FR2498189A1 - Nouveaux derives de l'acide cephalosporanique, leur preparation et leur application comme medicaments - Google Patents

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET LE DERIVE DE L'ACIDE CEPHALOSPORANIQUE REPONDANT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) SES SELS AVEC DES BASES ET SES SOLVATS. CE COMPOSE PEUT ETRE UTILISE EN THERAPEUTIQUE A TITRE DE PRINCIPE ACTIF DE MEDICAMENTS.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide

céphalosporanique, leur préparation et leur application en thérapeutique à titre de principes actifs de médicaments. _ __ La demande de brevet britannique n 80 04696, publiée sous le n" 2 046 734A, décrit un grand nombre de dérivés de

l'acide céphalosporanique possédant des propriétés anti-

microbiennes. La présente invention concerne un nouveau dérivé de l'acide céphalosporanique qui tombe sous la portée génrale de cette demande de brevet britannique,mis qui n'y est pas décrit spécifiquement. La Demanderesse a trouvé, de façon surprenante, que le composé de l'invention et ses

sels possèdent des propriétés anti-microbiennes particu-

lièrement avantageuses,comprenant un haut degré d'activité

et un effet synergétique sur les leucocytes polymorpho-

nucléaires,comme décrit ci-après.

Plus particulièrement, l'invention concerne l'acide 7- [ (carboxyméthoxyimino)-lH-pyrazol-3-yl-acétyl] amino-3-désacétoxy-3-(lméthy 1-l1H-tétrazol-5-yl-thio) céphalosporanique répondant à la formule I

0-CH2-COOH

I CCO-NH CH

N

H O N Y

II 0OOH - jq N les solvats que forme ce composé et les sels que ce

composé forme avec des bases.

Le composé de formule I peut être également

dénommé acide 7- [o-[(carboxméthoxy)imino]-lH-pyrazol-3-yl-

acétyll amino-3-[(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl]-8-

oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de l'invention on fait réagir un composé de formule Ii S i

R3-NH CH3

S Y N\

dans laquelle R3 signifie l'hydrogène ou un groupe pro-

tecteur du groupe aminoet R2 signifie l'hydrogène, un reste facilement élim-inable du groupe ester ou tout autre groupe protecteur du groupe carboxy facilement éliminable, avec un composé de formule III a-CH2- COQR, Cl,<E Hia (III)

- - COOH

H dans laquelle R1 signifie l'hydrogène, un reste facilement élliminable du groupe ester ou tout autre groupe protecteur du groupe carboxy facilement éiiminable ou un dérivé réactif de ce composé, et, si nécessaire, on élimine dans la composé de formule I

ainsi obtenu le reste du groupe ester ou le groupe protec--

teur éventuellement présentsde manière à obtenir un composé de formule i sous forme d'acide libre, et on récupère le composé de formule I sous forme d'acide libre ou sous forme d'un sel avec une base ou sous forme

de solvat.

Les composés de formules II et III peuvent aussi être utilisés, si on le désire et si cela est nécessaire, sous forme de sel-avec une base cu-sous

forme de solvat.

Les dérivés réactifs appropriés de l'acide de formule III comprennent les halogénures d'acides ou les anhydrides d'acides,par exemple avec l'acide pivalique ou les semi-esters de l'acide carbonique, les complexes

activés formés à partir du diméthylformamide et d'oxychlo-

rure de phosphore, les azidures ou les esters activés, dérivés par exemple de phénols,de N-hydroxyimides cycliques ou de thiols hétérocyliques, telsque le pyridine-2-thiol,

la 2,2'-dithiodipyridine et en particulier le 2-thiobenzo-

thiazole.Le procédé est effectué de façon appropriée en dissolvant ou en mettant en suspension le composé de formule III ou son dérivé dans un solvant inerte, tel

qu'un hydrocarbure chloré, comme par exemple le dichloro-

méthane, ou un ester d'acide carboxylique, comme l'acétate

d'éthyle, et en ajoutant ensuite cette solution ou sus-

pension à une solution ou suspension du composé de formule II dans un solvant inerte, comme par exemple un ester tel que l'acétate d'éthyle,ou un hydrocarbure aromatique tel que le toluène. Le procédé est effectué avantageusement à une température comprise entre -2C0et la température ambiante. Lorsque le composé de formule III est utilisé sous forme d'acide libre, on opère avantageusement en

présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexyl-

carbodiimide ou le carboxydiimidazole.

Lorsqu'on désire préparer un composé de

formule I dans lequel le groupe COOH de l'acide céphalospo-

ranique est sous forme libre, il convient de protéger le groupe carboxy dans le produit de départ de formule II avant de le faire réagir avec le composé de formule III ou son dérivé. A cet effet, on peut employer

les méthodes de protection habituelles.

Comme exemples de restes facilement éliminables du groupe ester et/ou de groupes protecteurs facilement

éliminables, on peut citer les groupes tert.-butyle, benz-

hydryle, éthyle, acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle ou

triméthylsilyle.

De tels groupes peuvent être introduits selon les méthodes habituelles à n'importe quel moment durant la préparation des produits de départ, par exemple par estérification, par réaction par exemple avec le N,0-bistriméthylsilylacétamide dans le cas du groupe triméthylsilyle. L'élimination du reste du groupe ester et des groupes protecteurs peut être effectuée selon

les méthodes habituelles,par exemple par hydrolyse.

Les composés de l'invention ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifies selon les méthodes connues. La transformation des acides libres en sels

et en solvats,et vice versa, est effectuée selon les mé-

thodes habituelles, les solvats étant formés par exemple

par recristallisation dans l'eau ou dans l'éthanol.

Le noyau pyrazolique peut exister sous les formes tautomères suivantes: \NB H L'équilibre entre les formes tautomères dépend

naturellement de facteurs connustels que la tempéra-

ture, les conditions d'aggrégation, le solvant et le pH.

Bien entendu, l'invention n'est pas limitée à une forme tautomère particulière mais comprend les différentes

formes tautomères possibles.

Le groupe -OCH2COOH dans le composé de l'in-

vention peut avoir la configuration syn ou anti. Il va de soi que l'invention n'est pas limitée à une forme isomère particulière mais comprend les deux formesiscires du ccmposé de l'invention 1 et leurs mélanges. L'i somère syn et les mélanges d'isacèresdans lesquels l'isomère syn prédomine, par exemple dans une proportion d'au moins 75%, plus particulièrement d'au moins 90%, sont cependant préférés. Lorsque les produits de départ sont utilisés sous forme d'isomères syn, le produit final peut, selon les conditions de.la_ réactipontre_un_isomère_ syn ou un mélange de l'isomère syn et de l'isomère anti.Les isomères

particuliers peuvent être isolés du mélange selon les nm-

thodes habituelles, par exemple par chromatographie.

La séparation chromatographique peut être

effectuée de manière connue, par exemple par chromatogra-

phie sur colonne avec un éluant approprié tel que le mélange acétonitrile/eau ou chloroforme/méthanol. Les fractions uniformes peuvent ensuite être rassemblées

et purifiées.

Les produits intermédiaires de formule III

peuvent être préparés par exemple selon le schéma réac-

tionnel suivant: N-OH

CH3- CO-CH- COO-CH2C6H5 - CH3- CO-C-COO-CH2C6H5

t.,-OCH2-COOR1 I,,,,-CH2-COOR

N N

H3NCHCHC% I

2 N-CHCH-CO--COO-CH2C6H5 4- CH- CO-C-COO-CH2C6H5

CH3 + hydrazine I 4rt-O'-CH2- COOR1

N O-CH2-COOR

"v C-COO-CHC H5 \ -CO OC2C6H5 - l éventuellement H.NN/ C-COOH -dérivé H réactif

35. H

ou,par exemple, de manière analogue à la méthode décrite dans la demarde de brevet britannique n 80 04696, publiée saous le n 20 46734 A, ou dans la demande de brevet européen

n 81 810118 publiée sous le n O 037 380.

Un groupe particuliêrement intéressant de produits intermédiaires correspond à ceux de formule IIIa CHOOR N H dans laquelle R1 a la signification déjà donnée et R4 signifie un groupe 2-benzothiazolyle, et les sels que ces composés forment avec des bases; Ces composés sont nouveau et font également partie le la présente inrvention. Ils peuvent être prepares de manière analogue aux méthodes décrites dans la demande

de brevet européen n 81 810118.

Le composé de formule I et ses sels se signalent par d'intéressantes propriétés chimaiothérapeutiques. En particulier, ils exercent une action anti-microbienne, coone il résulte de l'effet inhiâ-ite r qu'iîls exercent sur un nombre variú de bactêries, come par exemple Staphylococcus aureus, Streptococcus pycgenes, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganli, Shiglla dysenteria, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Alcaligenes faecalis, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Serratia m. arcescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhimurium, SaLmonella enteritidis et Neisseria gonorrhoae. Cette action a été mise en évidence in vitro dans les esss de dilution en série à des concentrations comprises par exemple entre 0,01 et 50 pjug/ml, et in vivo chez la souris à des doses

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comprises par exemple entre environ 0,1 et 100 mg/kg.

Grâce à cette propriété, le composé de formule I et ses sels. peuvent être utilisésen thérapeutique comme agentschimiothérapeutiques,par exemple comme antibiotiques - à activité anti-bactériénne, en particulier contre les

germes Grain-négatifs.

Une dose quotidienne appropriée sera comprise entre environ 1 et 6 g de composé de formule I ou de l'un

de ses sels, en particulier comprise entre 3 et 6 g.

Si on le désire, la dose quotidienne sera administrée sous forme de dosesunitairescontenant environ de 250 à 3000 mg, en particulier de 1000 à 3000 mg de substance

active, ou sous forme retard.

En plus de cette activité, le composé de formule I et ses sels exercent un effet synergétique sur les leucocytes polymorphonucléaires. C'est ainsi que le pré-traitement,à l'aide d'un composé selon l'invention, d'un sujet infecté par E. Coli, même à une dose inférieure au taux inhibite.r du composé lui-même, augmente de façon

significative l'effet destructeur des leucocytes polymorpho-

nucléaires. On suppose que cet effet est provoqué par une

modification de la surface bactérienne par le composé.

Cet effet était inconnu auparavant pour les céphalosporines.

Cet effet a été mis en évidence in vitro par opsonisation des cultures bactériennes dans la phase de croissance exponentielle avec différentes concentrations de la substance à essayer, y compris celles en-dessous du taux inhibiteur; après incubation pendant 30 minutes à 370, ès cellules sont mises en contact avec une culture de leucocytes polymorphonucléaires du lapin. Une heure après, on compare le nombre descellules survivantes avec le nombre de cellules présentes dans les cultures initiales

non traitées. Cet effet a également été mis en évi-

dence in vivo en déterminant l'effet de l'administration de la substance à essayer sur des groupes desouris infectées par différentes bactéries. Pour chaque bactérie et pour chaque concentration de substance, on répartit les souris

en 2 groupes dont l'un est pré-traité avec l'immunosup-

presseur, le cyclophosphamide, de manière à réduire le nombre de leucocytes polymorphonucléaires en activité,

un taux maximum de 10% de la normale.

Le composé de formule I peut être utilisé en thérapeutique sous forme d'acide libre ou sous

forme d'un sel acceptable du point de vue chimiothéra-

peutique qu'il forme avec une base, ou sous forme d'un solvat acceptable du point de vue chimiothérapeutique,

ces formes ayant le même ordre d'activité que l'acide libre.

Les sels appropriés comprennent les sels alcalins, alca-

lino-terreux et d'ammonium ou les sels avec des amino-

acides. Comme solvats appropriés, on peut citer par exemple les hydrates et les éthanolatese

Les composés de l'invention peuvent être asso-

ciés.à des diluants et excipients acceptables du point de vue chimiothérapeutique. Ils peuvent être administrés

sous forme de comprimés ou de capsules; ils peuvent égale-

ment être administrés par voie parentérale. De telles

compositions font également partie de la présente inven-

tion. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les

températures sont toutes indiquées en degrés Celsius.

Exemple 1

Acide 7- [ (carboxyméthoxyimino)-lH-pyrazol-3-yl-acétyl] amino-3désacétoxy-3-(1-méthyl-l 1H -tétrazol-5-yl-thio) céphalosporanique (isomère syn) (composé n 1)

a) i) acide 7-[(tert.-butoxvcarbonylméthoxyimino)-lH-

yrazol1-3-yl-ac_étyl]-amino-3-désacétoxv-3-(1-mêthl-

1H -tétrazol-5-yl-thio)céphalosporanique (isomèresyn) Dans 200 ml de dichlorométhane anhydre, on met en

suspension 11 g d'acide 4tert.-butoxycarbonyl-

2498 i1,9 méthoxyimino)-lH-pyrazol-3-yl-acétique (isomère syn) et 19,8 g de 2,2'-dithiodipyridine et on mélange

sous agitation avec une solution de 24 g de tri-

phénylphosphine dans 200 ml de dichlorométhane anhydre. L'addition terminée, on continue d'agiter

pendant 4 heures à la température ambiante. Simul-

tanément, on dissout 14 g d'acide 3-désacétoxy-3-

(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl-thio)céphalosporanique dans 200 ml de dichlorométhane anhydre au moyen

de 7,15 ml de 1,5-diazabicyclo[5.4.O0]undec-5-ène.

On combine les deux solutions et on agite pendant heures à latempérature ambiante. On élimine le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans 500 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau, on sépare les phases et on lave la phase aqueuse à 10 reprises avec des portions de 100 ml d'acétate d'éthyle. On décolore la phase aqueuse avec du charbon actif et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 1,5. On extrait avec précaution avec de l'acétate d'éthyle, on sèche les extraits organiques et on les évapore, ce qui donne un résidu huileux que l'on rend filtrable en-le faisant digérer dans 100 ml d'éther. On obtient ainsi le composé du titre;il fond à 1550

avec décomposition.

Spectre RMN (DMSO): 9,45(d, 9Hz, 1H); 7,78(d, 2,7Hz, 1H); 6,5(d, 2,7Hz, 1H); 5,87(dd, 9Hz, 4,8Hz, 1H); 5,18(d, 4,8Hz, 1H); ,59 (s, 1H); 4,42(d, 13Hz, 1H); 4,23(d, 13Hz, 1H); 3,95(s,

3H); 3,82(d, 18Hz, 1H); 1,44(s, 9H).

a) ii) acide 7-[(éthoxycarbonylm thoxyimino)-lH-yrazol-3-

ylactyl]amino-3-désacétoxX-3-(1-méthyl-lH -té-

trazol-5-_l-thio) céphalosEoranique (isomère syn) Ce composé peut être obtenu de manière analogue à celle décrite sous X i). Il peut également être préparé comme suit:

i) On agite, pendant la nuit à 20-25 , 7,85 g de tri-

phénylphosphine, 10 g de disulfure debis-benzothiazolyle et 62,5-ml de chlortre de méthylène. On refroidit ensuite le mélange à 0-5 et on ajoulte 6,025 g d'acide (éthoxycarbonylméthoxyimino' -- l-pyrazol- 3-yl- acétique, l'addition étant effectuée par portions de manière que la température ne dépasse pas 50. L'addition terminee on agite le mélange pendant 4 heures à

une température comporise entre O et 5 .

ii) On met 8,05 g de têtrazolyl-ACA en suspension dans

62,5 ml de chlorure de méthylène et, tout en refroi-

dissant par de l'eau. on ajoute goutte à goutte 650 ml de bis-trimétihylsilylacétamide. On agite ensuit=e le mlange à une température comprise entre et 25 jlisqu'. dissolution du t.trazolyl-ACA (environ 3 heures). COn refroidit à -10 la solution résultante et on y ajoute lester active obtenu ci-dessus. On continue d'agiter pendant 4 heures

entre O et. 5 et on 3a.sse reposer le mélange pen-

dant la nuit à 3 Le m4lange est ajouté 6- mil d'eau froide ( O à 5 ) et on ajoute lentement, t.ut en refroidissant3

26 ml d' une solution de bîca-.bonate de scdium.

On sépare ensuite la phase de.cic-rure de méthylène, on l'extrait à nouveau et on extrait les phases

aqueuses combinées avec di! c-.hlor-:re de méthylène.

On recouvre la solution aqueuse avec une couche de 16 ml de tétrahydrofuranne et 64 1nl d'acétate d'éthyle et on ajoute ensuite goutte à goutte, sous agitation vigoureuse, de l'acide chlorhydrique à moitié concentre jusqu' obtenir un pH de 2. On réextrait ensuite la phase aqueuse resultante avec du tétrahydrofuranne et de l'acétate d'éthyle. On combine les phases organiques et on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium. On ajoute ensuite _5 g de sulfate de sodium et 4 g de charbon actif, on agite, on filtre la solution

et on la concentre dans un évaporateur rotatif.

On mélange le résidu huileux avec de l'éther diiso- propylique et on concentre à nouveau sous pression réduite. On dissout l'huile brun clairrésiduelle dans du chlorure de méthylène et on mélange avec de l'isopropanol. Apres agitation, on filtre le mélange réactionnel et on évapore à siccité sous

pression réduite, ce qui donne le composé du titre.

Il fond à 119-123 avec décomposition.

Le sel de sodium peut être préparé par mise en

suspension de l'acide dans du dioxanne, réac-

tion avec une solution d'éthylhexanoate de sodium et traitement par précipitation, filtration, lavage

et séchage.

b) i) A 50 ml d'acide trifluoroacétique anhydre, on ajoute lentement, à la température ambiante, 5 g d'acide

7- [(tert.-butoxycarbonylméthoxyimino)-lH-pyrazol-3-

yl-acétyl]amino-3-désacétoxy-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-

-yl-thio)-céphalosporanique (isomère syn) et on

agite pendant 2 heures à la température ambiante.

On évapore le mélange réactionnel à siccité à la température ambiante et on mélange le résidu avec ml d'éther. On filtre le précipité, an le lave avec de l'éther et on le sèche, ce qui donne le

composé du titre (composé n 1); il fond à 128-131 .

b) ii) On agite pendant 15 heures 1,44 g d'acide 7-[(éthoxy-

carbonylméthoxyimino) - lH-pyrazol-3-yl-acétyl] amino-

3-désacétoxy-3- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl-thijo) céphalosporanique (isomère syn) dans 40 ml d'eau et 5,2 ml de soude caustique 1N. On acidifie la

solution résultante et on l'extrait avec de l'acé-

tate d'éthyle, ce qui donne le composé du-titre

(composé n l);il fond à 128-131 l.

Exemple 2

Sel disodique de l'acide 7-[(carboxyméthoxyimino)-lH-pyra-

zol-3-yl-acétyl] amino-3-désacétoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-

-yl-thio)-céphalosporanique (isomère syn); (composé n 2) a) Sel monosodigue

On dissout 270 g d'iacide 7-[(carboxyméthoxyimino)-

1H-pyrazol-3-yl-acétyl] amino-3-désacétoxy-3-(1-méthyl-1H-

tétrazol-5-yl-thio) céphalosporanique (isomère syn) dans 1500 ml d'éthanol et 500 ml d'acétone et on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 2 heures, 750 ml d'une

solution molaire d'éthylhexanoate de sodium dans l'iso-

propanol. Après l'addition de 70 ml (au bout de 25 mi-

nutes), le sel sodique commence à précipiter et on refroidit la solution à 5 . L'addition terminée, on ajoute 2500 ml d'isopropanol et on laisse reposer le mélange pendant 2 heures. On filtre ensuite le mélange réactionnel,. on le lave à 2 reprises avec

1000 ml d'isopropanol et de l'éther et on le filtre.

Apres séchage pendant 4 jours sous vide poussé, le sel monosodique est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. b) Sel disodigue On dissout le sel monosodique dans de l'eau et on règle le pH à 7,0 par addition d' hydroxyde de sodium O,lN. On sèche cette solution par évaporation

de la glace, ce qui donne le sel disodique (composé n 2).

Spectre RMN(D20):

7,82 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 1,9 Hz, 1H); -

,88 (d, J = 4 Hz, 1H); 5,22 (d, J = 4 Hz, 1H); 4,65 (s, 2H); 4,22 (ABq, J = 13,5 Hz, 2H); 4,05 (s, 30; 3,65 (ABq, J = 18 Hz, 2H).

Exemple 3

Solvat.éthanolique de l'acide 7- [ (carboxyméthoxyimino)-lH-

pyrazol-3-yl-acétyl]-amino-3-désacétoxy-3- (1-méthyl-lH-

tétrazol-5-yl-thio) céphalosporanique (isomère syn); (composé n 3)

On dissout à 20 5 g d'acide 7-[(carboxyméthoxy-

imino)-lH-pyrazol-3-yl-acétyllamino-3-désacétoxy-3-(1-

méthyl-1H-tétrazol-5-yl-thio) céphalosporanique (isomère

syn) dans 50 ml d'éthanol, on filtre la solution, on re-

froidit le filtrat à 0 , et on le maintient à cette tempé- rature pendant 20 heures. On filtre le précipité qui s'est formé et on le sèche à 0,05 bar/30e pendant 30 heures. On

obtient ainsi le solvat éthanolique sous la forme de cris-

taux blancs fondant à 137 avec décomposition.

Spectre IR (KBr): 3429, 3236, 2967, 2725, 2525, 2427, 2333,

1776, 1712, 1675, 1630, 1544, 1401, 1366,

1244, 1239, 1176, 1118, 1093, 1065, 1023,

1001, 979, 930, 875, 808, 780, 698.

Spectre RN(UW0):9,49 (d, J = 9 Hz, 1H, NH); 7,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H, pyrazole-H4); 6,51 (d, J=l,-9Hz, 1H, pyrazole-H5); 5,89 (dd, J1= 9 Hz, J2= 4,5Hz, 1H, H 7); 5,17 (d, J = 4,5 Hz, H6); 4,31 (ABq, J = 12,6 Hz, H3) ; 4,64 (s, 2H, OCH2COOH), 3 95 (s, 3H, NCH3); 3,71 (ABq, J = 18 Hz, 2H, H2); 3,48 (q. J = 7,2 Hz, 2H,

OC2CH3); 1,05 ( t, J = 7,2Hz, 3H, OCH2CH3).

De manière analogue au procédé décrit ci-

dessus ou selon une autre méthode conventionnelle, on peut obtenir les sels suivants: Comnposé_n Sel Point de fusion 4 calcium 170 (avec décomposition) magnésium 180 (avec décomposition) 6 di-lysine 170 (avec décomposition) 7 di-arginine 160 (avec décomposition) 8 di-éthanolamine 100 (avec décomposition) Les prcduitsde départ utilisés peuvent être préparés par exemple comme suit:

A) Acide (tert.-butoxycarbonylméthoxyimino)-lH-pyrazol-3-yl-

acétique (isomère syn) a) Oximinoacétoacétate de benzyle A une solution de 1000 ml d acétoacétate de benzyle dans 1000 ml d'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte, à 0Q et en lespace de 3 heures, 450 g de nitrite de sodium dans 600 ml d'eau et on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à la température ambiante. Apres avoir ajouté 3000 mi d'eau, on extrait le mélange à 3 reprises avec des portions de 1500 ml de dichlorométhane. On réunit les extraits organiques et on les lave à 2 reprises avec chaque fois 500 ml

d'eau. Ttout en agitant bien, on ajoute ensuite du car-

bonate de potassium jusqu'à ce que la phase aqueuse soit neutre. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu dans 5000 ml

d'éther diisopropyl1i:ue, onr filtre les produits inso-

lubIes et on évapore à nouveau la solution à siccité.

On triture le prcduit obtenu avec de l'éther de pétrole

et on filtre, ce qui donne le composé du titre.

b) tert.-butoxcarbnL thoxinoaeêtogcótate de benzyle A une solution de 442 g d ' ximinoacétoacétate de benzyle et 420 ml de tithylai:rn:e dans 2000 nml de dimétliylsulfoxyde, on ajoute goutte à goutte, sous

agitation et en l'espace de 3 he-ures, 293 ml de bromo-

acétate de tert.-butyle. La tempéra-ture du mélange réactionnel s'élève à 40 . Apres avoi: agit6 le mélange réactionnel pendant 12 heures, en lé verse dans un mélange d'eau et de glace et on l'extrait à 3 reprises avec chaque fois 1500 ml d'éther de patrole. On réunit les extraits organiques, on lave la solution globale successivement à 3 reprises avec chaque fois 200 ml d'acide chlorhydrique IN, 500 ml d'eau, à 3 reprises avec chaque fois 500 ml d'hydr{oxyde de sodium 1N et à

2 reprises avec une solution satuime de chlrante de sodium.

On sèche la solution sur sulfate de magnesium et on la concentre sous pression réduite, ce qui donne le composé

du titre sous forme d'une huile jaune clair.

c) _LN-d imth ylaminoacryloxl-tert. -butoxycar bonylméthoxy-

imino-acétoacétate de benzyle

On chauffe 560 g de tert.-butoxycarbonylméthoxy-

imino-acétoacétate de benzyle et 450 ml de diméthylforma- midediméthylacétal pendant 4 heures à 1100 dans 500 ml

de toluène et on agite pendant 15 heures à la tempéra-

ture ambiante. Apres évaporation à siccité, on obtient le composé du titre à l'état brut sous forme d'une huile foncée qui peut être purifiée par chromatographie sur gel de silice pour donner des cristaux jaune clair

fondant à 560.

d) jtert.-butoxycarbonylmé_thoxyimino) -lH-yrazol-3-yl-

acétate de benzyle (isomère syn) Dans 200 ml d'éthanol, on dissout l'huile foncée obtenue sous A) c) et on agite à la température ambiante pendant 12 heures avec une solution de 200 g d'hydrate d'hydrazine et 450 g d'acide acétique glacial dans 1000 ml d'éthanol. Le mélange résultant est évaporé à siccité et le résidu est repris dans 10 litres d'éther di- isopropylique et 2 litres d'eau. On lave la phase organique à 3 reprises avec chaque fois 500 ml d'eau, à 3 reprises avec chaque fois 500 ml d'hydroxyde-de sodium 1N, à 3 reprises avec chaque fois 500 ml d'acide chlorhydrique lN, avec de l'eau et finalement avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution sur sûlfate de magnésium et on la concentre à un volume d'environ 1000 ml. Après addition de 4 litres d'éther de pétrole, on laisse reposer le mélange réactionnel pendant la nuit, on filtre le précipité qui s'est formé et on le sèche. Le composé du titre

ainsi obtenu fond à 71 .

e) Acide(tert. - butoxycarbonlméthoxyimino)-lH-yrazol-3-

yl-actigue (isomère-syn)

On hydrogène 470 g de__ (tert.-butoxycarbonyl-

méthoxyimino)-lH-pyrazol-3-yl-acétate de benzyle (isomère syn) dans 4 litres de méthanol et en présence de 5 gde palladium sur charbon.-Après filtration du catalyseur, on élimine le solvant sous pression réduite et on fait digérer le résidu cristallin dans de l'éther diisopropylique. On obtient-ainsi le composé du titre;

il fond à 138-140 avec décomposition.

B, En procédant de manière analogue à l'exemple A, et en passant par les intermédiaires suivants: -10 a) 2-hydroxyiminoacéto-acétate de tert.butyle (F=55-60 );

b) 2-éthoxycarbonylméthoxyimino-acétoacétate de tert.-

butyle (E= 122-125 /O,4 mbar);

c) 4-diméthylaminométhylène-2- thoxy-carbonylméthoxy-

iminoacéto-acétate de tert.-'butyle (F= 60-62 ); d) (éthoxycarbonylméthoxyimino)-lH-pyrazol-3 -yl-acétate de tert.-butyle (F = 82-84 ),

on peut obtenir l'acide (éthoxycarbonylméthoxyimino)-lH-

pyrazol-3-yl-acétique fondant à 138-140 .

Claims (8)

REVENDICATIONS

1.- Nouveau dérivé de l'acide céphalospora-

nique, caractérisé en ce qu'il répond à la formule I

/O-CH2- COOH

N T C-CO-NH S S

N N S

COOH N

N

lo

en l'espèce l'acide 7- F (carboxyméthoxyimino)-lH-pyrazol-

3-yl] amino-3-désacétoxy- 3- (1-méthyl- H-tétrazol-5-yl-thio) céphalosporanique.

2.- Le dérivé de l'acide céphalosporanique

selon la revendication 1, sous forme d'acide libre.

3.- Le dérivé de l'acide céphalosporanique selon la revendication 1, sous forme d'un sel que ce

composé forme avec une base minérale ou organique.

4.- Le dérivé de l'acide céphalosporanique

selon la revendication 1, sous forme de solvat.

5.- Un procédé de préparation du dérivé de l'acide cêphalosporanique spécifié à la revendication 1, de ses sels avec des bases et de ses solvats, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II R3RiH S C H3

COORL NSN

dans laquelle R3 signifie l'hydrogène ou un groupe pro-

tecteur du groupe amino et R2 signifie l'hydrogène, un reste facilement éliminable du groupe ester ou tout autre groupe protecteur du groupe carboxy facilement éliminable, avec un composé de formule III

*/-CH2-COOR]

N + C-COOH

H dans laquelle R1 signifie l'hydrogène, un reste facilement éliminable du groupe ester ou tout autre groupe protecteur du groupe carboxy facilement éliminable OU un dérivé réactif de ce composé, et, si nécessaire, on élimine dans le composé de formule I

ainsi obtenu le reste du groupe ester ou le groupe protec-

teur éventuellement présentsde manière à obtenir un composé de formule I sous forme d'acide libre, et on récupère le composé de forruI.e I sous forme d'acide libre ou sous forme d'un sel avec un- base ou sous forme

de solvat.

6.-- L'application en thérapeutique du dérivé de l'acide c6phalosporanique spécifiée à la revendication 1, sous forme d'acide libre ou sous forme d-un sel acceptable du point de vue chimiothérapeutiqc.e que ce composé forme avec une base ca sous forme d'un solvat acceptable du point de vue chimiothérapeutique, à titre de principe

actif de m icanstents.

7.- n m-icament, -rt:;r.is en ce qu'il contient, à titre de principe.actif, le dlirivé de l'acide céphalosporanique specifié à la reeneication 1, sous forme d'acide libre ou sous forme d&u:i sel acceptable du point de vue chimniothérapeutique que ce composé forme avec une base ou sous forme d'un solvat acceptable du point

de vue chimiothérapeutique.

8.- Une composition pharmaceutique, caracté-

risée en ce qu'elle contient, comme pri-cipe actif, le

dérivé de l'acide céplalosporanique spécifié à la re-

vendication 1, sous forme d'acide libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue chimiothérapeutique que

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ce composé forme avec une base ou sous forme d'un solvat acceptable du point de vue chimiothérapeutique, en association avec des excipients et véhicules acceptables

du point de vue pharmaceutique.