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PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I
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worin R, für Wasserstoff, eine Alkyl-, eine Phenalkyl-, eine Carboxyalkyl-, eine Alkoxyalkyl-, eine Hydroxyalkyl-, eine Cyanalkyl- oder eine Carbamidoalkylgruppe, R2 für Wasserstoff oder eine leicht spaltbare Estergruppe, R3 für den Pyrazolyrest, der gegebenenfalls durch eine Alkyl-, die Phenyl-, die Amino-, eine
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eine Alkoxy-, eine Alkylthio-, die Carboxy-, die Carbamidooder eine Carbalkoxygruppe, wobei Rs und R6 je für eine Alkylgruppe stehen, substituiert ist, und R4 für Wasserstoff, die Acetoxy-, Carbamoyloxy oder l-Methyltetrazolthiogruppe stehen, wobei die ORI-Gruppe in Z- oder E-Stellung sein kann, und ihre Salze.
2. 7-[(1-Methylpyrazolyl-5)methoximino]acetamido cephalosporansäure als Verbindung nach Anspruch 1.
3. 7-[(Pyrazolyl-3)methoximino]acetamidocephalosporan- säure als Verbindung nach Anspruch 1.
4. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 oder ein wasserlösliches, physiologisch verträgliches Salz davon als antibakteriell wirksames Antibiotikum.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Patentanspruch 1 und ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R4 obige Bedeutung besitzt, R7 für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe und R2 für Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe stehen, mit einem funktionellen Derivat einer Carbonsäure der Formel
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worin Rl und R3 obige Bedeutung besitzen, oder auch mit der freien Carbonsäure der Formel III umsetzt, und gewünschtenfalls erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, in ihre Salze überführt oder umgekehrt.
6. Arzneiform enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1 oder ein wasserlösliches, physiologisch verträgliches Salz davon zusammen mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
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worin Rl für Wasserstoff, eine Alkyl-, eine Phenalkyl-, eine Carboxyalkyl-, eine Alkoxyalkyl-, eine Hydroxyalkyl-, eine Cyanalkyl- oder eine Carbamidoalkylgruppe, R2 für Wasserstoff oder eine leicht spaltbare Estergruppe, R3 für den Pyrazolylrest, der gegebenenfalls durch eine Alkyl-, die Phenyl-, die Amino-, eine
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eine Alkoxy-, eine Alkylthio-, die Carboxy-, die Carbamidooder eine Carbalkoxygruppe, wobei Rs und R6 je für eine Alkylgruppe stehen, substituiert ist, und R4 für Wasserstoff, die Acetoxy-, Carbamoyloxy oder 1-Methyltetrazolthio- gruppe stehen, wobei die OR1-Gruppe in Z- oder E-Stellung sein kann, und ihre Salze.
Erfindungsgemäss geiangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel
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worin R4 obige Bedeutung besitzt, R, für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe und R2 für Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe stehen, mit einem funktionellen Derivat einer Carbonsäure der Formel
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worin Rl und R3 obige Bedeutung besitzen, oder auch mit der freien Carbonsäure der Formel III umsetzt, und gewünsch tenfalls erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, in ihre Salze überführt oder umgekehrt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel III oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, z.B. ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid beispielsweise mit Pivalinsäure oder Kohlensäurehalbestern, einen aktivierten Komplex mit Dimethylformamid/Phosphoroxychlorid, ein Säureazid oder einen aktivierten Ester, wie er sich z.B. von Phenolen, cyclischen N-Hydroxyimiden oder heterocyclischen Thiolen wie 2-Pyridinthiol ableitet, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff löst oder suspendiert und zu einer Lösung oder Suspension einer Verbindung der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z.B.
in einem Säureester wie Essigsäureäthylester zusetzt. Die
Reaktion wird vorzugsweise bei tiefer Temperatur z.B. bei 0 C durchgeführt. Bei Verwendung von Verbindungen der Formel III in Form der freien Carbonsäuren wird dem Reaktionsgemisch vorzugsweise ein Kondensationsmittel, z.B.
Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol zugesetzt. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Endprodukt nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden. Die verschiedenen Verbindungen der Formel I können untereinander verwandelt werden. So können z.B. freie Säure (R2=H) auf übliche Weise in entsprechenden Estern (leicht spaltbare Estergruppe) verwandelt werden und umgekehrt.
Die als Substituenten aufscheinenden Alkylgruppen stellen vorzugsweise niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen dar. Die OR.- Gruppe kann sich in Z- oder E-Stellung zur Carbonamidgruppe befinden, die Erfindung umfasst beide Möglichkeiten, wobei jedoch die Z-Stellung bevorzugt ist.
Die Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, können in ihre Salze, z.B. in die Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze überführt werden und umgekehrt. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können auch als Hydrate vorliegen. Die Verbindungen der Formel I können als Racemate oder in Form von Isomeren auftreten.
Die Ausgangsprodukte der Formel III sind neu und können z.B. nach folgendem Formelschema erhalten werden:
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In diesen Formeln hat R, obige Bedeutung, Rs steht für eine Alkyl-, die Benzyl-, die 4-Nitrophenyl-, die 2,2,2-Trichlor äthyl-, die Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe, Ro steht für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl, Rio bedeutet eine Alkylgruppe, R11 steht für eine Alkylgruppe, für Phenyl oder Wasserstoff und Ri2 bedeutet Wasserstoff, eine Alkyl-, die Imino-, eine Alkylimino-, eine Alkylthio- oder eine Alkoxygruppe. In die Verbindungen der Formel VII, VIII und IX lassen sich nach an sich bekannten Methoden die unter R3 angeführten Substituenten einführen.
Aus den Verbindungen der Formel VII, VIII und IX können nach an sich bekannten Methoden die freien Carbonsäuren der Formel III, bzw.
deren reaktionsfähigen Derivate erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität interessante biologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo durch Versuche an Mäusen unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme zeigen lässt. Diese Hemmwirkung wurde ab einer Konzentration von ca. 0,1 bis 50 ,ug/ml, bzw. ab einer Dosis von ca. 15 bis 100 mg/kg Körpergewicht festgestellt. Daher können die erfindungsgemässen Verbindungen als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektions- oder Instillationszubereitungen eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende Menge aktiver Verbindungen enthalten, das sind ca. 10 bis 500 mg pro Kapsel. Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei grös seren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 1 bis 6 g.
Diese Menge kann gegebenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Verbindungen liegen in der D-Form vor.
Beispiel 1 7-[(l-Methylpyrazolyl-5)methoximino] acetamidocephalosporansäure
1,5 ml trockenes Dimethylformamid und 1,7 ml Phosphoroxychlorid werden zusammen 1 Stunde auf 400erwärmt.
Nach Zugabe von 50 ml trockenem Dichlormethan wird die Lösung zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 50 ml Essigester aufgenommen, bei 0 3,6 g l-Methylpyrazolyl-5methoximinoessigsäure zugegeben und 1 Stunde bei 0 gerührt. Diese Lösung wird anschliessend bei -20" zu einer Lösung von 5,4 g 7-Aminocephalosporansäure in 100 ml Essigester und 15 ml N,O-Bistrimethylsilylacetamid getropft.
Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden bei 200 wird mit 70 ml gesättigter Natriumchloridlösung versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch 2x mit je 100 ml Essigester nachextrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen werden nacheinanderje 2x mit 1 N Salzsäure, gesättigter Natriumchloridlösung und gesättigter Natriumbikarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten Bikarbonatphasen werden von Lösungsmittelresten im Vakuum befreit und mit 2 N Salzsäure auf pH 2 gebracht. Die ausgefallenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält die Titelverbindung vom Fp. 110"- 112". Zur Herstellung des Natriumsalzes werden 5 g der Säure in 980 mg Natriumbikarbonat/ 100 ml Wasser gelöst, 2x mit Essigester extrahiert und die wässrige Phase lyophili- siert. Fp. des Natriumsalzes: 157 (Zers.).
Beispiel 2 7-[(Pyrazolyl-3-)methoximino]acetamidocephalosporan- säure
Zu einer Suspension von 1,69 g (Pyrazolyl-3)methoximinoessigsäure und 2,3 g 2,2 -Dithiodipyridin in 50 ml trockenem Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 2,7 g Triphenylphosphin gegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Suspension wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure in 100 ml trockenem Toluol und 7 ml N,O-Bis-trimethylsilylacetamid versetzt und 50 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen zur Trockne wird der Rückstand in 200 ml Essigester aufgenommen und sukzessive mit 5 x 50 ml I N Salzsäure, 5 x ml gesättigter Kochsalzlösung und 2 x 50 ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung extrahiert.
Die vereinigten Bikarbonatphasen werden noch 3 x mit Essigester extrahiert, am Rotavapor von Lösungsmittelresten befreit und anschliessend mit konz. Salzsäure auf pH 2 gebracht. Durch Extraktion mit Essigester erhält man die Titelverbindung vom Fp. > 112 (Zers.). Zur Herstellung des Natriumsalzes werden 424 mg der Säure in 84 mg Natriumbikarbonat/10 ml Wasser gelöst und lyophilisiert. Fp. des Natriumsalzes: > 250 (Zers.).
Die benötigten Ausgangsprodukte können folgendermassen erhalten werden: (Pyrazolyl-3)methoximinoessigsäure (für Beispiel 2): a) (ss-Dimethylaminoacryloyl)methoximinoessigsäure- methylester
214,4 g a-Methoximinoacetessigsäuremethylester und 390 ml N,N-Dimethylformamiddimethylacetal werden in 300 ml Benzol 10 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird zur Trockne eingeengt und der dunkle Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Gelbe Kristalle, Fp: 63-64".
b) (Pyrazolyl-3)methoximinoessigsäuremethylester
21,4 g (I3-Dimethylaminoacryloyl)methoximinoessigsäure- methylester werden bei Raumtemperatur in 200 ml Wasser suspendiert und nach Zugabe von 20 g Hydrazin-monohydrochlorid und 20 ml 2-Propanol 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Beim Kühlen kristallisiert die Titelverbindung, Fp: 70".
c) (Pyrazolyl-3)methoximinoessigsäure
38,8 g (Pyrazolyl-3)methoximinoessigsäuremethylester werden in 100 ml Äthanol/50 ml 4 N NaOH 3 Stunden auf 90" erwärmt. Nach der Kühlung auf 0 wird mit konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt und auf ca. 20 ml konzentriert. Der gebildete Niederschlag wird aus 100 ml Wasser umkristallisiert. Es resultiert die Titelverbindung in Form eines Z/E-Gemisches (4:1), Afp. 1500.
(1 -Methylpyrazolyl-5)methoximinoessigsäure (für Beispiel 1)
15 g Monomethylhydrazin, 29,5 g Oxalsäure und 35 g (p-Dimethylaminoacryloyl)methoximinoessigsäuremethyl- ester werden in 500 ml Methanol 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand zwischen Äther und gesättigter Kochsalzlösung verteilt und das nach Einengen der Ätherphase verbleibende Öl an 2,5 kg Kieselgel chromatographiert.
Man erhält so (1 -Methylpyrazolyl-5)methoximinoessigsäuremethylester, Fp. 155-158", NMR (CDCL, ppm in 6): 7,42 (d, 1.8 Hz, 1 H); 6,32 (d,1.8 Hz, 1H); 4,08 (s,3H,NCH3); 4,02 (s,3H, NOCH3); 3,91 (s,3H,COOCH3) und (1-Methylpyrazolyl-3)essigsäure methylester, Fp. 160-165", NMR (CDCl3, ppm in o): 7,33 (d,2,5Hz,lH); 6,57 (d,2,5 Hz,lH; 3,99 (s,3H,NOCH3); 3,94 (s,3H,COOCH3); 2,88 (s,3H,NCH3). Durch alkalische Verseifung kann die Carbonsäure erhalten werden: (l-Methylpyra- zolyl-5)methoximinoessigsäure, Fp. 155-158".
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PATENT CLAIMS 1. Compounds of Formula I
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wherein R, for hydrogen, an alkyl, a phenalkyl, a carboxyalkyl, an alkoxyalkyl, a hydroxyalkyl, a cyanoalkyl or a carbamidoalkyl group, R2 for hydrogen or an easily cleavable ester group, R3 for the pyrazole radical, which may be by an alkyl, a phenyl, an amino, a
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an alkoxy, an alkylthio, the carboxy, the carbamido or a carbalkoxy group, where Rs and R6 each represent an alkyl group, and R4 represents hydrogen, the acetoxy, carbamoyloxy or l-methyltetrazolthio group, the ORI- Group can be in the Z or E position, and their salts.
2. 7 - [(1-Methylpyrazolyl-5) methoximino] acetamido cephalosporanic acid as a compound according to claim 1.
3. 7 - [(Pyrazolyl-3) methoximino] acetamidocephalosporanic acid as a compound according to claim 1.
4. A compound according to claim 1 or a water-soluble, physiologically acceptable salt thereof as an antibacterial antibiotic.
5. A process for the preparation of compounds according to claim 1 and their salts, characterized in that a compound of the formula
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wherein R4 has the above meaning, R7 represents hydrogen or an amino protecting group and R2 represents hydrogen or a carboxyl protecting group, with a functional derivative of a carboxylic acid of the formula
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wherein Rl and R3 have the above meaning, or also reacted with the free carboxylic acid of the formula III, and, if desired, converted compounds of the formula I, in which R2 is hydrogen, into their salts or vice versa.
6. Dosage form containing a compound according to claim 1 or a water-soluble, physiologically acceptable salt thereof together with pharmacologically indifferent excipients.
The invention relates to compounds of the formula I.
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wherein Rl for hydrogen, an alkyl, a phenalkyl, a carboxyalkyl, an alkoxyalkyl, a hydroxyalkyl, a cyanoalkyl or a carbamidoalkyl group, R2 for hydrogen or an easily cleavable ester group, R3 for the pyrazolyl radical, which may be replaced by a Alkyl, phenyl, amino, one
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an alkoxy, an alkylthio, the carboxy, the carbamido or a carbalkoxy group, where Rs and R6 each represent an alkyl group, and R4 represents hydrogen, the acetoxy, carbamoyloxy or 1-methyltetrazole thio group, the OR1 group can be in the Z or E position, and their salts.
According to the invention, the compounds of the formula I are reached by using a compound of the formula
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wherein R4 has the above meaning, R, is hydrogen or an amino protecting group and R2 is hydrogen or a carboxyl protecting group, with a functional derivative of a carboxylic acid of the formula
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in which Rl and R3 have the above meaning, or also reacted with the free carboxylic acid of the formula III, and, if desired, converted compounds of the formula I in which R2 is hydrogen, converted into their salts or vice versa.
The process according to the invention can be carried out, for example, by using a compound of formula III or a reactive derivative thereof, e.g. an acid halide, an acid anhydride, for example with pivalic acid or carbonic acid half-esters, an activated complex with dimethylformamide / phosphorus oxychloride, an acid azide or an activated ester, e.g. derived from phenols, cyclic N-hydroxyimides or heterocyclic thiols such as 2-pyridinthiol, in a solvent inert under the reaction conditions, e.g. dissolved or suspended in a chlorinated hydrocarbon and to a solution or suspension of a compound of formula II in a solvent inert under the reaction conditions e.g.
in an acid ester such as ethyl acetate. The
Reaction is preferably carried out at low temperature e.g. performed at 0 C. When using compounds of formula III in the form of the free carboxylic acids, a condensing agent, e.g.
Dicyclohexylcarbodiimid or Carbonyldiimidazol added. The end product can be isolated from the reaction mixture by known methods and optionally purified. The various compounds of formula I can be mutually converted. For example, free acid (R2 = H) can be converted in the usual way into corresponding esters (easily cleavable ester group) and vice versa.
The alkyl groups appearing as substituents are preferably lower alkyl groups with 1 to 4, in particular with 1 or 2 carbon atoms. The OR. Group can be in the Z or E position to the carbonamide group, the invention encompasses both possibilities, but the Z Position is preferred.
The compounds of formula I in which R2 is hydrogen can be converted into their salts, e.g. be converted into the alkali, alkaline earth or ammonium salts and vice versa. The compounds of formula I and their salts can also be present as hydrates. The compounds of formula I can occur as racemates or in the form of isomers.
The starting products of formula III are new and can e.g. can be obtained according to the following formula:
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In these formulas, R has the above meaning, Rs stands for an alkyl, the benzyl, the 4-nitrophenyl, the 2,2,2-trichloroethyl, the phenyl or a substituted phenyl group, Ro stands for hydrogen, Alkyl or phenyl, Rio means an alkyl group, R11 stands for an alkyl group, for phenyl or hydrogen and Ri2 means hydrogen, an alkyl, the imino, an alkylimino, an alkylthio or an alkoxy group. The substituents listed under R3 can be introduced into the compounds of the formulas VII, VIII and IX by methods known per se.
From the compounds of the formulas VII, VIII and IX, the free carboxylic acids of the formula III or
their reactive derivatives are obtained.
The compounds of the formula I and their pharmacologically tolerated salts have interesting biological, in particular antimicrobial, properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments.
They develop an inhibitory effect against bacteria, as can be shown by tests in vitro with the serial dilution test and in vivo by tests on mice using different bacterial strains. This inhibitory effect was determined from a concentration of approx. 0.1 to 50 .mu.g / ml or from a dose of approx. 15 to 100 mg / kg body weight. The compounds according to the invention can therefore be used as antibacterial antibiotics.
The compounds of the formula I and, if appropriate, their water-soluble, physiologically tolerable salts can be administered as medicinal products alone or in suitable pharmaceutical forms together with inorganic or organic, pharmacologically indifferent auxiliaries. For example, they are used as a component of capsules, injection or instillation preparations that contain a sufficient amount of active compounds to achieve an optimal blood level, that is about 10 to 500 mg per capsule. For the application, the dose to be administered depends on the compound used and the mode of administration and the type of treatment. In larger mammals, satisfactory results are obtained when a daily dose of approximately 1 to 6 g is administered.
This amount can optionally be given in correspondingly smaller doses two to four times a day or in a sustained release form.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all the temperatures are given in degrees Celsius.
The connections are in the D form.
Example 1 7 - [(1-Methylpyrazolyl-5) methoximino] acetamidocephalosporanic acid
1.5 ml of dry dimethylformamide and 1.7 ml of phosphorus oxychloride are heated together to 400 for 1 hour.
After adding 50 ml of dry dichloromethane, the solution is evaporated to dryness, the residue is taken up in 50 ml of ethyl acetate, 3.6 g of l-methylpyrazolyl-5-methoximinoacetic acid are added at 0 and the mixture is stirred at 0 for 1 hour. This solution is then added dropwise at -20 "to a solution of 5.4 g of 7-aminocephalosporanic acid in 100 ml of ethyl acetate and 15 ml of N, O-bistrimethylsilylacetamide.
After a reaction time of 3 hours at 200, 70 ml of saturated sodium chloride solution are added, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice with 100 ml of ethyl acetate each time. The combined ethyl acetate phases are extracted successively twice with 1N hydrochloric acid, saturated sodium chloride solution and saturated sodium bicarbonate solution. The combined bicarbonate phases are freed from solvent residues in vacuo and brought to pH 2 with 2 N hydrochloric acid. The precipitated crystals are filtered, washed with water and dried.
The title compound of mp 110 "- 112" is obtained. To prepare the sodium salt, 5 g of the acid are dissolved in 980 mg sodium bicarbonate / 100 ml water, extracted twice with ethyl acetate and the aqueous phase is lyophilized. Mp of the sodium salt: 157 (decomp.).
Example 2 7 - [(Pyrazolyl-3-) methoximino] acetamidocephalosporanic acid
2.7 g of triphenylphosphine are added at room temperature to a suspension of 1.69 g of (pyrazolyl-3) methoximinoacetic acid and 2.3 g of 2,2-dithiodipyridine in 50 ml of dry dichloromethane and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. A solution of 2.72 g of 7-aminocephalosporanic acid in 100 ml of dry toluene and 7 ml of N, O-bis-trimethylsilylacetamide is added to the resulting suspension at room temperature and the mixture is stirred at room temperature for 50 hours. After concentration to dryness, the residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate and extracted successively with 5 x 50 ml of IN hydrochloric acid, 5 x ml of saturated sodium chloride solution and 2 x 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution.
The combined bicarbonate phases are extracted 3 times with ethyl acetate, freed from solvent residues on a Rotavapor and then with conc. Hydrochloric acid brought to pH 2. Extraction with ethyl acetate gives the title compound of mp> 112 (decomp.). To prepare the sodium salt, 424 mg of the acid are dissolved in 84 mg of sodium bicarbonate / 10 ml of water and lyophilized. Mp of the sodium salt:> 250 (decomp.).
The required starting products can be obtained as follows: (pyrazolyl-3) methoximinoacetic acid (for example 2): a) (ss-dimethylaminoacryloyl) methoximinoacetic acid methyl ester
214.4 g of methyl a-methoximinoacetoacetate and 390 ml of N, N-dimethylformamide dimethylacetal are refluxed in 300 ml of benzene for 10 hours. After cooling, the mixture is evaporated to dryness and the dark residue is recrystallized from ethanol. Yellow crystals, mp: 63-64 ".
b) (Pyrazolyl-3) methoximinoacetic acid methyl ester
21.4 g (I3-dimethylaminoacryloyl) methoximinoacetic acid methyl ester are suspended in 200 ml of water at room temperature and heated to boiling for 30 minutes after the addition of 20 g of hydrazine monohydrochloride and 20 ml of 2-propanol. The title compound crystallizes on cooling, mp: 70 ".
c) (Pyrazolyl-3) methoximinoacetic acid
38.8 g of (pyrazolyl-3) methoximinoacetic acid methyl ester are heated to 90 "in 100 ml of ethanol / 50 ml of 4N NaOH for 3 hours. After cooling to 0, the pH is adjusted to 1 with concentrated hydrochloric acid and the mixture is concentrated to about 20 ml. The precipitate formed is recrystallized from 100 ml of water, giving the title compound in the form of a Z / E mixture (4: 1), mp 1500.
(1-methylpyrazolyl-5) methoximinoacetic acid (for example 1)
15 g monomethylhydrazine, 29.5 g oxalic acid and 35 g (p-dimethylaminoacryloyl) methoximinoacetic acid methyl ester are heated to boiling in 500 ml methanol for 30 minutes. After cooling, the mixture is evaporated to dryness, the residue is partitioned between ether and saturated sodium chloride solution and the oil remaining after concentration of the ether phase is chromatographed on 2.5 kg of silica gel.
This gives (1-methylpyrazolyl-5) methoximinoacetic acid methyl ester, mp 155-158 ", NMR (CDCL, ppm in 6): 7.42 (d, 1.8 Hz, 1 H); 6.32 (d, 1.8 Hz, 1H); 4.08 (s, 3H, NCH3); 4.02 (s, 3H, NOCH3); 3.91 (s, 3H, COOCH3) and (1-methylpyrazolyl-3) methyl acetate, mp 160- 165 ", NMR (CDCl3, ppm in o): 7.33 (d, 2.5Hz, 1H); 6.57 (d, 2.5 Hz, 1H; 3.99 (s, 3H, NOCH3); 3.94 (s, 3H, COOCH3); 2.88 (s, 3H, NCH3). By alkaline saponification the carboxylic acid are obtained: (l-methylpyrazolyl-5) methoximinoacetic acid, mp. 155-158 ".