mittels, wie oben erwähnt Alternativ kann der aktivierte Ester vorgebildet sein.

Acylierungsreaktionen, die freie Säuren oder ihre oben erwähnten, Amid-bildenden Derivate ein-schliessen, werden zweckmässig in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z.B. Methylenchlorid, Te-trahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt.

Eine alternative Methode der Aktivierung besteht beispielsweise darin, eine Säure der Formel (Hl) mit einer Lösung oder Suspension umzusetzen, die durch Zugabe eines Carbonylhalogenids, insbesondere Öxalylchlorid oder Phosgen, oder eines Phosphorylhalogenids, wie Phosphoroxychlorid, zu einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, enthaltend ein Niedrig-acyl-tert.-amid, wie N,N-Dimethylformamid, vorgebildet wurde. Die aktivierte Form der Säure der Formel (III) kann dann mit einer 7-Amino-Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln, wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Dichlormethan; Alkoholen, wie Alkanol, z.B. Ethanol oder Industriemethylspiritus; Estern, z.B. Ethylacetat; Ethern, z.B. Tetrahy-drofuran oder Dioxan; Ketonen, z.B. Aceton; Amiden, z.B. Dimethylacetamid; Acetonitril; Wasser und Gemischen davon, umgesetzt werden.

Die Acylierungsreaktion kann zweckmässig bei Temperaturen von -50 bis 50°C, vorzuggweise -40 bis +30°C, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z.B. wie oben beschrieben (z.B. Dimethylanilin, Triethylamin oder Natriumbicarbonat), durchgeführt werden.

Gewünschtenfalls können die obigen Acylierungsreaktionen in Anwesenheit eines Katalysators, wie 4-DimethyIaminopyridin, durchgeführt werden.

Die Säuren der Formel (III) und die diesen entsprechenden acylierenden Mittel können gewünschtenfalls und wo es zweckmässig ist in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt und verwendet werden. So können beispielsweise Säurechloride zweckmässig als ihre Hydrochloridsalze und Säurebromide als ihre Hydrobromidsalze verwendet werden.

Zur Verwendung als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und die Amid-bildenden Derivate davon, wie diesen entsprechende Säurehalogenide und -anhydride, vorzugsweise in ihrer syn-isomeren Form oder in Form von Mischungen der syn-lsomeren und der entsprechenden anti-Isomeren, enthaltend mindestens 90% des syn-lsomeren, verwendet.

Säuren der Formel (III) und ihre Derivate können hergestellt werden durch Veretherung einer Verbindung der Formel (IV)

NHR*

l

/\

î ï 8

•=.—c.c00r8

n

0H

(17)

worin R3 wie vorstehend definiert ist und R8 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeutet, oder eines Salzes davon durch selektive Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

t.chc00r2

l

/\\

(V)

\//"\

r'

r5

worin T ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Sulfatgruppe oder eine Sulfonatgruppe, wie Tosylat, bedeutet, und anschliessend Entfernung irgendwelcher Carboxyl-blockierender Gruppen R8. Die Veretherungsreaktion wird zweckmässig in Anwesenheit einer Base, z.B. Kaliumcarbonat oder

8

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Natriumhydrid, durchgeführt und wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethyl-sulfoxid, einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem N,N-disubst.-Amid, wie Dimethylformamid, durchgeführt.

Die Auftrennung der Isomeren kann entweder vor oder nach einer solchen Veretherung bewirkt werden. Unter den oben beschriebenen Bedingungen ist die Konfiguration der Oxyimino-Gruppe durch die Veretherungsreaktion im wesentlichen unverändert.

Wenn die Verbindung der Formel (IV) in Form einer freien Säure oder eines Salzes mit einer Base verwendet wird, wird die Veretherungsreaktion im allgemeinen in Anwesenheit einer starken Base, z.B. Kaii-um-t-butoxid, durchgeführt, wobei genügend Base zur Bildung eines Dianions zugesetzt wird. Weiterhin sollte die Reaktion in Anwesenheit einer Base durchgeführt werden, wenn ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (IV) verwendet wird, wobei die Basenmenge ausreichend ist, um die fragliche Säure rasch zu neutralisieren.

Säuren der Formel (III) können auch hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (VI)

nhr3

f

^ tj (VI)

•=>_c0.c00r8 (worin R3 und R8 wie vorstehend definiert sind) mit einer Verbindung der Formel (VII)

h2n.o.çhooor2

r

/ (VII)

• •

\// V

I

R5

Rk

(worin R2, R4 und R5 wie vorstehend definiert sind), gefolgt von der Entfernung irgendwelcher Car-boxyl-blockierender Gruppen R8 und, falls notwendig, Auftrennung der syn- und anti-Isomeren.

Die Reaktion wird zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dime-thylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Methanol, alle gegebenenfalls In Gegenwart von Wasser, bei einer Temperatur von -20 bis +50°C, vorzugsweise 0 bis 30°C, durchgeführt.

Die Säuren der Formel (III) können in die entsprechenden Säurehalogenide und -anhydride und Säureadditionssalze durch übliche Methoden, wie beispielsbeise weiter oben beschrieben, umgewandelt werden.

Zwischenverbindungen der Formel (VII) können durch Behandlung von Verbindungen der Formel (VIII)

y.0.chc00r2

I

/\ (VIII)

• •

II I • •

\// v

Rk r5

(worin Y eine Imidogruppe, z.B. eine Phthalimido-, Succinimido- oder Maleimidogruppe, bedeutet) mit einem Hydrazin-Reagens, wie Hydrazinhydrat, oder einem Alkylhydrazin, wie Methylhydrazin, hergestellt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei niedriger Temperatur, z.B. -70 bis +30°C, durchgeführt.

Zwischenverbindungen der Formel (VIII) können durch Alkylierung mit Verbindungen der Formel (IX)

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(IX)

(worin Hai ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet) eines geeigneten N-Hydroxyimids (z.B. N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxymaleimid) in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei z.B -10 bis +30°C hergestellt werden.

Zwischenverbindungen der Formel (IX) sind entweder bekannt oder können unter Verwendung von Methoden hergestellt werden, die analog zu denen sind, wie sie zur Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.

Verbindungen der Formel (II), die bei dem Acylierungsverfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind aus der Literatur, z.B. britische Patentanmeldung 2 159 817, bekannt oder können gemäss Informationen aus der Literatur hergestellt werden.

Ein A^Cephalosporinester-Derivat, das gemäss dem obigen Verfahren der Erfindung erhalten wurde, kann in das entsprechende gewünschte A3-Derivat überführt werden durch beispielsweise Behandlung des A2-Esters mit einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin.

Ein Ceph-2-em-Reaktionsprodukt kann ebenfalls oxidiert werden, um das entsprechende Ceph-3-em-1-oxld zu ergeben, beispielsweise durch Reaktion mit einer Persäure, z.B. Peressigsäure oder m-Chlor-perbenzoesäure; das entstandene Sulfoxid kann anschliessend reduziert werden, wie weiter unten beschrieben, um das entsprechende gewünschte Ceph-3-em-sulfid zu ergeben.

Wenn eine Verbindung erhalten wird, worin Z für > S -» O steht, kann diese in das entsprechende Sulfid überführt werden, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder AI-koxysulfoniumaslzes, das in situ durch Reaktion mit beispielsweise Acetylchlorid im Falle eines Acetoxy-sulfoniumsalzes hergestellt wurde, wobei die Reduktion durch beispielsweise Natriumdithionit oder durch Jodidionen, wie in einer Lösung von Kalium-jodid in einem Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, bewirkt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von —20 bis +50°C durchgeführt werden.

Bei den oben beschriebenen Oxidations- und Reduktionsverfahren sind die Gruppen R4 und R5 in den Ausgangsmaterialien zweckmässig andere als Hydroxylgruppen.

Metabolisch labile Esterderivate der Carboxylgruppen in den Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon mit dem geeigneten Veresterungsmittel, wie einem Acyloxyalkylhalogenid oder Alkoxy-carbonyloxyalkylhalogenid (z.B. Jodid), zweckmässig in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton, und anschliessend, falls erforderlich, Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen.

Basensalze der Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Reaktion einer Säure der Formel (I) mit einer geeigneten Base. So können beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze unter Verwendung des entsprechenden Acetatsalzes, 2-Ethylhexanoatsalzes oder Hydrogencarbonatsalzes hergestellt werden. Säureadditionssalze können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) oder eines metabolisch labilen Esterderivats davon mit der geeigneten Säure.

Wenn eine Verbindung der Formel (I) als Gemisch von Isomeren erhalten wird, kann das syn-lsomere beispielsweise durch übliche Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, erhalten werden.

Es sei erwähnt, dass es bei einigen der obigen Umwandlungen notwendig sein kann, irgendwelche empfindlichen Gruppen in dem Molekül der fraglichen Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispiele geeigneter Schutzgruppen sind in «Protectîve Groups in Organic Syn-thesis» von Theodora W.Green (John Wiley and Sons, 1981) angegeben.

Beispielsweise kann es während irgendeiner der obigen Reaktionsfolgen notwendig sein, die NH2-Gruppe des Aminothiazolylteils zu schützen, beispielsweise durch Tritylierung, Acylierung (z.B. Chlor-acetylierung oder Formylierung), Protonierung oder eine andere übliche Methode. Die Schutzgruppen können anschliessend in irgendeiner geeigneten Weise entfernt werden, welche nicht die Zerlegung der gewünschten Verbindung verursacht, z.B. im Falle einer Tritylgruppe durch Verwendung einer gegebenenfalls halogenierten Garbonsäure, z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Chloressigsäure oder Trifluor-essigsäure, oder durch Verwendung einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, oder Mischungen solcher Säuren, vorzugsweise in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels, wie Wasser, oder, im Fäll einer Chloracetylgruppe, durch Behandlung mit Thioharnstoff.

Hal-ÇHCOOR2

A

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Il I

V'V

R5

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In gleicher Weise kann es notwendig sein, die Hydroxygruppe des Brenzcatechinteils zu schützen während irgendeiner der obigen Reaktionsfolgen. Hydroxy-Schutzgruppen, welche unter milden Bedingungen entfernt werden können, werden im allgemeinen geeignet sein, z.B. Acetyl- oder Silylgruppen. Solche Gruppen können in üblicher Weise eingeführt werden und gewünschtenfalls derart entfernt werden, dass eine Zerlegung des Produkts nicht auftritt. Beispielsweise kann im Falle einer Acetylgruppe die Gruppe durch Solvolyse mit einem wässrigen Lösungsmittel, wie wässrigem Methanol oder wässrigem Ethanol, in Anwesenheit einer Base, z.B. Natriumbicarbonat, Ammoniumhydroxid, Ammoniumcarbonat oder Ammoniumcarbamat, entfernt werden. Eine Trimethylsilylgruppe kann abgespalten werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer verdünnten, wässrigen Säure.

Carboxyl-blockierende Gruppen, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (l) oder bei der Herstellung notwendiger Ausgangsmaterialien verwendet werden, werden wünschenswerterweise Gruppen sein, die in einer geeigneten Stufe in der Reaktionsfolge, zweckmässig in der letzten Stufe, leicht abgespalten werden können. Es kann jedoch in manchen Fällen zweckmässig sein, nichttoxische, metabolisch labile Carboxyl-blockierende Gruppen, wie Acyloxymethyl- oder -ethylgruppen (z.B. Ace-toxy-methyl- oder -ethyl oder Pivaloyloxymethyl) zu verwenden und diese in dem Endprodukt einzubehalten, um ein geeignetes Esterderivat einer Verbindung der Formel (I) zu ergeben.

Geeignete Carboxyl-blockierende Gruppen sind in der Fachwelt gut bekannt, und eine Aufzählung von repräsentativen blockierten Carboxylgruppen ist in dem britischen Patent 1 399 086 angegeben. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen schliessen ein: Aryl-niedrigalkoxycarbonylgruppen, wie p-Me-thoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl; Niedrigalkoxycar-bonylgruppen, wie t-Butoxycarbonyl; sowie Niedrighalogenalkoxycarbonylgruppen, wie 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl. Die Carboxylblockierende Gruppe kann anschliessend durch irgendeine der in der Literatur angegebenen, geeigneten Methode entfernt werden; so ist beispielsweise in vielen Fällen säurekatalysierte Hydrolyse oder Reduktion anwendbar, wie enzymatisch-katalysierte Hydrolyse.

Wenn ein besonderes Enantiomeres einer Verbindung der Formel (I) erforderlich ist, sollten Aus-gangsmateriaiien mit der gewünschten stereochemischen Konfiguration in den obigen Verfahren angewandt werden. Solche Zwischenverbindungen können unter Anwendung üblicher Aufspaltungsverfahren erhalten werden. So können beispielsweise enantiomere Zwischenverbindungen der Formel (VIII), worin R2 ein Wasserstoffatom ist, worin das chirale Kohlenstoffatom in der (R)- oder (S)-Konfiguration vorliegt, durch Reaktion eines Gemisches der Enantiomeren mit einem Spaltungsmittel, wie einer chiralen organischen Base [z.B. R-(+)-a-Methylbenzylamin] in einem LÖsungimittel, wie Aceton oder Acetonitril, unter Bildung der entsprechenden diastereomeren Salze erhalten werden. Die Salze können dann durch bekannte Methoden getrennt werden und das gewünschte chirale Zwischenprodukt der Formel (VIII) durch Behandlung mit einer wässrigen Säure, z.B. wässriger Chlorwasserstoffsäure, beispielsweise bei Raumtemperatur, regeneriert werden.

Die kristalline (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-AminothiazoI-4-yI)-2-[(carboxy)-(3,4-dihydroxyphenyI)-me-thoxyimino]-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure als ihr Hydrat kann zweckmässig aus einer wässrigen Lösung eines Salzes des obigen Cephalosporins oder eines Solvats davon hergestellt werden.

So wird gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von kristalliner, hydratisierter (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)-(3,4-dihydroxy-phenyl)-methoxyimino]-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure geschaffen, indem diese Säure aus wässriger Lösung, vorzugsweise einer wässrigen Lösung eines Säureadditionssalzes oder Basensalzes davon oder eines Solvats dieser Salze, kristallisiert wird, um dieses kristalline, hydratisierte Produkt zu bilden. Nach der Kristallisation folgt normalerweise die Isolierung und Trocknung des Produkts.

Geeignete Basensalze umfassen beispielsweise anorganische Basensalze, wie Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze, sowie organische Basensalze, wie oben beschrieben. Ein besonders geeignetes Basensalz ist das Natriumsalz.

Die Ausgangs-Säureadditionssalze können mit einer organischen oder anorganischen Säure gebildet werden. Organische Säuren, welche verwendet werden können, umfassen Carbonsäuren und Sulfon-säuren, z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure und Methansulfonsäure. Anorganische Säuren, welche verwendet werden können, umfassen Mineralsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.

Gemäss einem weiteren Aspekt der Erfindung kann das gewünschte Material aus einer Lösung eines Säure- oder Basensalzes der (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-AminothiazoI-4-yl)-2-[(carboxy)-(3,4-dihydroxy-phenyl)-methoxyimino]-acetamidoj-ceph-3-em-4-carbonsäure oder eines Solvats davon in einem wässrigen Medium kristallisiert werden, indem der pH auf 1,0 bis 4,0 eingestellt wird.

Beispielsweise kann ein Hydrat aus einer wässrigen Lösung eines Basensalzes bei Zugabe einer organischen oder anorganischen Säure bei einem pH in den obigen Bereichen kristallisiert werden. Geeignete Säuren, welche bei der Kristallisation verwendet werden können, umfassen beispielsweise Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Alternativ kann das gewünschte Hydrat aus einer wässrigen Lösung eines Säureadditionssalzes kristallisiert werden, indem eine organische oder anorganische Base bei einem geeigneten pH in den obigen Bereichen zugegeben wird. Basen, welche verwendet werden können, umfassen beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxide, -carbonate, -bicarbonate oder -acetate, wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumacetat.

Das wässrige Medium kann ein mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel, wie einen Alko11

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hol, z.B. Ethanol oder Isopropanol, einen Ether, z.B. Tetrahydrofuran oder Dîoxan, ein Amid, z.B. N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dîmethylacetamid, ein Keton, z.B. Aceton, oder ein Nitrii, z.B. Acetonitril, enthalten.

Die Kristallisation wird wünschenswerterweise bei Umgebungstemperatur, z.B. von 0 bis 30°G, vorzugsweise von 15 bis 259C, bewirkt. Das kristalline Produkt kann durch Filtrieren gewonnen und in üblicher Weise gewaschen und getrocknet werden, beispielsweise durch Lufttrocknung oder durch sorgfältiges Trocknen unter vermindertem Druck.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Nujol und Sorbsil sind Warenzeichen. Sorbsil U30 ist ein Silikagel, erzeugt von Joseph Crosfield and Son, Warrington, Gheshire, England. Sofern nicht anders angegeben, wurden die NMR-Spektren in DMSO-dß aufgenommen, Röntgenbeugungsmessungen wurden an einem Siemens D-500 Diffraktometer unter Verwendung der CuKa-Strahlung durchgeführt. Die Röntgenintensitäten wurden bei 0,02° Inkrement von 20 für 5 Sekunden-Intervalle unter Verwendung eines Szintillationszählers zwischen den Werten von 2° und 90° gemessen. Die Ergebnisse wurden auf einem Computer zur Verarbeitung gespeichert.

Zwischenverbinduna 1

2-f3.4-DioxvcarbonvlDhenvfl-2-fohthalimidooxvVessiasäure

Eine Lösung von 14,6 g N-Hydroxyphthalimid und 25 ml Triethylamin in 50 ml Acetonitril wurde zu einer gerührten Suspension von 20,5 g 2-(3,4-Dioxycarbonyiphenyl)-2-chloressigsäure in Acetonitril bei -2° während 20 min gegeben. Nach einer weiteren Stunde bei etwa 0° wurde rasch eine Lösung von 7,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 100 ml Wasser zugesetzt. 100 ml Wasser wurden langsam zugegeben und das ursprüngliche, freigesetzte Öl kristallisierte, unterstützt durch Animpfen. Das Gemisch wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Wasser und Ethylacetat/ Petrolether (Kp.40-60°) (1/2) gewaschen und getrocknet und ergab 30 g der Titelverbindung, Fp.183 bis 185°;

5 5,84 (s, OCH), 7,53 (s, Catechol 5-H und 6-H), 7,69 (s, Catechol 2-H) und 7,85 (s, Phthalimido-Proto-nen).

Zwischenverbinduna 2

fai (RH+Va-Methvlbenzvlaminsalz von fSi-2-('3.4-DioxvcarbonvlDhenvn-2-Cphthalimidooxvi-essiasäure

Eine Lösung von 16,3 ml R-(+)-a-Methylbenzylamin in 100 ml Aceton wurde rasch zu einer magnetisch gerührten Lösung von 45 g Zwischenverbindung 1 in 1,25 I Aceton bei 21° unter Stickstoff gegeben. Nach 30 min wurde das Gemisch filtriert und der Niederschlag wurde gründlich mit Aceton gewaschen und ergab 16,57 g Titelverbindung;

[<x]2i = +242° (c 1,07, EtOH);

§1,46 (d, J=7Hz, CHaCH. 5,48 (s, OCH), 7,3 bis 7,6 (m, aromatische Protonen) und 7,80 (s, Phthalimido-Protonen).

(bi DiDhenvlmethvl-fSï-2-f3.4-dioxvcarbonvlphenvlV2-fohthalimidooxvi-acetat

10 ml 2M Chlorwasserstoffsäure wurden unter Stickstoff bei 21° zu einer gerührten Suspension von 5,0 g Zwischenverbindung 2(a) in 30 ml Wasser gegeben. Nach 2 min wurde eine Lösung von Diphenyl-diazomethan, enthaltend ein Äquivalent in 11 ml Methylenchlorid, zugesetzt. Nach kräftigem Rühren während 35 min wurde die organische Schicht abgetrennt und tropfenweise zu 150 ml gerührtem Ethanol gegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei 21° gerührt und dann 1 h bei 4° stehengelassen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet und ergaben 3,59 g Titelverbindung, Fp.135 bis 135,5°;

M|1=+112,6° (c 1,18, Ethylacetat).

Zwischenverbinduna 3

(SW3.4-DihvdroxvDhenvlWdiDhenvlmethoxvcarbonvn-methoxvamin

5,71 g Zwischenverbindung 2(b) wurden in 390 ml Methanol mit 5,5 ml M-Salzsäure bei etwa 40® während 4,5 h gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und mit Methylenchlorid gemischt. Nach zweimaligem Waschen mit Wasser wurde die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Eine Lösung dieses Schaums in 176 mi Methylenchlorid wurde auf-50° unter Rühren und Stickstoff gekühlt und 1,5 ml Hydrazinhydrat zugesetzt. Das Gemisch wurde langsam auf 21° erwärmen gelassen und gerührt. Nach 5,75 h wurde das Gemisch filtriert und der Filterkuchen mit Methylenchlorid aus12

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gelaugt. Die vereinigten Filtrate wurden mit Ethylacetat verdünnt und mit Citronensäurelösung und Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhielt man 4,35 g Titelverbindung als Schaum;

[oc]21 = +17,8° (c 1,03, Methanol);

8 5,02 (s, OCHCO), 6,68 und 6,81 (m, Thiazol H, OCH und Catechol-Protonen), 7,1 bis 7,4 (m, aromatische Protonen), 9,04 (s, OH).

Zwischenverbinduna 4

fZ.SÌ-2-(2-Aminothiazol-4-vn-2-IY3.4-dihvdroxvDhenvlWdÌDhenvlmethoxvcarbonvlì-methoxviminol-essiasäure

1,91 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure wurden während 3 min zu einer Lösung von 4,20 g Zwischenverbindung 3 in 22 ml N,N-Dimethylformarnid bei 3° unter Rühren gegeben. Nach weiteren 30 min unter Kühlung mit Eis-Wasser wurde die Lösung auf 21 ° während 1,5 h erwärmen gelassen und dann tropfenweise zu 110 g Eis-Wasser-Gemisch unter Rühren während 20 min gegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er wurde erneut in 45 ml Methylenchlorid suspendiert und 15 min vor dem Filtrieren gerührt. Der Filterkuchen wurde mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet und ergab 3,76 g Titelverbindung;

[a]2i= +25,4° (c 1,02, Methanol);

5 5,59 (s, OCHCO), 6,6 bis 6,9 (m, Thiazol H, OCH und Catechol-Protonen), 7,0 bis 7,5 (m, NH2 und Phenyl-Protonen) und 9,06 und 9,13 (2s, OH).

Zwischenverbinduna 5

(Z.Si-2-(2-Formamidothiazol-4-vh-2-IY3.4-dihvdroxvDhenvlHdiDhenvlmethoxvcarbonvh-methoxvimino1-essiasäure

6,96 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-glyoxylsäure wurden zu einer gerührten Lösung von 12,73 g [(3,4-Dihydroxyphenyl)-(diphenylmethoxycarbonyl)]-methoxyamin in 100 ml N,N-Dimefhylformamid bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach 1,5 h wurden weitere 40 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, dann bei 2,5 h wurde die entstandene Lösung in 700 ml Wasser gegossen. Die Produkte wurden in 3 x 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 x 250 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einem Feststoff eingedampft. Dieser wurde mit 20 ml Ethylacetat und dann mit 200 ml Dichlormethan behandelt und ergab eine Suspension. Nach dem Kühlen wurde der Feststoff durch Filtrieren gesammelt, mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet und ergab 11,38 g Titelverbindung, Fp. 125 bis 127°C;

[<x]d = + 22,2° (c 0,99, Methanol).

Beispiel 1

Diphenvlmethvl-(6R.7R.2'Z.SV7-r2-(2-aminothiazol-4-vfl-2-lT3.4-dihvdvroxvphenvh-(diphenvlmethoxvcarbonvD-methoxviminol-acetamidol-ceph-3-em-4-carboxvlat

Das Tosylatsalz von Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-ceph-3-em-4-carboxylat (1,24 g) wurde in das freie Amin durch Verteilen zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbicarbonatlösung überführt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen ergab einen Schaum, der mit 1,0 g Zwischenverbindung 4 in 25 ml THF unter Rühren vermischt wurde, und 830 mg N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 290 mg Hydroxybenzotriazolhydrat wurden zugesetzt. Nach 16stündigem Rühren bei 21° wurde das Gemisch filtriert und der Filterkuchen mit Ethylacetat ausgelaugt. Die vereinigten organischen Lösungen wurden zu einem Schaum eingedampft, der wieder in Ethylacetat gelöst und durch eine Säule von 100 g Sorbsil U30 in Ethylacetat filtriert wurde. Das Eindampfen des geeigneten Eluats ergab das Rohprodukt, das wieder in Chloroform gelöst und auf eine Säule von Sorbsil U30 (100 g), aufgemacht in Chloroform, geladen wurde. Die Säule wurde mit Chloroform und dann 1%, 2% und 3% Methanol in Chloroform eluiert. Das Eindampfen des entsprechenden Eluats ergab 800 mg Titelverbindung als Schaum;

[cc]21 = +36,25° (c 1,17, DMSO) ;

Xinfl (EtOH) 230,8 (E^ 303), 290 (E1%m 117) und 300,4 nm (E^ 84).

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Beispiel 2

(6R.7R.2'Z.SY-7-r2-f2-Aminothiazol-4-vn-2-iïcarboxvH3.4-dihvdroxvphenvn-methoxviminol-acetami-do1-Géph-3-em-4-carbonsâure.Trifluoressiasâuresalz

740 mg der Verbindung von Beispiel 1 wurden mit 1,5 ml Anisol gerührt und 7,5 ml Trifluoressigsäure wurden zugesetzt. Nach 1 min wurden 50 ml Diisopropylether zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 450 mg Titelverbindung,-[«II1- +102,8° (c 0,88, DMSO);

W (pHB-Puffer) 236,8 nm (El%m 335), Xinfl 250,0 (El%m 257), 277,4 (El%m 173} und 296,0 nm (E1%m

139).

Beispiel 3

DiPhenvlm6thvl-f6R.7R.2,Z.SV7-r2-(2-formamidothiazol-4-vn-2-rf3.4-dihvdroxvphenvlV fdiphenvImethoxvcarbonvn-methoxvimino1-acetamidoi-ceph-3-em-4-carboxvlat

1,2 g Zwischenverbindung 5 wurden unter Rühren und Stickstoff in 20 ml Methylenchlorid suspendiert und 4 ml N,N-Dimethylacetamid wurden zugesetzt. Die Lösung wurde auf -25° abgekühlt und mit 0,28 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei -25 bis -20° wurde eine Lösung von DiphenylmethyI-6R,7R)-7-amino-ceph-3-em-4-carboxylat [entstanden aus 1,35 g seines Tosylatsalzes durch Einwirkung von Natriumbicarbonatlösung] in 20 ml Methylenchlorid, enthaltend 2 ml N,N«Dime-thylanilin, zugesetzt. Die Reaktionslösung war dann bei -10° und wurde dann mit Eis-Wasser umgeben und so 1,75 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und Wasser dreimal gewaschen, wobei jeweils die wässrigen Schichten mit Methylenchlorid rückextrahiert wurden. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt in Methylenchlorid wurde auf eine Säule von 50 g Sorbsil U30, versehen mit 40% Ethylacetat in Petrolether (Kp.40-60°), enthaltend 2% Essigsäure, gegeben. Eindampfen des geeigneten Eluats ergab 1,56 g Titelverbindung;

[«]21+ 36.2° (S 1.05, DMSO);

W (EtOH) 269,2 nm (E1%m 184) Xinfi 232,0 (E^ 285), 260,4 (E1%m 179) und 266,8 nm (E^ 183). Beispiel 4

Diphenvimethvl-f6R.7R.2'Z.Si-7-r2-(2-aminothiazol-4-vn-2-IY3.4-dihvdroxvphenvfl-fdiphenvlmethoxvcarbonvfl-methoxvimino1-acetamido1-ceph-3-em-4-carboxvlat

1,5 g der Verbindung von Beispiel 3 wurden mit 15 ml Methanol bei 21° verrührt und 1 ml 60%ige Perchlorsäure wurde zugesetzt. Nach 2,5 h wurde die Lösung zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und Natriumbicarbonatlösung im Überschuss wurde vorsichtig zugesetzt. Die wässrige Schicht wurde mit mehr Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft; man erhielt 1,34 g Titelverbindung; [<x]21= +36,5° (c 0,96, DMSO);

Vmax (Nujol) 3600 bis 3100 (breit), 1785,1730 und 1680 cm~i Beispiel 5

(6R,7R,2'Z.SV7-r2-f2-Amînothiazol-4-vn-2-iïcarboxvW3.4-dihvdroxvphenvlVmethoxvîminol-acetarni-dol-ceph-3-em-4-carbonsäure. Natriumsalz

11 g der Verbindung von Beispiel 2 wurden unter Rühren bei 21° in 110 ml Ethanol gelöst und 4,8 ml gesättigte Natriumacetatlösung wurden zugegeben. Nach 10 min wurde die Mischung filtriert und der Filterkuchen gut viermal mit Ethanol und viermal mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet; man erhielt 5,45 g Titelverbindung. Ein weitere Ausbeute von 2,73 g wurde erhalten, indem mehr gesättigte Natriumacetatlösung (2 ml) zu den Mutterlaugen zugegeben wurde;

[a]21= +185,0° (c 0,78, DMSO);

W (pH6-Puffer) 234,4 (E1%m 386); Xînfi 250,4 (E^ 276), 276,8 (El%m 184) und 294,4 nm (E]%m 148).

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH676 850A5

Beispiel 6

(6R.7R.2'Z.Sì-7-r2-(2-Aminothiazol-4-vlì-2-r(carboxvW3.4-dihvdroxvDhenvn-methoxviminol-acetami-do1-ceph-3-em-4-carbonsäure

1,0 g der Verbindung von Beispiel 5 wurden mit 4 ml Wasser vermischt und 41 mg Natriumacetat wurden zugesetzt, wenn sich eine Lösung bildete. Diese Lösung wurde filtriert und die Kristallisation durch Kratzen eingeleitet. Das Gemisch wurde 14,5 h bei 21 °C aufbewahrt. Dann wurden die Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und Im Vakuum bei 21° getrocknet; man erhielt 250 mg Titelverbindung. Zugabe von 0,9 ml 2N Salzsäure ergab 360 mg weiteres kristallines Produkt;

[ot]2l + 136,27° (ç 0,54, DMSO);

Xmax234,4nm (E^408), Jtjnfi249,6 (E[%. 295), 277,8 (E^ 192) und 295, O nm (E1%m 156).

Beispiel 7

(6R.7R.2'Z.SV7-r2-(2-Aminothiazol-4-vlV2-r(carboxv'>(3.4-dihvdroxvphenvl')-methoxviminol-acetami-dol-ceph-3-em-4-carbonsäure. Chlorwasserstoffsäuresalz

27.4 g der Verbindung von Beispiel 4 wurden 110 ml Ameisensäure unter Rühren bei 20° gelöst und 8,2 ml konz. Salzsäure, 3 Äquivalente, wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 15 min gerührt und dann tropfenweise während 6 min zu 1,1 I Diisopropylether unter Rühren bei 20° gegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 500 ml Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet; man erhielt 18,02 g Titelverbindung;

vmax (Nujol) 3600-2800 (breit) und 1780 cm-1;

8 3,3-3,7 (m, H-2), 5,05 (d, H-6), 5,4 (s, ÇHON), 5,8 (m, H-7), 6,46 (m, H-3) und 9,6 (d, NHCO).

Beispiel 8

(6R.7R.2'Z.Si-7-r2-(2-Aminothiazol-4-vn-2-lYcarboxvH3.4-dihvdroxvphenvD-methoxvimino1-acetami-do1-ceph-3-em-4-carbonsäure

2,65 g der Verbindung von Beispiel 7 wurden unter Rühren zu 10,6 ml destilliertem Wasser bei 20° gegeben und das Gemisch wurde 30 min gerUhrt, während welcher Zeit Kristallisation auftrat. Die gerührte Suspension wurde in Eis-Wasser während 15 min stark gekühlt und dann wurden die Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit 10 ml stark gekühltem, destilliertem Wasser gewaschen und in einem Luftofen bei 30°C getrocknet; man erhielt 2,09 g Titelverbindung; Wassergehalt 12% (Karl Fischer);

IR-Spektrum (Nujol)

vmax 3700-2100 (breit), 1760,1720,1660,1555,1520,1350,1300,1290,1240,1215,1170,1155,1120,1030, 1000, 920, 860 und 755 cnr»;

Röntgenbeugungsbild (angegeben als d-Abstande in Angström-Einheiten und Prozent Intensitäten I)

12.5 (21); 9.97 (37); 9.51 (22); 6.79 (11); 6.33 (35); 5.29 (10); 4.76 (30); 4.63 (100); 4.39 (54); 4.32 (5); 4.18 (15); 4.09 (31); 3.91 (24); 3.78 (69); 3.69 (17); 3.61 (9); 3.52 (12); 3.48 (21); 3.42 (6); 3.33 (37); 3.15 (36); 3.07 (22); 3.02 (4); 2.96 (36); 2.85 (9); 2.78 (3); 2.75 (3); 2.65 (11); 2.59 (49); 2.50 (6); 2.44 (9); 2.38 (6); 2.31 (3); 2.27 (4); 2.20 (5); 2.16 (9); 2.10 (10); 2.05 (4); 2.01 (9).

Beispiel 9

tert.-Butvl-f6R.7R.2'Z.SV7-r2-(2-formamidothiazol-4-vli-2-ïï3.4-dvdroxvphenvh-(diphenvlmethoxvcarbonvn-methoxvimino1-acetamidol-ceph-3-em-4-carboxvlat

1,53 g Zwischenverbindung 5 wurden unter Rühren in 15 ml Methylenchlorid und 2,9 ml N,N-Dime-thylacetamid gelöst und die Lösung wurde auf -35° gekühlt und mit 0,41 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei -25 bis -20° gerührt und dann wurde eine Lösung von tert.-Butyl-(6R,7R)-7-amino-ceph-3-em-4-carboxylat [stammend von 1,0 g seines Tosylatsalzes durch Einwirkung von wässri-ger Natriumbicarbonatlösung, wie in Beispiel 1 für den Diphenylmethylester beschrieben] in 15 ml Methylenchlorid, enthaltend 2,9 ml N,N-Dimethylanilin, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei ca. 0° gehalten und dann nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure (zweimal) und Wasser gewaschen; die wässrige Schicht wurde jedesmal mit Methylenchlorid rückextrahiert. Die vereinigten, organischen Schichten wurden zu einem Schaum eingeengt, der in 15 ml Methylenchlorid wiedergelöst und durch eine Säule von 5 g Sorbsil U30 Silikagel unter Elution mit 30 ml Methylenchlorid geschickt wurde. Das Eluat wurde auf ein geringes Volumen eingeengt und mit 15 ml Diisopropylether behandelt zur Ausfällung der Titelverbindung als weissen Feststoff (1,2 g);

8 (CDCI3) 1,57 (s, (CH3)3), 5,74 (s, OCHCO), 6,15 (m, H-7), 6,49 (d, H-3), 8,4-8,7 (m, NHCO und -OH).

15

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 676 850 A5

Beispiel 10

tert.-Butvl-f6R.7R.2,Z.SÌ-7-r2-('2-aminothiazol-4-vh-2-ff3.4-dihvdroxvphenvl)-fdipherivlmethoxvcarbonvn-methoxvimino1-acetamido1-ceph-3-em-4-carboxvlat

6,29 g der Verbindung von Beispiel 9 wurden in 64 ml Methanol und 16 ml 1,4-Dioxan bei 20° gerührt und 5,63 ml 60%ige Perchlorsäure wurden zugesetzt. Nach 3,5 h wurde die Lösung zu einer schnell gerührten Natriumbicarbonatlösung (240 ml) gegeben. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und dann stark gekühlt. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurde dann In einem Gemisch von Ethylacetat und Methylenchlorid (1/1) gelöst und die Lösung auf eine Säule von Sorbsil U30 Silikagel (65 g) gegeben, welche mit weiterem Lösungsmittel eluiert wurde. Eindampfen der geeigneten Fraktion des Eluats ergab 4,0 g Titelverbindung;

8 1,5 (s, (CH3)3), 5,06 (d, H-6), 5,61 (s, CHON), 5,8 (m, H-7), 6,41 (m, H-3), 9,0 (breit, -OH), 9,5 (d, NHCO).

Beispiel 11

(6R.7R.2'Z.SV7-f2-f2-Aminothiazol-4-vlV2-iïcarboxvH3.4-dihvdroxvphenvh-methoxviminol-acetami-doT-ceph-3-em-4-carbonsäure. Chlorwasserstoffsäuresalz

1,5 g der Verbindung von Beispiel 10 wurden in 6 ml Ameisensäure unter Rühren bei 20° gelöst. 0,35 ml (2,1 Äquivalente) konz. Salzsäure wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h gerührt, dann durch Filtrieren geklärt und schliesslich unter vermindertem Druck eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 6 ml Ethylacetat gegeben und das Gemisch wurde erneut eingedampft und ergab einen Schaum, der mit 6 ml Ethylacetat verrieben wurde. Die entstandene Suspension wurde 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, zweimal mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet; man erhielt 1,33 g Titelverbindung, die identisch mit dem Produkt von Beispiel 7 war.

Pharmazeutisches Beispiel

Trockenes Pulver zur Injektion pro Fläschchen

(6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4- 500 mg yl)-2-[(carboxy)-(3,4-dihydroxyphe-nyl)-methoxyimino]-acetamido]-ceph-3 -em-4-carbonsäure

Natriumcarbonat (wasserfrei) 99 mg

Die zwei sterilen Komponenten werden aseptisch vermischt und in sterile Fläschchen gefüllt. Der obere Luftraum des Fläschchens wird mit sterilem Stickstoff gespült. Die Fläschchen werden unter Verwendung von Gummistopfen und Metallkapseln (aufgebracht durch Bördeln) verschlossen. Das Produkt kann zubereitet werden, indem in Wasser für Injektionen oder einem anderen geeigneten sterilen Träger kurz vor der Verabreichung gelöst wird.

Claims (13)

Patentansprüche

1. Cephalosporin-Verbindungen der Formel (I):

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 676 850 A5

nhr

3

CD

V V

R5

worin

R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl blockierende Gruppe bedeuten;

R3 ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe darstellt;

R4 und R5 jeweils eine Hydroxy- oder substituierte, Hydroxygruppe bedeuten oder R4 und R5 zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, eine cyclische, geschützte Diolgruppe bedeuten;

Z für -S- oder -SO- (a- oder ß-) steht und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Steilungen verbindet, anzeigt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist;

und Salze und Solvate davon.

2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel (la):

nh2

(la)

worin R4a eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe ist und R5a für eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe steht, und die nicht-toxischen Salze, Solvate, beispielsweise Hydrate, und metabolisch labilen Ester davon.

3. Verbindungen der Formel (la) gemäss Anspruch 2, worin die Oxim-verethernde Gruppe die S-Konfiguration hat.

4. (6R,7R)2'Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4-y()-2-[(carboxy)-(3)4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino3-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure und die nicht-toxischen Salze, Solvate, beispielsweise Hydrate und metabolisch labilen Ester davon gemäss Anspruch 2.

5. Verbindung gemäss Anspruch 4 in kristalliner, hydratisierter Form.

6. Die kristalline, hydratisierte Verbindung gemäss Anspruch 5, gekennzeichnet durch ein Infrarot-Spektrum, enthaltend Absorptionsbanden bei 3700-2100 (breit), 1760,1720,1660,1555,1520,1350,1300, 1290,1240,1215,1170,1155,1120,1030,1000, 920, 860 und 755 cm"i.

17

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 676 850 A5

7. Die kristaliine, hydratisierte Verbindung gemäss Anspruch 5, gekennzeichnet durch folgendes Röntgenbeugungsmuster, in welchem die d-Abstände in Nanometer angegeben werden und die relative Intensität in Prozent, bezogen auf die Intensität des stärksten Peaks, in Klammern steht:

1,25 (21); 0,997 (37); 0,951 (22); 0,679 (11); 0,633 (35); 0,529 (10); 0,476 (30); 0,463 (100); 0,439 (54); 0,432 (5); 0,418 (15); 0,409 (31); 0,391 (24); 0,378 (69); 0,369 (17); 0,361 (9); 0,352 (12); 0,348 (21); 0,342 (6); 0,333 (37); 0,315 (36); 0,307 (22); 0,302 (4); 0,296 (36); 0,285 (9); 0,278 (3); 0,275 (3); 0,265 (11); 0,259 (49); 0,250 (6); 0,244 (9); 0,238 (6); 0,231 (3); 0,227 (4); 0,220 (5); 0,216 (9); 0,210 (10); 0,205 (4); 0,201 (9).

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (l), wie in Anspruch 1 definiert, oder Salzen oder Solvaten davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II)

worin R1, Z und die gestrichelte Linie wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein Salz oder ein 7-N-Silyl-Derivat davon mit einem entsprechenden acylierenden Mittel acyliert wird;

wonach gegebenenfalls ein A^lsomeres in das gewünschte A3-lsomere umgewandelt wird oder/und ein nicht-toxisches Salz oder Solvat der erhaltenen Verbindung gebildet wird.

9. Verfahren gemäss Anspruch 8 zur Herstellung des kristallinen Hydrats gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässrige Lösung von (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-Aminothiazol-4«'yl)-2-[(carboxy)-(3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure oder einem Säureadditionssalz oder Basensalz davon oder einem Solvat dieses Salzes gebildet und das Hydrat daraus kristallisiert wird.

10. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässrige Lösung eines Säu-readditions- oder Basensalzes von (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2~Aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)(3,4-dihy-droxyphenyI)-methoxyimino]-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure oder einem Solvat davon gebildet und der pH dieser Lösung auf zwischen 1,0 und 4,0 eingestellt wird.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (la), ein nicht-toxisches Salz oder Solvat oder einen metabolisch labilen Ester davon wie im Anspruch 2 definiert.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 11, worin der aktive Bestandteil eine Verbindung gemäss Anspruch 4 ist.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 12, worin der aktive Bestandteil die kristalline, hydratisierte Verbindung gemäss Anspruch 5 ist.

H2N.

H HZ

= =/ \ » • •

0

H

COOR1

18