Nouvelles céphamycines et leur utilisation.
La présente invention concerne de nouvelles céphjlosporines et. plus particulièrement de nouveaux composés de
la classe des céphamycines, possédant des propriétés antibactériennes.
Une nouvelle classe de céphalosporines naturelles
a été décrite récemment; ces composés ont été baptisés "céphamycines ". Les composés de cette classe de céphalospori-
<EMI ID=1.1>
céphamycines naturelles ont été décrites par Nagarajan et coll.,
<EMI ID=2.1>
groupe C-acyle de la céphalosporine est en position 7, tandis qu'ils portent en position 3 un radical acétoxyméthyle ou
<EMI ID=3.1>
dérivés avec d'autres substituants en position 3, sont décrits dans le brevet belge 764 160 (Farmdoc 61445S) et dans le bre-
<EMI ID=4.1>
L'on connaît également des composés avec des groupes acyle différents. C'est ainsi que la 7-méthoxyc éphalothine est décrite dans le brevet néerlandais 7304755 (Farmdoc
66543U) et dans J. Amer. Chem. Soc., 94 (1972), 1408. Le brevet
<EMI ID=5.1>
acétamido-3-carbamoyloxy-3-céphème-4-carboxylique. Le brevet
<EMI ID=6.1>
avec des groupes acyle différents et un procédé pour leur préparation.
Les nouveaux composés suivant l'invention répondent à la formule de structure:
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
le symbole R désigne un groupe CF3 ou CF3CH2, un radical alcoyle
inférieur ou le groupe NCCH2;
n vaut 0, 1 ou 2;
le symbole X représente le radical acétoxy ou un groupe SHét,
dans lequel Hét désigne un radical tétrazolyle, <EMI ID=9.1>
chacun peut éventuellement être substitué par un
<EMI ID=10.1>
Dans la présente description, les radicaux alcoyle inférieurs sont des radicaux contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Comme groupe acyle en position 7, on emploie de préférence un groupe trifluorométhylmercaptoacétyle, trifluoro-
<EMI ID=11.1>
acétyle ou méthylsulfonylacétyle.
Parmi ceux-ci, sont particulièrement préfères les
<EMI ID=12.1>
méthylsulfonylacétyle et méthylmercaptoacétyle.
Comme substituants en position 3, sont préférés ceux pour lesquels X désigne le radical acétoxy ou un groupe SHét, dans lequel Hét est un radical tétrazolyle, 1,2,3triazolyle, 1,2,4-triazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle ou 1,3,4-
<EMI ID=13.1>
être substitué par un ou deux radicaux méthyle, liés à l'atome de carbone ou à un hétéroatome. Parmi ces substituants en position 3, ceux pour lesquels X représente le radical acétoxy ou 1-méthyltétrazole-5-ylthio sont particulièrement préférés.
Du fait de la présence du groupe acide carboxylique, les composés suivant l'invention peuvent former des sels par réaction avec des bases. Ces sels, qui entrent également dans le cadre de l'invention, sont préparés de façon usuelle par réaction avec des bases aux cations non toxiques, physiologiquement acceptables, tels que les cations de métaux alcalins, de métaux alcalino�terreux et d'ammonium.
Les composés suivant l'invention sont préparés par l'acylation à l'aide d'un dérivé de l'acide acétique approprié
<EMI ID=14.1>
dérivé de- l'acide acétique choisi est activé en vue de.cette acylation par une méthode classique connue, par exemple sous forme d'anhydride mixte, de chlorure d'acide ou d'ester activé. A condition que le radical carboxyle du noyau céphème soit protégé par un groupe protecteur facile à éliminer par la suite, <EMI ID=15.1>
benzhydryle, benzoxyméthyle, benzyle, 4-méthoxyphényle, 4-méthoxybenzyle, 4-nitrophényle et 4-nitrobenzyle.
Les composés, dans lesquels X désigne un groupe SHét, peuvent en outre être obtenus par la réaction d'un thiol hétérocyclique approprié avec le radical acétoxy d'un acide 7a-méthoxy-acétamido-céphalosporanique 7P-substitué, préparé de la manière décrite ci-dessus.
Les composés de départ sont connus ou peuvent être préparés par des techniques connues ou sont décrits ci-après.
<EMI ID=16.1>
du noyau 70-amino-céphème correspondant par des procédés analo-
<EMI ID=17.1>
le brevet belge 794 554 (Farmdoc 46690U).
Des procédés pour la préparation de l'acide trifluoro-
<EMI ID=18.1>
Unis d'Amérique 3 828 037; l'acide trifluorométhylsulfinylacétique peut être obtenu par oxydation de cet acide trifluorométhylmercaptoacétique, comme décrit dans "Zh. Obshch. Khim ",
<EMI ID=19.1>
parés par des méthodes usuelles, faisant réagir un alcoyl-mercaptan avec l'acide bromacétique en présence d'une base. Ces
<EMI ID=20.1>
l'acide ou son ester de façon connue avec un ou doux équivalents d'un agent oxydant comme l'acide m-chlorperbenzolque. Les dérivés de l'acide acétique, pour lesquels R représente un radi-
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
Les composés suivant l'invention possèdent une activité anti-bactérienne et sont efficaces vis-à-vis des organismes Gram-positifs aussi bien que Gram-négatifs. Ils sont particulièrement intéressants du fait de leur efficacité vis-àvis de certains organismes généralement résistants eux céphalo .-
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
(CIM) ont été déterminées in vitro par l'essai usuel aux dilu- <EMI ID=25.1>
tion ont de plus l'avantage de produire des taux de concentration sanguine plus élevés et persistant plus longtemps que d'autres composés voisins.
Les composés suivant l'invention sont utilisés dans des compositions pharmaceutiques de façon analogue aux autres céphalosporines connues. Ils peuvent être administrés par
voie parentérale sous forme de solutions aqueuses stériles ou par voie buccale sous forme de capsules, de comprimés, de suspensions, etc., pour combattre ou empêcher des infections bactériennes.
Leur posologie est fonction de l'âge, du poids et
de l'état de santé du patient, ainsi que de la sévérité de l'infection. Les doses journalières peuvent varier entre 1 et 5 g, administrés sous forme de 2 à 6 doses unitaires.
Les composés suivant l'invention, leur préparation
et leur emploi sont décrits ci-après plus en détail à l'aide
de quelques exemples non limitatifs.
PREPARATION 1
<EMI ID=26.1>
0,03 mole) dans le méthanol (225 ml) est agitée et chauffée jusqu'à trouble persistant. A ce mélange, on ajoute ensuite du
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
le précipité formé étant filtré, lavé au méthanol et séché.
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
une solution 1,8 molaire de phényl-lithium (11 ml; 19,8 millimoles). Après' une agitation de 15 minutes, on y ajoute du méthane-thiosulfonate de méthyle (2,52 g; 20 millimoles) dans
10 ml de tétrahydrofuranne. Ce mélange réactionnel est agité à froid pendant 1 heure, puis on y ajoute de l'acide acétique
<EMI ID=31.1>
te versée dans de l'eau (200 ml), 9 puis extraite à l'acétate d'éthyle (500 ml). Les extraits sont successivement lavée à l'eau, <EMI ID=32.1>
à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium,
<EMI ID=33.1>
soumis à une chromatographie sur gel de silice, le benzène servant d'éluant.
Le dérivé ?a-méthylthio (1,09 g; 2,0 millimoles) est dissous dans l'acétone (20 ml), puis on traite la solution pendant 30 minutes à la température ordinaire avec de
<EMI ID=34.1>
Après avoir évaporé la solution jusqu'à un volume résiduel d'environ 5 ml, on y ajoute de l'éther jusqu'à l'obtention d�une solution trouble. Par refroidissement, le sel cristallise et les cristaux sont recueillis et séchés. Le sel est mis en suspension dans le chloroforme (100 ml) et agité
<EMI ID=35.1>
nique séparée est séchée et évaporée à un volume résiduel d'environ 2 ml. Après addition d'éther, la solution est re-
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
Ce dérivé (473 mg) est dissous dans un mélange
<EMI ID=38.1>
et après refroidissement de la soluté" à -15[deg.]C, on ajoute successivement de la pyridine anhydre (275 mg) et du HgCl2
(725 Après une agitation de 15 minutes, on sépare le précipité formé par filtration. Le filtrat est dilué à l'éther et extrait à l'eau. La phase organique séchée et
<EMI ID=39.1>
PREPARATION 2
En répétant le mode opératoire de la préparation 1
<EMI ID=40.1> <EMI ID=41.1>
ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylate de tertiobutyle.
PREPARATION 3
Le mélange de méthanol anhydre (1,12 g; 35 millimoles) et de tétrahydrofuranne anhydre (200 ml) est refroidi à
-20[deg.]C, puis on y ajoute une solution 2,1 molaire de n-butyllithium (16,7 g). Après refroidissement de cette solution à
-68[deg.]C, on y ajoute en l'espace de 10 minutes la solution de 7-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-céphalosporanate de tertio- <EMI ID=42.1>
anhydre (50 ml). Sous agitation énergique, on y ajoute en outre de l'hypochlorite de tertiobutyle (1,08 g; 10 millimoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à
<EMI ID=43.1>
le maintient à cette température pendant 1 heure. La solution est hydrolysée par addition d'acide acétique (2 ml), puis l'élimination du solvant donne une gomme, qui est traitée à l'acétate d'éthyle et à l'eau. La phase organique est lavée
<EMI ID=44.1>
solution de chlorure de sodium, puis séchée et évaporée pour
<EMI ID=45.1>
losporanate de tertiobutyle.
Ce composé (4,32 g; 8 millimoles) est dissous dans l'acétate d'éthyle (150 ml), puis hydrogéné pendant 4 heures
<EMI ID=46.1>
Le mélange réactionnel est ensuite filtré et le filtrat est évaporé sur du gel de silice (16 g). Après addition de chlorure de méthylène (150 ml) à ce solide, le mélange est laissé au repos à la température ordinaire pendant 1 heure. Après addition d'une quantité de gel de silice supplémentaire (16 g), on laisse reposer pendant 2 heures supplémentaires, puis le mélange est filtré et le gel de silice est extrait au chloroforme
(3 x 150 ml). Les phases organiques réunies donnent par éva-
<EMI ID=47.1>
butyle.
EXEMPLE 1
<EMI ID=48.1> <EMI ID=49.1>
tique (192 mg; 1/2 millimole) et de dicyclohexylcarbodiimide
(247 mg; 1,2 millimole) dans le tétrahydrofuranne est agitée pendant 1 heure. Après addition de 50 mg supplémentaires d'acide trifluorométhylmercaptoacétique et de 50 mg supplémentaires de dicyclohexylcarbodiimide, le mélange est laissé au repos jusqu'au lendemain. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et l'évaporation du filtrat donne un résidu, qui est dissous dans l'acétate d'éthyle et lavé successivement à
<EMI ID=50.1>
génocarbonate de sodium et à l'eau. La couche organique séchée donne par évaporation un résidu, qui est soumis à une chromatographie sur gel de silice, les éluants étant le benzène et
<EMI ID=51.1>
L'ester t-butylique obtenu est dissous dans un mélange 1:1 d'acide trifluoracétique et de m-diméthoxybenzène
(2 ml), la solution étant ensuite agitée pendant 1 heure à la température ordinaire avant d'être versée dans de l'acétate
<EMI ID=52.1>
génocarbonate de sodium. La phase aqueuse est ensuite extraite à l'éther, l'extrait éthéré étant éliminé. On couvre la phase
<EMI ID=53.1>
difie à pH 1 à L'aide d'acide chlorhydrique 3N. Après séparation des phases, la couche aqueuse est à nouveau extraite à
<EMI ID=54.1>
Après dissolution de cet acide dans l'acétate d'éthyle (10 ml) et addition d'une solution de 2-éthylhexanoate de sodium à 30 % dans l'isopropanol (200 mg), l'addition goutte à goutte d'éther provoque la précipitation du sel de sodium, qui est recueilli.
EXEMPLE 2
En soumettant les produits obtenus d'après la préparation 2 à une acylation conformément au mode opératoire de L'exemple 1, on obtient les composés ci-après: <EMI ID=55.1> <EMI ID=56.1> 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-ylthiométhyl)-3-céphème4-carboxylique; <EMI ID=57.1> 4-carboxylique.
EXEMPLE 3
<EMI ID=58.1>
bicarbonate de sodium (84 mg, 1 millimole), tamponnée à
pH 6,4 par du phosphate (50 ml),est agitée pendant 18 heures
<EMI ID=59.1>
l'acide chlorhydrique 3N, celle-ci est extraite à l'acétate d'éthyle et les extraits sèches et évaporés donnent l'acide <EMI ID=60.1> triazole-4-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique.
En utilisant comme composé de départ le 3-mercapto5-méthyl-1,2,4-triazole, le mode opératoire ci-dessus conduit
<EMI ID=61.1>
carboxylique.
EXEMPLE 4
La réaction de l'acide trifluorométhylsulfinyl-
<EMI ID=62.1>
ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylate de tertiobutyle suivant
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
a 1, a0 0
<EMI ID=65.1>
En soumettant les produits de la préparation 2 à une acylation d'après le mode opératoire de l'exemple 4, on obtient les composés ci-après: <EMI ID=66.1> 4-carboxylique.
EXEMPLE 6
<EMI ID=67.1>
volumes égaux d'acétone et d'une solution à 3 % de bicarbona-
<EMI ID=68.1>
goutte une solution de chlorure de méthylmercaptoacétyle dans l'acétone. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 minutes à -15[deg.]C, puis on le laisse revenir à la température ordinaire.
<EMI ID=69.1>
tate d'éthyle et on l'acidifie à pH 3,5 à l'aide d'acide chlorhydrique 3N. La phase organique séparée, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Le séchage et l'évaporation
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique.
EXEMPLE 7
En soumettant les produits de la préparation 2 à une acylation suivant le mode opératoire de l'exemple 6, on obtient les composés ci-après:
; ;...-...
<EMI ID=72.1> lique.
EXEMPLE 8
En faisant réagir l'acide méthylsulfinylacétique, le
<EMI ID=73.1>
céphème-4-carboxylate de tertiobutyle et le dicyclohexylcarbodiimide suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on obtient
<EMI ID=74.1>
EXEMPLE 9
En soumettant les produits de la préparation 2 à une
<EMI ID=75.1> lique.
EXEMPLE 10
<EMI ID=76.1> <EMI ID=77.1>
est agités pendant 5 heures à la température ordinaire,
puis ajoutée goutte à goutte à de l'éther. Le précipité est recueilli et redissous dans de l'eau contenant de la triéthylamine, qui est acidifiée à pH 2. La solution aqueuse acide est extraite à l'acétate d'éthyle et l'extrait est séché et éva-
<EMI ID=78.1>
3-céphème-4-carboxylique. Cet acide est isolé sous forme de sel de sodium par addition d'une solution de 2-éthylhexanoate de sodium dans l'isopropanol, suivie d'éther. Le sel précipité est recueilli.
EXEMPLE 11
En soumettant les produits de la préparation 2 à une acylation suivant le mode opératoire de l'exemple 10, on obtient les composés ci-après: <EMI ID=79.1> lique.
EXEMPLE 12
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
tient les composés ci-après: <EMI ID=84.1>
EXEMPLE 14
En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 12
<EMI ID=85.1>
EXEMPLE 15
En soumettant les produits de la préparation 2 à une acylation suivant le mode opératoire de l'exemple 14, on obtient les composés ci-après: <EMI ID=86.1> <EMI ID=87.1> <EMI ID=88.1>
EXEMPLE 16
<EMI ID=89.1>
ple 6 à une acylation par le chlorure de trifluoréthylmercaptoacétyle suivant le mode opératoire indiqué dans cet exemple,
<EMI ID=90.1>
lique.
EXEMPLE 17
<EMI ID=91.1>
acylation suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on obtient les composés ci-après: <EMI ID=92.1> méthyl-1 ,3,4--bzadiazole-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4--carboxy-
11 que; <EMI ID=93.1> carboxylique.
EXEMPLE 18
En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 10
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
En soumettant les produits de la préparation 2 à une acylation suivant le mode opératoire de l'exemple 18, on obtient <EMI ID=96.1> carboxylique.
EXEMPLE 20
En répétant le mode opératoire de l'exemple 3, mais
<EMI ID=97.1>
éthylsulfinylacétamidocéphalosporanique,on obtient les composés ci-après: <EMI ID=98.1> <EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
Une composition pharmaceutique injectable est pré-
<EMI ID=101.1>
dans une solution physiologique normale stérile (1-2 ml).
Les nouveaux composés suivant l'invention, y compris ceux décrits dans les exemples précédents, peuvent être utilisés de manière analogue pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
<EMI ID=102.1>
comprendre les ingrédients ci-après:
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
.
dans laquelle;
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
NCCH2
n vaut 0, ou 2;
le symbole X représente le radical acétoxy ou un groupe S-Hét, dans lequel Hét désigne un radical tétrazolyle, triazolyle, thiadiazolyle ou oxadiazolyle, dont chacun peut éventuellement
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
sés.
New cephamycins and their use.
The present invention relates to new cephjlosporins and. more particularly new compounds of
the class of cephamycins, possessing antibacterial properties.
A new class of natural cephalosporins
has been described recently; these compounds have been called "cephamycins". Compounds of this class of cephalospori-
<EMI ID = 1.1>
natural cephamycins have been described by Nagarajan et al.,
<EMI ID = 2.1>
C-acyl group of cephalosporin is in position 7, while they carry in position 3 an acetoxymethyl radical or
<EMI ID = 3.1>
derivatives with other substituents in position 3, are described in Belgian patent 764 160 (Farmdoc 61445S) and in the patent
<EMI ID = 4.1>
Also known are compounds with different acyl groups. Thus, 7-methoxyc ephalothin is described in Dutch patent 7304755 (Farmdoc
66543U) and in J. Amer. Chem. Soc., 94 (1972), 1408. The patent
<EMI ID = 5.1>
acetamido-3-carbamoyloxy-3-cephem-4-carboxylic. The patent
<EMI ID = 6.1>
with different acyl groups and a process for their preparation.
The new compounds according to the invention correspond to the structural formula:
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
the symbol R denotes a CF3 or CF3CH2 group, an alkyl radical
lower or the NCCH2 group;
n is 0, 1 or 2;
the symbol X represents the acetoxy radical or a SHet group,
in which Het denotes a tetrazolyl radical, <EMI ID = 9.1>
each can optionally be substituted by a
<EMI ID = 10.1>
In the present description, the lower alkyl radicals are radicals containing 1 to 4 carbon atoms.
As the acyl group in position 7, a trifluoromethylmercaptoacetyl, trifluoro-
<EMI ID = 11.1>
acetyl or methylsulfonylacetyl.
Of these, particularly preferred are
<EMI ID = 12.1>
methylsulfonylacetyl and methylmercaptoacetyl.
As substituents in position 3, preferred are those for which X denotes the acetoxy radical or a SHet group, in which Het is a tetrazolyl, 1,2,3triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl radical. or 1,3,4-
<EMI ID = 13.1>
be substituted by one or two methyl radicals, bonded to the carbon atom or to a heteroatom. Among these substituents in position 3, those for which X represents the acetoxy or 1-methyltetrazol-5-ylthio radical are particularly preferred.
Due to the presence of the carboxylic acid group, the compounds according to the invention can form salts by reaction with bases. These salts, which also come within the scope of the invention, are prepared in the usual manner by reaction with bases containing non-toxic, physiologically acceptable cations, such as the cations of alkali metals, of alkaline earth metals and of ammonium.
The compounds according to the invention are prepared by acylation using a suitable acetic acid derivative
<EMI ID = 14.1>
The selected acetic acid derivative is activated for this acylation by a known conventional method, for example in the form of mixed anhydride, acid chloride or activated ester. Provided that the carboxyl radical of the cephem ring is protected by a protective group which is easy to remove subsequently, <EMI ID = 15.1>
benzhydryl, benzoxymethyl, benzyl, 4-methoxyphenyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrophenyl and 4-nitrobenzyl.
Compounds, in which X denotes a SHet group, can further be obtained by reacting an appropriate heterocyclic thiol with the acetoxy radical of a 7P-substituted 7α-methoxy-acetamido-cephalosporanic acid, prepared as described above. -above.
The starting compounds are known or can be prepared by known techniques or are described below.
<EMI ID = 16.1>
of the corresponding 70-amino cephem nucleus by analogous methods
<EMI ID = 17.1>
Belgian patent 794,554 (Farmdoc 46690U).
Processes for the preparation of trifluoroacid
<EMI ID = 18.1>
States of America 3,828,037; trifluoromethylsulfinylacetic acid can be obtained by oxidation of this trifluoromethylmercaptoacetic acid, as described in "Zh. Obshch. Khim",
<EMI ID = 19.1>
prepared by customary methods, reacting an alkyl mercaptan with bromacetic acid in the presence of a base. These
<EMI ID = 20.1>
the acid or its ester in a known manner with one or mild equivalents of an oxidizing agent such as m-chlorperbenzolque acid. Acetic acid derivatives, for which R represents a radical
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
The compounds according to the invention possess anti-bacterial activity and are effective against Gram-positive as well as Gram-negative organisms. They are particularly interesting because of their effectiveness vis-à-vis certain organisms generally resistant to cephalo.
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
(MIC) were determined in vitro by the usual dilution test <EMI ID = 25.1>
tion have the further advantage of producing higher blood concentration levels and lasting longer than other related compounds.
The compounds according to the invention are used in pharmaceutical compositions in a manner analogous to other known cephalosporins. They can be administered by
parenterally in the form of sterile aqueous solutions or orally in the form of capsules, tablets, suspensions, etc., to combat or prevent bacterial infections.
Their dosage depends on age, weight and
the patient's state of health, as well as the severity of the infection. The daily doses can vary between 1 and 5 g, administered in the form of 2 to 6 unit doses.
The compounds according to the invention, their preparation
and their use are described in more detail below using
of a few non-limiting examples.
PREPARATION 1
<EMI ID = 26.1>
0.03 mol) in methanol (225 ml) is stirred and heated until cloudy persists. To this mixture is then added
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
the precipitate formed being filtered, washed with methanol and dried.
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
a 1.8 molar solution of phenyllithium (11 ml; 19.8 millimoles). After stirring for 15 minutes, methyl methane-thiosulfonate (2.52 g; 20 millimoles) is added thereto.
10 ml of tetrahydrofuran. This reaction mixture is stirred cold for 1 hour, then acetic acid is added thereto.
<EMI ID = 31.1>
te poured into water (200 ml), 9 then extracted with ethyl acetate (500 ml). The extracts are successively washed with water, <EMI ID = 32.1>
with water and with a saturated solution of sodium chloride,
<EMI ID = 33.1>
subjected to chromatography on silica gel, benzene as eluent.
The α-methylthio derivative (1.09 g; 2.0 millimoles) is dissolved in acetone (20 ml), then the solution is treated for 30 minutes at room temperature with
<EMI ID = 34.1>
After evaporating the solution to a residual volume of about 5 ml, ether is added to it until a cloudy solution is obtained. On cooling, the salt crystallizes and the crystals are collected and dried. The salt is suspended in chloroform (100 ml) and stirred
<EMI ID = 35.1>
The separated material is dried and evaporated to a residual volume of about 2 ml. After addition of ether, the solution is re
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
This derivative (473 mg) is dissolved in a mixture
<EMI ID = 38.1>
and after cooling the solute "to -15 [deg.] C, anhydrous pyridine (275 mg) and HgCl2 are successively added.
(725 After stirring for 15 minutes, the precipitate formed is separated by filtration. The filtrate is diluted with ether and extracted with water. The organic phase is dried and
<EMI ID = 39.1>
PREPARATION 2
By repeating the procedure of preparation 1
<EMI ID = 40.1> <EMI ID = 41.1>
tert-butyl ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate.
PREPARATION 3
The mixture of anhydrous methanol (1.12 g; 35 millimoles) and of anhydrous tetrahydrofuran (200 ml) is cooled to
-20 [deg.] C, then a 2.1 molar solution of n-butyllithium (16.7 g) is added thereto. After cooling this solution to
-68 [deg.] C, there is added in the space of 10 minutes the solution of 7- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino) -cephalosporanate of tertio- <EMI ID = 42.1>
anhydrous (50 ml). With vigorous stirring, tert-butyl hypochlorite (1.08 g; 10 millimoles) is further added thereto. The reaction mixture is stirred for 15 minutes at
<EMI ID = 43.1>
maintains it at this temperature for 1 hour. The solution is hydrolyzed by adding acetic acid (2 ml), then the removal of the solvent gives a gum, which is treated with ethyl acetate and water. The organic phase is washed
<EMI ID = 44.1>
sodium chloride solution, then dried and evaporated to
<EMI ID = 45.1>
tert-butyl losporanate.
This compound (4.32 g; 8 millimoles) is dissolved in ethyl acetate (150 ml), then hydrogenated for 4 hours.
<EMI ID = 46.1>
The reaction mixture is then filtered and the filtrate is evaporated on silica gel (16 g). After adding methylene chloride (150 ml) to this solid, the mixture is allowed to stand at room temperature for 1 hour. After adding an additional amount of silica gel (16 g), it is left to stand for a further 2 hours, then the mixture is filtered and the silica gel is extracted with chloroform.
(3 x 150 ml). The combined organic phases give by eva-
<EMI ID = 47.1>
butyl.
EXAMPLE 1
<EMI ID = 48.1> <EMI ID = 49.1>
tick (192 mg; 1/2 millimole) and dicyclohexylcarbodiimide
(247 mg; 1.2 millimoles) in tetrahydrofuran is stirred for 1 hour. After adding an additional 50 mg of trifluoromethylmercaptoacetic acid and an additional 50 mg of dicyclohexylcarbodiimide, the mixture is left to stand overnight. The reaction mixture is then filtered and evaporation of the filtrate gives a residue, which is dissolved in ethyl acetate and washed successively with
<EMI ID = 50.1>
sodium bicarbonate and water. The dried organic layer gives by evaporation a residue, which is subjected to chromatography on silica gel, the eluents being benzene and
<EMI ID = 51.1>
The obtained t-butyl ester is dissolved in a 1: 1 mixture of trifluoroacetic acid and m-dimethoxybenzene
(2 ml), the solution then being stirred for 1 hour at room temperature before being poured into acetate
<EMI ID = 52.1>
sodium bicarbonate. The aqueous phase is then extracted with ether, the ethereal extract being removed. We cover the phase
<EMI ID = 53.1>
difies to pH 1 using 3N hydrochloric acid. After phase separation, the aqueous layer is again extracted with
<EMI ID = 54.1>
After dissolving this acid in ethyl acetate (10 ml) and adding a 30% solution of sodium 2-ethylhexanoate in isopropanol (200 mg), the dropwise addition of ether causes precipitation of sodium salt, which is collected.
EXAMPLE 2
By subjecting the products obtained according to Preparation 2 to acylation according to the procedure of Example 1, the following compounds are obtained: <EMI ID = 55.1> <EMI ID = 56.1> 3- (5-methyl -1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem4-carboxylic; <EMI ID = 57.1> 4-carboxylic.
EXAMPLE 3
<EMI ID = 58.1>
sodium bicarbonate (84 mg, 1 millimole), buffered at
pH 6.4 with phosphate (50 ml), is stirred for 18 hours
<EMI ID = 59.1>
3N hydrochloric acid, the latter is extracted with ethyl acetate and the dry and evaporated extracts give <EMI ID = 60.1> triazol-4-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid.
Using 3-mercapto5-methyl-1,2,4-triazole as the starting compound, the above procedure leads to
<EMI ID = 61.1>
carboxylic.
EXAMPLE 4
The reaction of trifluoromethylsulfinyl-
<EMI ID = 62.1>
tert-butyl ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate next
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
a 1, a0 0
<EMI ID = 65.1>
By subjecting the products of Preparation 2 to acylation according to the procedure of Example 4, the following compounds are obtained: <EMI ID = 66.1> 4-carboxylic acid.
EXAMPLE 6
<EMI ID = 67.1>
equal volumes of acetone and a 3% bicarbonate solution
<EMI ID = 68.1>
drop a solution of methylmercaptoacetyl chloride in acetone. The reaction mixture is stirred for 20 minutes at -15 [deg.] C, then allowed to warm to room temperature.
<EMI ID = 69.1>
ethyl tate and acidified to pH 3.5 with 3N hydrochloric acid. The organic phase separated, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. Drying and evaporation
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid.
EXAMPLE 7
By subjecting the products of Preparation 2 to acylation according to the procedure of Example 6, the following compounds are obtained:
; ; ...-...
<EMI ID = 72.1> legal.
EXAMPLE 8
By reacting methylsulfinylacetic acid, the
<EMI ID = 73.1>
tert-butyl cephem-4-carboxylate and dicyclohexylcarbodiimide according to the procedure of Example 1, one obtains
<EMI ID = 74.1>
EXAMPLE 9
By subjecting the products of preparation 2 to a
<EMI ID = 75.1> legal.
EXAMPLE 10
<EMI ID = 76.1> <EMI ID = 77.1>
is stirred for 5 hours at room temperature,
then added dropwise to ether. The precipitate is collected and redissolved in water containing triethylamine, which is acidified to pH 2. The acidic aqueous solution is extracted with ethyl acetate and the extract is dried and evaporated.
<EMI ID = 78.1>
3-cephem-4-carboxylic. This acid is isolated in the form of the sodium salt by adding a solution of sodium 2-ethylhexanoate in isopropanol, followed by ether. The precipitated salt is collected.
EXAMPLE 11
By subjecting the products of Preparation 2 to acylation according to the procedure of Example 10, the following compounds are obtained: <EMI ID = 79.1> lic.
EXAMPLE 12
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
holds the following compounds: <EMI ID = 84.1>
EXAMPLE 14
By replacing in the procedure of Example 12
<EMI ID = 85.1>
EXAMPLE 15
By subjecting the products of Preparation 2 to acylation according to the procedure of Example 14, the following compounds are obtained: <EMI ID = 86.1> <EMI ID = 87.1> <EMI ID = 88.1>
EXAMPLE 16
<EMI ID = 89.1>
ple 6 to acylation with trifluorethylmercaptoacetyl chloride according to the procedure indicated in this example,
<EMI ID = 90.1>
lique.
EXAMPLE 17
<EMI ID = 91.1>
acylation according to the procedure of Example 16, the following compounds are obtained: <EMI ID = 92.1> methyl-1, 3,4 - bzadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4 - carboxy-
11 that; <EMI ID = 93.1> carboxylic.
EXAMPLE 18
By replacing in the procedure of Example 10
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
By subjecting the products of Preparation 2 to acylation according to the procedure of Example 18, carboxylic <EMI ID = 96.1> is obtained.
EXAMPLE 20
By repeating the procedure of Example 3, but
<EMI ID = 97.1>
ethylsulfinylacetamidocephalosporanic, the following compounds are obtained: <EMI ID = 98.1> <EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
An injectable pharmaceutical composition is pre-
<EMI ID = 101.1>
in sterile normal physiological solution (1-2 ml).
The new compounds according to the invention, including those described in the preceding examples, can be used analogously for the preparation of pharmaceutical compositions.
<EMI ID = 102.1>
understand the following ingredients:
<EMI ID = 103.1>
<EMI ID = 104.1>
<EMI ID = 105.1>
<EMI ID = 106.1>
.
in which;
<EMI ID = 107.1>
<EMI ID = 108.1>
NCCH2
n is 0, or 2;
the symbol X represents the acetoxy radical or an S-Het group, in which Hét denotes a tetrazolyl, triazolyl, thiadiazolyl or oxadiazolyl radical, each of which may optionally
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
his.