HU185685B - Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU185685B
HU185685B HU82130A HU13082A HU185685B HU 185685 B HU185685 B HU 185685B HU 82130 A HU82130 A HU 82130A HU 13082 A HU13082 A HU 13082A HU 185685 B HU185685 B HU 185685B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
acid
pyrazol
amino
Prior art date
Application number
HU82130A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Fliri
Helmut Hamberger
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HU185685B publication Critical patent/HU185685B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új cefalosporánsav-származékok előállítására.
A 8004696 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben (nyilvánosságrahozatali száma 2 046 734 A) nagyszámú mikróbaellenes hatású cefalosporánsavszármazékot írnak le.
Jelen bejelentés egy új cefalosporánsav-származékra és sóira vonatkozik, amely származék az említett szabadalmi bejelentés oltalmi körébe tartozik, de abban nincs leírva. A találmány szerinti vegyületek meglepő módon különösen előnyös mikróbaellenes tulajdonságúak, beleértve a magas aktivitási szintet és a PMNs-re (polymorphonuclear leucoccytes) gyakorolt szinergetikus hatást, amelyet a későbbiekben ismertetünk.
A találmány közelebbről az I képietű 7-[2(karboxi-metoxi-imino)-2-(lH-pirazol-3-il)-acetil]-amino-3-dezacetoxi-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio)cefaIosporánsav és bázisokkal képzett sói, valamint szolvátjai előállítására vonatkozik.
Az I képietű vegyületet másképpen 7-alfa-[2(karboxi-metoxi-imino) -2- (lH-pirazol-3-il) -acetil-amino[(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-karbonsavnak is nevezhetjük.
A találmány szerinti vegyületeket a találmány szerint egy II általános képietű vegyület — ebben a képletben R3 hidrogénatomot vagy amino-védőcsoportot, R2 hidrogénatomot, könnyen eltávolítható észtercsoportot vagy más karboxil-védőcsoportot jelent — és egy III általános képietű vegyület — ebben a képletben Rí hidrogénatomot, könnyen eltávolítható észtercsoportot vagy más karboxil-védőcsoportot jelent — vagy reakcióképes származéka reakciójával állíthatjuk elő és kívánt esetben az így kapott I általános képietű vegyületből a jelenlévő észtercsoporto(ka)t vagy védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, és az I általános képietű vegyületet szabad savként, vagy bázissal alkotott só vagy szolvát formájában kinyerjük.
Kívánt és alkalmas esetben a II és III általános képietű vegyületeket is alkalmazhatjuk bázissal alkotott só vagy szolvát formájában.
A III általános képietű sav alkalmas reakcióképes származékai a savhalogenidek vagy például pivalinsawal vagy szénsavfélészterekkel képezett savanhidridek, dimetilformamiddal és foszforilkloriddal előállított aktivált komplexek, savazidok vagy például fenolból, gyűrűs N-hidroxiimidekből vagy heterogyűrűs tiolokból, például 2-piridintiolból, 2,2’-ditiopiridinből vagy különösen biszbenztiazolil-diszulfidból származtatható aktív észterek. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a III általános képietű vegyületet vagy származékát iners oldószerben, így klórozott szénhidrogénben, például diklór-metánban vagy egy sav észterében, például etilacetátban oldjuk vagy szuszpendáljuk. Ezt az oldatot vagy szuszpenziót aztán megfelelő módon a II általános képietű vegyület iners oldószerrel, például egy sav észterével, így etilacetát! al vagy aromás szénhidrogénnel, például toluollal készült oldatához vagy szuszpenziójához adjuk. A reakciót előnyösen például — 20°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. Ha a III általános képietű vegyületet szabad sav formájában használjuk, előnyösen kondenzálószert, így például diciklohexil-karbodiimidet vagy karboxidiimidazolt alkalmazunk.
Amikor olyan I képietű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben a cefalosporánsav karboxilcsoportja szabad, célszerű a II általános képietű kiindulási vegyület karboxilcsoportját a III általános képietű ve5 gyülettel végzett reakciót megelőzően védeni. A karboxilcsoport védésére hagyományos módszereket alkalmazhatunk.
Könnyen eltávolítható észterek és/vagy védőcsoportok a terc-butil-, benzhidril-, etil-, acetoxi-metil-, pivaloiloxi-metil- vagy trimetil-szilil-csoportok.
Ezeket a csoportokat a kiindulási anyagok előállítása folyamán bármikor, hagyományos módon bevezethetjük, így például észterezéssel, például a trimetil-szilil-csoportot N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal való reagáltatással.
Az észter- vagy védöcsoportok eltávolítása szokásos módon, például hidrolízissel történhet.
Az I képietű vegyületeket hagyományos módszerekkel különíthetjük el vagy tisztíthatjuk.
A szabad savakat sókká és szolvátokká, és a sókat és szolvátokat szabad savakká szokásos módon alakítjuk, szolvátok képződnek például átkristályosításkor, például vízből vagy etanolból való átkristályosításkor.
A pirazolgyűrű két (a) és (b) tautomer formában létezhet.
A tautomer egyensúly helyzete természetesen ismert tényezőktől, így a hőmérséklettől, a kiválás körülményeitől, az oldószertől és a pH-tól függ. A találmány 30 természetesen nem korlátozódik egyik tautomer formára sem.
A találmány szerinti vegyületben az —OCH2COOH csoport szín- és anti-konfigurációjú lehet. A találmány mindkét izomer formára, valamint azok keveré35 keire is vonatkozik. Az előnyösek azonban a szín-izomerek vagy olyan izomerelegyek, amelyekben a színizomer van túlsúlyban, például legalább 75, előnyösebben legalább 90%-ban van jelen.
Ha szín-izomer formájában lévő kiindulási anya40 gokat alkalmazunk, akkor a termék a reakció körülményeitől függően lehet szín-izomer vagy a szín- és anti-izomer keveréke. Az elegyekből az egyes izomereket például kromatográfiás módszerekkel különíthetjük el.
A kromatográfiás elválasztás hagyományos módon, így például oszlopon, megfelelő eluálószerrel, például acetonitril-víz vagy kloroform-metanol eleggyel történhet. Az azonos frakciókat összegyűjthetjük és tisztíthatjuk.
A III általános képietű közbenső vegyületeket például az (A) reakcióvázlat szerint vagy például a 8004696 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben (nyilvánosságrahozatali száma: 2 046 734A) vagy a 81810118 számú európai szabadalmi bejelen55 tésben (nyilvánosságrahozatali száma: 0037380) leírt módszerekkel állíthatjuk elő.
A közbenső vegyületek értékes csoportját alkotják a Illa általános képietű vegyületek — ebben a képletben Rí jelentése a III általános képletre megadott és
R» 2-benztiazolcsoport — és bázisokkal képezett sóik.
Ezek a vegyületek újak és szintén a találmány tárgyát képezik. A 81810118 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel állíthatók elő.
Az I képietű vegyület gyógyászati hatású. Különö65 sen a mikróbákkal szemben hatásos, mint az a Sta-21
185 685 phylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Excherichia coli, Proteus vulgáris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Shigella dysenteriae, Shigella sonnei, Shigella flexneri, AlcaJigenes faecalis, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis és Neisseria gonorrhoeae baktériumokkal szemben in vitro sorozathígításos módszerrel vizsgálva például 0,01 és 50 pg/ml mennyiségben és in vivő egerekben, például kb. 0,1 és 100 mg/kg állat-testsúly mennyiségben adagolva kifejtett gátló hatás mutatja. A vegyület ezért gyógyászati felhasználásra, például antibakteriális antibiotikumként, különösen Gram-negatív baktériumok ellen javallható.
A javasolt napi dózis 1—6 g, általánosabban 3—6 g. Kívánt esetben 250—3000 mg-ot, általánosabban 1000—3000 mg-ot tartalmazó dózisegységek formájában vagy nyújtott hatású formában adagolható.
Emellett a hatás mellett az I képletü vegyület szinergetikus hatást fejt ki a polymorphonuclearis leucocytákra (PMNs). így, ha egy E. coli-val fertőzött egyednek találmány szerinti vegyületet adagolunk, már a gátló hatást kifejtő mennyiségénél kisebb mennyiségben is jelentősen megnöveli a PMNs pusztító hatását. Ezt a hatást feltehetően az okozza, hogy a vegyület megváltoztatja a baktérium felületét. A cefalosporinokkal kapcsolatban ezt a hatást korábban nem ismerték.
Az elmondottakat in vitro szemléltethetjük, ha exponenciális növekedési fázisban lévő baktérium tenyészeteket a vizsgálandó anyag különböző mennyiségeivel (beleértve a gátló szint alatti mennyiségeket is) opszonikálunk és 30 perces, 37 “’C-on való inkubálás után ezeket a tenyészeteket nyúl PMNs tenyészetekkel hozzuk össze, és 1 órával később összehasonlítjuk a megmaradó sejtek számát a kezdeti és kezeletlen tenyészetekben lévő sejtek számával. In vivő a hatást úgy vizsgáljuk, hogy egér csoportokat különböző baktériumokkal fertőzünk és meghatározzuk az adagolt vizsgálandó anyag egerekre gyakorolt hatását, mimellett baktériumonként és anyagkoncentráció-értékenként alkalmazott két egércsoport egyikét előzőleg az immuncsökkentő Cyclophosphamiddal kezeljük, hogy a működő PMNs sejtek száma a normálisnak maximálisan 10%-ára csökkenjen.
Az I képletü vegyületet szabad sav vagy gyógyászatilag elfogadható bázissal képezett só vagy gyógyászatilag elfogadható szolvát formájában alkalmazhatjuk, amelyek a szabad savval megegyező hatásúak. Alkalmas sók az alkáli- vagy alkáliföldfém- és ammónium- vagy aminosavakkal képzett sók. Megfelelő szolvátok például a hidrátok és etanolátok.
A vegyületeket hagyományos, gyógyászatilag elfogadható hígítókkal és hordozókkal keverhetjük és például tabletták vagy kapszulák formájában vagy különösen parenterálisan adagolhatjuk. Az ilyen készítmények előállítása szintén a találmány tárgyát képezi.
A találmány ezért baktériumok elpusztítására szolgáló módszerre — ami abból áll, hogy ilyen kezelésre szoruló egyednek az I képletü vegyületnek vagy bázissal képzett gyógyászatilag elfogadható sójának vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátjának hatásos mennyiségét adagoljuk —, és ilyen vegyületek gyógyszerként, különösen antibakteriális hatású antibiotikumként való alkalmazására is vonatkozik.
A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. Minden hőmérsékleti értéket Celsius-fokban adunk meg.
7. példa
7-((Karboxi-metoxi-imino)-lH-pirazol-3-il-acetií]-amino-3-dezacetoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-ií-tio)cefalosporánsav (szín-izomer; 1. vegyület) a(i) 7-[(terc-Butoxi-karbonil-metoxi-imino)-lH-pirazol- 3 -il -acetil ]-amino- 3 -dezacetoxi- 3-(1 -metil-lH-tetrazol-5-il-tio)cefalosporánsav (szín-izomer) g (terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino)-lH-piraζοΙ-3-il-ecetsavat (szín-izomer) 19,8 g 2,2’-ditiodipiridinnel 200 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk, és keverés közben 24 g trifenil-foszfin 200 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatával elegyítjük. Az adagolás befejezése után a keverést további 4 óra hosszat folytatjuk szobahőmérsékleten. Eközben 14 g 3-dezacetoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio)-cefalosporánsavat 7,15 ml 1,5 diazabiciklo[5.4.0]undec-5én segítségével 200 ml vízmentes diklór-metánban oldunk. A két oldatot egyesítjük, és 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 500 ml etil-acetát és 100 ml víz elegyéve! felvesszük, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 10 x 100 ml etil-acetáttal mossuk, majd az etil-acetétot elöntjük. A megmaradó vizes fázist aktívszénen derítjük és tömény sósavval pH 1,5-re savanyítjuk. Az oldatot etil-acetáttal gondosan extraháljuk, az extraktumot megszárítjuk, és az oldószer lepárlása után olajos maradékot kapunk, amely 100 ml éterrel való eldolgozás után szűrhetővé válik.
A cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja bomlás közben 155°C.
NMR spektrum (DMSO): (9,45 m3d, 9 Hz, 1H); 7,78 (d, 2,7 Hz, 1H); 6,5 (d, 2,7 Hz, 1H); 5,87 (dd, 9 Hz, 4,8 Hz, IH); 5,18 (d, 4,8 Hz, 1H); 5,59 (s, 1H); 4,42 (d, 13 Hz, 1H); 4,23 (d, 13 Hz, IH); 3,95 (s, 3H); 3,82 (d, 18 Hz, IH); 1,44 (s, 9H).___ a(ii) 7-f(Etoxi-karbonil-metox':-imino)-lH-pirazol-3-il -acetil ]-amino-3 -dezacetoxi- 3 - (1-metil-lH-tetrazol-5-il-tic)cefalosporánsav (szín-izomer)
Ezt a vegyületet az a(i) eljárás szerint vagy a következőképpen állíthatjuk elő:
(i) 7,85 g trifenil-foszfin, 10 g bisz(benztiazolil)-diszulfid és 62,5 ml metilén-klorid elegyét 20—25 “’C-on egy éjszakán át keverjük. Az elegyet ezután 0—5 ’Cra hűtjük, és 6,025 g (etoxi-karbonil-metoxi-imi-no)-lH-pirazol-3-il-ecetsavat adunk hozzá részletekben, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 5° fölé. Az adagolás befejezése után az elegyet 0,5 “’Con 4 óra hosszat keverjük.
(ii) 8,05 g tetrazolil-ACA-t 62,5 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, vízhűtés közben eseppenként 650 ml bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk hozzá. Az elegyet 20—25 “’C-on addig keverjük, míg a tetrazolil-ACA feloldódik (kb. 3 óra). A kapott oldatot — 10°-ra hűtjük és a fentebb előállított aktív észtert hozzáadjuk, A keverést 0—5°-on még 4 óra hosszat folytatjuk, majd az elegyet éjszakán át 3°-os hideg szobában áilni hagyjuk.
-3185 685
A reakcióelegyet 60 ml hideg (0—5°-os) vízhez öntjük, és hűtés közben, lassan 26 ml nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. A metilén-kloridos fázist azután elválasztjuk és ismét extraháljuk, majd az egyesített vizes fázisokat metilén-kloriddal extraháljuk.
A vizes oldatra 16 ml tetrahidrofuránt és 64 ml etil-acetátot rétegezőnk és 1:1 hígítású sósavat cseppenként adagolva, élénk keverés közben az oldat pH-ját 2-re állítjuk. A keletkezett vizes fázist azután tetrahidrofuránnal és etil-acetáttal ismét extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, 5 g nátrium-szulfátot és 4 g aktívszenet adunk hozzá, és a keverés és szűrés után kapott oldatból az oldószert forgóbepárlóban eltávolítjuk. Az olajos maradékot diizopropiléterrel elkeverjük és vákuumban ismét bepároljuk. Világosbarna olajat kapunk maradékként, ezt metilén-kloridban oldjuk és izopropanolt adunk hozzá. Keverés után az elegyet szűrjük és a terméket vákuumban szárazra párolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja bomlás közben 119—123°.
A nátriumsót úgy állítjuk elő, hogy a savat dioxánban szuszpendáljuk és nátrium-etil-hexanoáttal reagáltatjuk, a sót kicsapjuk, szűrjük, mossuk és szárítjuk.b(i) 5 g 7-[(terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino)-lH-pirazol-3-il-acetiI]-amino-3-dezacetoxi-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tio)cefalosporánsavat (színizomer) szobahőmérsékleten, lassan 50 ml vízmentes trifluorecetsavhoz adunk és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük az oldatot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml éterrel elkeverjük. A csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk (1. vegyület); op. 128—131°.
b(ii) 1,44 g 7-[(etoxi-karbonil-metoxi-imino)-lH-pirazol-3-il-acetil]-amino-3-dezacetoxi-3-(l-metiI-lHtetrazol-5-iI-tio)cefaIosporánsavat (szín-izomer) 40 ml víz és 5,2 ml n nátrium-karbonát oldattal 15 óra hosszat keverünk. A kapott oldatot megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (1. vegyület); olvadáspontja 128—131°.
2. példa
7-[(Karboxi-metoxi-imino)-lH-pirazol-3-il-acetil]-amino-3-dezacetoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio)cefalosporánsav-dinátriumsó (szín-izomer; 2. vegyület)
a) Mononátriumsó
270 g 7-[(karboxi-metoxi-imino)-lH-pirazoi-3-il-acetil]-amino-3-dezacetoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio)cefalosporánsavat (szín-izomer) 1500 ml etanolban és 500 ml acetonban oldunk. 750 ml 1 mólos izopropanollal készült nátrium-etilhexanoát oldatot csepegtetünk hozzá 2 óra alatt. 70 ml oldat hozzáadása után (25 perc) a nátriumsó kiválása megkezdődik és az oldat hőmérséklete 5°-ra csökken. Az adagolás befejezése után 2,5 liter izopropanolt adunk az elegyhez, és 2 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután szűrjük, kétszer 1000 ml izopropanollal és éterrel mossuk, majd ismét szűrjük. Négy napon át nagyvákuumban szárítva a mononátriumsót fehér por alakjában kapjuk.
b) Dinátriumső
A mononátriumsót vízben oldjuk és a pH-t 0,1 n nátrium-hidroxid oldat adagolásával 7-re állítjuk. Az oldat fagyasztva-szárításával a dinátriumsót kapjuk (2. vegyület).
NMR spektrum (D2O): 7,82 (d, J — 1,9 Hz, IH);
7,65 (d,J- 1,9 Hz, IH) 5,88 (d, J - 4 Hz, IH); 5,22 (d, J - 4 Hz, IH); 4,65 (s, 2H); 4,22 (ABq, J- 13,5 Hz 2H); 4,05 (s, 3H); 3,65 (ABq, J - 18 Hz, 2H).
3. példa
7-[(Karboxi-metoxi-imino)-lH-pirazol-3-il-acetil]-amino-3-dezacetoxi-3-(l-metil-ÍH-tetrazol-5-il-tio)cefalosporánsav-szolvát (szín-izomer; 3. vegyület) g 7-[(karboxi-metoxi-imino)-lH-pirazol-3-il-acetil]-amino-3-dezacetoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio)cefalosporánsav szín-izomert 50 ml etanolban, 20°-on oldunk, az oldatot szűrjük, és a szüredéket 0°on tartjuk 20 óra hosszat. A kivált anyagot szűrjük, és 0,05 bar nyomáson 30°-on 30 óra hosszat szárítjuk, így az etanol-szolvátot fehér kristályok alakjában kapjuk. Olvadáspontja bomlás közben 137°.
IR-spektrum (KBr): 3429, 3236, 2967, 2725, 2525, 2427, 2333, 1776, 1712, 1675, 1630, 1544, 1401, 1366, 1244, 1239, 1176, 1118, 1093, 1065, 1023, 1001, 979, 930, 875, 808, 780, 698 cm-1.
NMR spektrum (DMSO): 9,49 (d, J— 9 Hz, IH, NH); 7,78 (d, J— 1,9 Hz, IH, pirazol-Ht) 6,51 (d, J—1,9 Hz, IH, pirazol-Hs); 5,89 (dd, Ji — 9 Hz, Jz - 4,5 Hz, IH, H7); 5,17 (d, J - 4,5 Hz, H6); 4,31 (ABq, J- 12,6 Hz, H3); 4,64 (s, 2H, OCH2COOH),
3,95 (s, 3H, NCH3); 3,71 (ABq, J- 18 Hz, 2H, H2); 3,48 (q, J - 7,2 Hz, 2H, OCH2CH3); 1,05 (t, J - 7,2 Hz, 3H, OCH2CH3).
A fenti eljáráshoz hasonlóan vagy más hagyományos módszerekkel a következő, további sók állíthatók elő:
Vegyület száma Só Fizikai adatok (op.)
4. kalcium 170° (bomlik)
5. magnézium 180° (bomlik)
6. di-lizin 170° (bomlik)
7. di-arginin 160° (bomlik)
8. di-etanol-amin 100° (bomlik)
A szükséges kiindulási anyagokat például a következőképpen állíthatjuk elő.
A) (terc-Butoxi-karbonil-metoxi-imino)-lH-pirazol-3-il-ecetsav (szín-izomer)
a) Oximino-acetecetsav-benzil-észter
450 g nátrium-nitrit 600 ml vízzel készült oldatát
0°-on 3 óra alatt 1000 ml acetecetsav-benzil-észter 1000 ml jégecettel készült oldatához adjuk és az elegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. 3000 ml víz hozzáadása után az elegyet 3 x 1500 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumo-41 kát kétszer 500 ml vízzel mossuk. Alapos keverés mellett kálium-karbonátot adunk hozzá, míg a vizes fázis semleges lesz. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 5000 ml diizopropil-éterrel felvesszük, az oldatlan anyagot kiszűrjük, és az oldatot ismét szárazra pároljuk. Petroléterrel eldörzsölve és szűrés után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) terc-Butoxi-karbonil-metoxi-imino-acetecetsav-benzil-észter 10
293 ml bróm-ecetsav-terc-butil-észtert 3 óra alatt, keverés közben 442 g oximino-acetecetsav-benzil-észter és 420 ml trietil-amin 2000 ml dímetil-szuífoxiddal készült oldatához csepegtetjük. Eközben a hőmérséklet 40°-ra emelkedik. A keverést 12 óra hosszat foly- 15 tatjuk, és a kapott elegyet jeges vízbe öntjük, és 3x1500 ml petroléterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egymás után 3 X 200 ml n sósavval,
500 ml vízzel, 3 X 500 ml n nátrium-hidroxiddal és 2 alkalommal telített nátrium-klorid oldattal mossuk, 20 magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti vegyületet világossárga olaj alakjában kapjuk.
c) N,N-Dimetil-amino-akriloil-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-acetecetsav-benz'd-észter 2 5
560 g terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-acetecetsav-benzil-észtert és 450 ml dimetil-formamid-dimetíl-acetált 500 ml toluolban 4 óra hosszat 110°-on melegítünk, majd 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Szárazra párlás után a nyers, cím 30 szerinti vegyületet sötét olajként kapjuk, amely kovasavgélen való kromatográfiás tisztítás után világossárga kristályos anyag formájában különíthető el. Olvadáspontja 56°.
d) (terc-Butoxi-karbonil-metoxi-imino)-l H-pirazol- 35 -3-il-acetecetsav-benzil-észter (szín-izomer)
Az A(c) reakció eredményeként kapott sötét olajat 200 ml etanolban oldjuk, és szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük 200 g hidrazin-hidrát és 450 ml jégecet 1000 ml etanollal készült oldatával. A kapott 40 elegyet szárazra pároljuk és a maradékot 10 liter diizopropil-éterrel és 2 liter vízzel felvesszük. A szerves fázist 3 x 500 ml vízzel, 3 x 500 ml n nátrium-hidroxid oldattal, 3 x 500 ml n sósavval, vízzel és végül telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfá- 45 tón szárítjuk és kb. 1000 ml térfogatra bepároljuk. Négy liter petroléter hozzáadása után az elegyet éjszakán át állni hagyjuk és a kívánt anyagot szűrjük és szárítjuk. Olvadáspontja 71°.
e) (terc-Butoxi-karbonil-metoxi-imino)-lH-pirazol- 50 -3-il-ecetsav (szín-izomer)
470 g (terc-butoxi-karboniI-metoxi-imino)-lH-pirazol-3-il-ecetsav-benzil-észtert (szín-izomer) 4 liter metanolban 5 g palládiumszén jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után az oldószert váku- 55 umban eltávolítjuk és a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja bomlás közben 138—140°.
B) Az A) példa szerint haladva, a következő inter5 medierek felhasználásával:
a) 2-hidroxi-imino-ecetsav-terc-butil-észter, op. 55—60°;
b) 2-etoxi-karbonil-metoxi-imino-ecetsav-terc-butil-észter, fp. 122—125°/0,4 mbar;
c) 4-dimetiI-amino-metilén-2-etoxi-karbonil-metoxi-imino-ecetsav-terc-butil-észter, op. 60—62°;
d) etoxi-karbonil-metoxi-imino-(l H-pirazol-3-il)-ecetsav-terc-butil-észter, op. 82—83°, (etoxi-karbonil-metoxi-imino)-lH-pirazol-3-il-ecetsavat állítunk elő, op. 138—140°.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I képletü 7-[2(karboxi-metoxi-imino)-2- (1 H-pirazol- 3 -il) -acetil ]-amino- 3 -dezacetoxi-3- (1 -metil-lH-tetrazol-5-il-tio)cefem-4-karbonsav és bázisokkal képzett sói, valamint szolvátjai előállítására azzal jellemzve, hogy egy II általános képletü vegyületet — ebben a képletben R3 hidrogénatomot vagy amino-védőcsoportot jelent, és R2 hidrogénatomot, könnyen eltávolítható észtercsoportot vagy más karboxil-védőcsoportot jelent — egy III általános képletü vegyülettel — ebben a képletben Rí hidrogénatomot, könnyen eltávolítható észtercsoportot vagy más karboxi-védőcsoportot jelent — vagy reakcióképes származékával reagáltatunk és kívánt esetben az így kapott I képletü vegyületből a jelenlévő észtercsoportokat vagy védőcsoportokat eltávolítjuk a szabad sav formában lévő I képletü vegyület előállítására és az I képletü vegyületet szabad sav vagy bázissal képezett só vagy szolvát formájában kinyerjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az I képletü vegyületet szabad sav formájában nyerjük ki.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az I képletü vegyületet szabad szervetlen vagy szerves savval képezett sója formájában nyerjük ki.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az I képletü vegyületet szolvát formájában nyerjük ki.
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított I képletü vegyületet szabad sav vagy gyógyászatilag elfogadható, bázissal képezett só vagy gyógyászatilag elfogadható szolvát formájában gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy hordozóval összekeverjük és gyógyászati készítménnyé kikészítjük.
    2 db rajz
HU82130A 1981-01-19 1982-01-18 Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives HU185685B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH317/81A CH648038A5 (de) 1981-01-19 1981-01-19 7-((carboxymethoxyimino)-1h-pyrazol-3-yl-acetyl)amino-3-desacetoxy-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thio)cephalosporansaeure und salze, verfahren zur herstellung und verwendung.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185685B true HU185685B (en) 1985-03-28

Family

ID=4184262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU82130A HU185685B (en) 1981-01-19 1982-01-18 Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4440767A (hu)
JP (1) JPS57139084A (hu)
AU (1) AU7959382A (hu)
BE (1) BE891744A (hu)
CA (1) CA1185598A (hu)
CH (1) CH648038A5 (hu)
DE (1) DE3200427A1 (hu)
DK (1) DK20782A (hu)
ES (1) ES8305370A1 (hu)
FI (1) FI820091L (hu)
FR (2) FR2498189A1 (hu)
GB (1) GB2091263B (hu)
HU (1) HU185685B (hu)
IL (1) IL64806A0 (hu)
IT (1) IT1189209B (hu)
NL (1) NL8200179A (hu)
NZ (1) NZ199488A (hu)
PH (1) PH17497A (hu)
PT (1) PT74295B (hu)
SE (1) SE8200250L (hu)
ZA (1) ZA82347B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3165922D1 (en) * 1980-03-28 1984-10-18 Biochemie Gmbh New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production
GR76342B (hu) * 1981-02-02 1984-08-06 Fujisawa Pharmaceutical Co
EP2944635B1 (en) * 2014-05-15 2018-11-28 Council of Scientific & Industrial Research Pyrazole linked benzimidazole conjugates and a process for preparation thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2090242A (en) * 1932-03-21 1937-08-17 Wingfoot Corp Method of vulcanizing rubber
US4024137A (en) * 1971-05-14 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited 7β-[2-Etherified oximino-2-(phenyl- or naphthylacetamido)] cephalosporins
US3971778A (en) * 1972-05-12 1976-07-27 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position
US4314059A (en) * 1978-03-09 1982-02-02 Chisei Shibuya Process for preparing cephalosporin compounds
FI800381A (fi) * 1979-02-16 1980-08-17 Sandoz Ag Nya kefalosporinderivat deras framstaellning och anvaendning som antimikrobiella aemnen
CH641810A5 (en) * 1979-02-16 1984-03-15 Sandoz Ag Acetamidocephalosporanic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical forms which contain them
US4351947A (en) * 1980-03-06 1982-09-28 Asahi Chemical Industry Co., Ltd. Tetrazole derivative
DE3173499D1 (en) * 1980-09-02 1986-02-27 Asahi Chemical Ind Novel thioesters and process for the preparation of the same
US4316024A (en) * 1980-09-15 1982-02-16 Bristol-Myers Company Dioxo piperazine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK20782A (da) 1982-07-20
IL64806A0 (en) 1982-03-31
FR2498189B1 (hu) 1984-09-28
PT74295A (en) 1982-02-01
US4503221A (en) 1985-03-05
BE891744A (fr) 1982-07-12
US4440767A (en) 1984-04-03
IT8247588A0 (it) 1982-01-18
ES508833A0 (es) 1983-04-01
JPS57139084A (en) 1982-08-27
NL8200179A (nl) 1982-08-16
PH17497A (en) 1984-09-04
FR2501685A1 (fr) 1982-09-17
ES8305370A1 (es) 1983-04-01
FR2498189A1 (fr) 1982-07-23
GB2091263B (en) 1985-07-17
FI820091L (fi) 1982-07-20
CA1185598A (en) 1985-04-16
NZ199488A (en) 1985-07-31
AU7959382A (en) 1982-07-29
ZA82347B (en) 1983-08-31
IT1189209B (it) 1988-01-28
GB2091263A (en) 1982-07-28
DE3200427A1 (de) 1983-03-03
SE8200250L (sv) 1982-07-20
PT74295B (en) 1983-10-26
CH648038A5 (de) 1985-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2011136268A1 (ja) 新規なセフェム誘導体
US3989694A (en) 7-Acyl-3-(substituted triazolyl thiomethyl)cephalosporins
US4012379A (en) 7-Acetoacetamidocephem compounds
JPS63107989A (ja) セファロスポリン化合物
HU176615B (en) Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives
EP0272487A1 (en) Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives, process for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties
US4049806A (en) Cephalosporin type antibacterials
US4325951A (en) 1-Oxadethiacephalosporin derivatives and antibacterial use thereof
HU185685B (en) Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives
US4029781A (en) 1,4-Dithiin (and oxathiin)-yl cephalosporin derivatives, and compositions containing them
US4179502A (en) 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins
US4005081A (en) 3-Heterothiomethyl-7α-methoxy-7β-tetrazolylmethylthioacetamido-3-cephem derivatives
CS195680B2 (en) Process for preparing derivatives of 7-/substituted phenylglycinamido/-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
EP0006011B1 (en) Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them
GB1604740A (en) 7-isothiazolylthioacetamido-7-methoxycephalosporanic acid derivatives
US4497811A (en) 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same
US3943128A (en) 7-Trifluoromethylsulfinylacetamido cephalosporins
US4088761A (en) 3-[(1,3-Dithiin-5-yl)-acetamido]-cephalosporins and antibacterial compositions containing them
US4092480A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
US4159327A (en) Cephalosporin derivatives, compositions and method of use
CA2054958A1 (en) Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof
US3898221A (en) Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins
US4044047A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
EP0018155A2 (en) Novel cephalosporin compounds, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof as a therapeutic agent against a microorganism
KR100449775B1 (ko) 신규세팔로스포린유도체및그중간체