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Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
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worin R ; für Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe oder ein Kation steht, in freier Form, oder wo solche Formen existieren, in Form ihrer Säureadditionssalze, inneren Salze, Quartärsalze oder Hydrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
R kann für Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe oder ein Kation stehen. Bedeutet Ri eine esterbildende Gruppe, so ist dies vorzugsweise eine unter physiologischen Bedingungen leicht hydrolysierbare und/oder leicht resorbierbare Estergruppe. Solche Ester können als Prodrug verwendet werden, wobei durch Hydrolyse im Körper das wirksame Antibiotikum freigesetzt wird. Sie werden vorzugsweise oral eingesetzt, da diese Hydrolyse meist unter Einfluss der Verdauungsenzyme erfolgt. Parenterale Administration ist dann angezeigt, wenn der Ester per se aktiv ist oder die Hydrolyse im Blut erfolgt.
Beispiele solcher esterbildenden Gruppen sind Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Alkoxybenzyl, beispielsweise 4Methoxybenzyl, Indanyl, Phthalidyl, Alkoxymethyl, beispielsweise Methoxymethyl, (C1-6) Alkanoyloxy (C1-6) - alkyl, (C1-6) Alkoxycarbonyloxy (C,-6) alkyl, Glycyloxymethyl, Phenylglycyloxymethyi, (5-Methyl-2-oxo-1, 3- dioxolen-4-yl) methyl und andere am Gebiet der Cephalosporine bekannte, physiologisch hydrolysierbare
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oder Aminsalz.Erfindungsgemäss erlangt man zu den Verbindungen der Formel t, indem man a) Verbindungen der Formel
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worin entweder a) Rb für Hydroxy steht und Rc und Rd zusammen eine Bindung bilden, oder ss) Rd für Wasserstoff, ein Kation,
eine esterbildende Gruppe oder eine Silylgruppe steht und Rb und
Re zusammen eine Oxogruppe bedeuten, in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes mit einem Azomethinbildner der Formel
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nach an sich bekannten Methoden umsetzt, oder b) die Verbindungen der Formel
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worin Ri obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel
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worin X für eine Abgangsgruppe steht, acyliert, wobei gewünschtenfalls reaktive Gruppen durch entsprechende Schutzgruppen geschützt werden kön- nen, die unter den Reaktionsbedingungen oder nach Beendigung der Reaktion wieder abgespaltet werden, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formel t. worin Ri für Wasserstoff oder ein
Kation steht, anschliessend in Verbindungen der Formel i,
worin R1 für eine Estergruppe steht, überführt und die Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und/oder gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze und/oder Quartärsalze und/oder Hydrate überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren a) kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel 11 in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, in Wasser im Gemisch mit einem niederen Alkohol oder Dioxan, oder in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid allein oder im Gemisch mit einem Alkohol oder Wasser, bei einer Temperatur von-20 bis 50. C mit einer Verbindung der Formel 111 umsetzt, wobei gegebenenfalls durch Zugabe einer organischen oder anorganischen Säure oder Base das Reaktionsgemisch auf einen zur Produktbildung optimalen pH-Wert gebracht wird.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durch Zugabe eines Antilösungsmittels oder chromatographisch.
Das Verfahren b) kann nach für Acylierungen üblichen Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise werden die Verbindungen der Formel IV und V in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in einem Gemisch von Wasser und Aceton, gelöst oder suspendiert und vorzugsweise bei Raumtemperatur reagieren gelassen.
Sollen aktive Gruppen vor der Reaktion geschützt werden, so arbeitet man vorzugsweise mit Silylschutzgruppentechnologie, wobei man vorzugsweise als Lösungsmittel ein gegenüber Silylierungsmittel inertes Lösungsmittel, z. B. einen chlorierten Kohlenwasserstoff, ein Nitril wie Acetonitril, einen Ether wie Tetrahydrofuran oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet. Es sind aber auch dipolar aprotische Lösungsmittel, z. B. N, N-Dimethylformamid, geeignet. Die Abspaltung solcher Schutzgruppen kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durch Zugabe eines Antilösungsmittels oder chromatogra- phisch.
In den Verbindungen der Formel I kann der Substituent, der am Stickstoff der in Position 3 des Ringsystems befindlichen C = N-Gruppe gebunden ist, vorliegen
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a) in der Z-Form
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oder/und b) in der E-Form
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Nach den erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der Formel I in reiner E-Form erhalten, d. h. mit einem Gehalt an Z-Form von maximal 5 %, vorzugsweise von maximal 2 %. Verbindungen der Formel I in Form von Gemischen der E- und Z-Form können nach bekannten Methoden getrennt werden, beispielsweise chromotographisch oder durch fraktionierte Kristallisation.
Die Erfindung betrifft vorzugsweise Verbindungen der Formel I in der E-Form, d. h. Verbindungen der Formel l (E).
Die Ausgangsverbindungen sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren oder analog zu bekannten Verfahren bzw. wie im Beispiel beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze, in der Folge als erfindungsgemässe Wirkstoffe bezeichnet, besitzen bei geringer Toxizität interessante biologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo durch Versuche an Mäusen unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme, z.
B. von Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Enterococcus faecalis, Moraxella catarrhalis, Haemophilus
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teus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, zeigen lässt. Diese Hemmwirkung wurde in vitro ab einer Konzentration von ca. 0. 01 bis 50 u. g/ml und in vivo ab Dosierungen von 0. 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht festgestellt.
Darüberhinaus zeigen die Verbindungen der Formel (überraschenderweise auch hohe in vitro Aktivitäten
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= 28,Mausmodellen die in vivo Wirksamkeiten gegen Staphylokokkus aureus, E. coli und Streptokokkus pyogenes Infektionen ab Dosierungen von 0. 1 mglkg bis 100 mg/kg nachgewiesen. Daher können die erfindungsgemässen Wirkstoffe als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden.
Als Heilmittel können die erfindungsgemässen Wirkstoffe allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektions- oder Instillationszubereitungen eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende Menge aktiver Verbindungen enthalten, das sind ca. 10 bis 500 mg pro Kapsel. Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei grösseren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 0. 5
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bis 6 g.
Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei-bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden.
Die Erfindung betrifft auch eine Methode zur Behandlung von antibakteriellen Erkrankungen durch Verabreichung einer prophylaktisch oder therapeutisch wirksamen Menge eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, sowie die Verwendung eines erfindungsgemässen Wirkstoffes als antibakteriellen Wirkstoff. Welters betrifft die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen erfindungsgemässen Wirkstoff zusammen mit zumindest einem pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmittel beinhaltet.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung eines Medikaments gegen antibakterielle Erkrankungen durch Zusammenmischen eines erfindungsgemässen Wirkstoffes mit zumindest einem pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmittel, sowie die Verwendung eines erfindungsgemässen Wirkstoffes zur Herstellung eines solchen Medikaments.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel : 7- ( ( (5-Amino-1, 2, 4-thiad) azot-3-y))- (Z)- (fiuormethoxyimino) acety)) afnino)-3- (imino-1-pipera-
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methylhydrazono) methyl-3-cephem-4-earbonsäure. Monohydrochlorid(Hydroxylacton der 7-(((5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluormethoxyimino)acetyl) amino)-3-formyl-3-ce- phem-4-carbonsäure)
Eine Suspension von 10 g 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure in einem Gemisch aus 220 ml
Methylenchlorid und 80 ml Acetonitril wird bei 0'mit 43 ml N, 0-Bis (trimethylsilyl) acetamid gerührt.
Nach 15 Minuten erhält man eine klare Lösung. Man gibt 15,7 g (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2- fluormethoxyiminoessigsäurechlorid hinzu und rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 0#. Danach verdünnt man mit 1250 ml Acetonitnl, das 70 ml Wasser enthält, und gibt soviel 12% igen wässrigen
Ammoniak zu, bis ein pH-Wert von 3, 5 ereicht ist. Die Lösung wird mit 2, 5 Liter Wasser verdünnt und dann dreimal mit je 2 Liter Essigester extrahiert. Die Essìgesterphasen werden vereinigt, mit Natriumsul- fat getrocknet und am Rotavapor eingedampft. Der Rückstand wird eine Stunde mit 100 ml Acetonitril bei 20# gerührt, der kristalline Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
Das Produkt besteht aus einem Diastereomerengemisch (Verhältnis ca. 1 : 1).
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Hz, DMSO-d6) : 3, 65 (m,ml Acetonitril und 11 ml Wasser suspendiert und mit einer Lösung von 2 g 1- (1-Methylhydrazino) - iminomethyl) piperazin. Dihydrochlorid in 4, 5 m) 2N HO versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch einen Tag bei Raumtemperatur und giesst es dann unter Rühren in 600 ml Acetonitril.
Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und dann im Vakuumtrockenschrank über Sicapent getrocknet.
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( ( (5-Amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)- (Z)- (fluormethoxylmino) acetyl) amino)-3- (imino-1-piperazinyl-0. 65 g des wie unter b) erhaltenen Rohprodukts werden in 2 ml Wasser gelöst, und die dunkle klare Lösung wird auf eine Säule mit Durchmesser 2, 5 cm gepumpt, die mit 50 g RP-18 (LiChroprep RP-18, Korngrösse 40-63 um, Merck) gefüllt ist. Es wird mit Wasser eluiert (Flow 20ml/min), wobei 29 Fraktionen gesammelt werden.
Die Fraktionen werden mittels analytischer HPLC untersucht und die Fraktionen 13 bis 17, die den gewünschten Peak enthalten, vereinigt und lyophilisiert.
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2H, NH2)
Das als Ausgangsprodukt benötigte 1-(1-Methylhydrazino)iminomethyl)piperazin(Iminokohlensäure-(1- methylhydrazid) piperazld. Dihydrochlorid) kann folgendermassen erhalten werden :
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eine mit 1500 ml Amberlite IRA 420 (stark basischer lonenaustauscher in der Chloridform) befüllte Säule aufgetragen und dann mit Wasser eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden lyophilisiert. Das Lyophilisat wird mit Ether digeriert, abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als weissen Feststoff.
Fp : 116# (Isopropanol)
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b) Hydrochlorid des Benzylidenderivats des 4-Formyl-1-((1-methylhydrazino)iminomethyl)piperazin
Eine Lösung von 40,9 g S-Methyl-2-methylisothiosemicarbazid.Hydrochlorid in 350 ml Ethanol wird mit
30 g frisch destilliertem Formylpiperazin versetzt und 39 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, versetzt mit 26. 4 ml Benzaldehyd und rührt noch 24
Stunden nach. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und dann im Vakuum- trockenschrank getrocknet.
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(breites Singulett. 2H, W heu c) 1- ((1-methylhydrazino)imimomethyl)piperazin.Dihydrochlorid
10 g Benzylidenderivat des 4-Formyl-1-((1-methylhydrazino)iminomethyl)piperazin.
Hydrochlorid wird zur Abspaltung des Benzaldehyds Wasserdampf destilliert, wobei man 48 ml 2N HCI zugibt und in ca. 4
Stunden 1500 ml Wasser abdestilliert. Der wässrige Sumpf wird bis zu einem öligen Rückstand eingeengt. Nach Stehen über Nacht erhält man einen harzigen Niederschlag, den man dreimal mit
Ethanol auskocht. Der in Ethanol lösliche Teil wird im Vakuum eingedampft und der erhaltene weisse
Feststoff im Vakuum getrocknet.
'H-NMR (200MHz, DMSO-ds) : 3,16 (m 7H, N-CH3 und -CH2-N-CH2-); 3,61 (m, 4H, - CH2-N+-CH2-); 6.0
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; 8, 3Patentansprüche 1.3-Cephemcarbonsäurederivate der Formel
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worin R, für Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe oder ein Kation steht, in freier Form, oder wo solche Formen existieren, in Form ihrer Säureadditionssalze, inneren Salze, Quartärsalze oder Hydrate.
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The invention relates to compounds of the formula
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wherein R; represents hydrogen, an ester-forming group or a cation, in free form, or where such forms exist, in the form of their acid addition salts, internal salts, quaternary salts or hydrates, processes for their preparation and their use.
R can represent hydrogen, an ester-forming group or a cation. If R 1 denotes an ester-forming group, this is preferably an ester group which is easily hydrolyzable and / or easily resorbable under physiological conditions. Such esters can be used as a prodrug, the effective antibiotic being released by hydrolysis in the body. They are preferably used orally, since this hydrolysis usually takes place under the influence of the digestive enzymes. Parenteral administration is indicated when the ester is active per se or hydrolysis takes place in the blood.
Examples of such ester-forming groups are alkyl having 1 to 6 carbon atoms, benzyl, alkoxybenzyl, for example 4Methoxybenzyl, indanyl, phthalidyl, alkoxymethyl, for example methoxymethyl, (C1-6) alkanoyloxy (C1-6) alkyl, (C1-6) alkoxycarbonyloxy (C , -6) alkyl, glycyloxymethyl, phenylglycyloxymethyi, (5-methyl-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-yl) methyl and other physiologically hydrolyzable known in the field of cephalosporins
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or amine salt. According to the invention, the compounds of the formula t can be obtained by a) compounds of the formula
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where either a) Rb is hydroxy and Rc and Rd together form a bond, or ss) Rd is hydrogen, a cation,
is an ester-forming group or a silyl group and Rb and
Re together represent an oxo group, in free form or in the form of an acid addition salt with an azomethine former of the formula
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implemented by methods known per se, or b) the compounds of the formula
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wherein Ri has the above meaning, with a compound of the formula
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wherein X stands for a leaving group, acylated, if desired reactive groups can be protected by appropriate protective groups which are split off under the reaction conditions or after the reaction has ended, and any compounds of the formula t obtained. wherein Ri is hydrogen or a
Cation is then in compounds of the formula i,
wherein R1 is an ester group, transferred and the compounds of formula I isolated from the reaction mixture according to methods known per se and / or optionally converted into their acid addition salts and / or quaternary salts and / or hydrates.
Process a) according to the invention can be carried out, for example, by a compound of the formula 11 in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example in water, in water in a mixture with a lower alcohol or dioxane, or in a dipolar aprotic solvent, for example in dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, alone or in a mixture with an alcohol or water, at a temperature of from -20 to 50 ° C. with a compound of the formula 111, the reaction mixture optionally being added to an optimum pH for product formation by adding an organic or inorganic acid or base. Value is brought.
The compounds of formula I obtained can be isolated from the reaction mixture by methods known per se, for example by adding an anti-solvent or by chromatography.
Process b) can be carried out by processes customary for acylations. For example, the compounds of the formulas IV and V are dissolved or suspended in a suitable solvent, for example in a mixture of water and acetone, and are preferably allowed to react at room temperature.
If active groups are to be protected from the reaction, it is preferable to work with silyl protective group technology, the solvent being preferably a solvent which is inert to the silylating agent, for. B. a chlorinated hydrocarbon, a nitrile such as acetonitrile, an ether such as tetrahydrofuran or mixtures of these solvents. But there are also dipolar aprotic solvents, e.g. B. N, N-dimethylformamide, suitable. Such protective groups can be split off by methods known per se.
The compounds of the formula I obtained can be isolated from the reaction mixture by methods known per se, for example by adding an anti-solvent or by chromatography.
In the compounds of the formula I, the substituent which is bonded to the nitrogen of the C = N group in position 3 of the ring system can be present
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a) in the Z-shape
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or / and b) in the E-form
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According to the inventive method, the compounds of formula I are obtained in pure E form, i. H. with a maximum Z-form content of 5%, preferably a maximum of 2%. Compounds of the formula I in the form of mixtures of the E and Z forms can be separated by known methods, for example by chromotography or by fractional crystallization.
The invention preferably relates to compounds of the formula I in the E form, i.e. H. Compounds of formula I (E).
The starting compounds are known or can be prepared by known processes or analogously to known processes or as described in the example.
The compounds of the formula I and their pharmacologically tolerable salts, hereinafter referred to as active compounds according to the invention, have interesting biological, in particular antimicrobial, properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments. They have an inhibitory effect against bacteria, as can be seen in in vitro tests using the serial dilution test and in vivo tests on mice using different bacterial strains, e.g.
B. from Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Enterococcus faecalis, Moraxella catarrhalis, Haemophilus
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teus mirabilis, Klebsiella pneumoniae. This inhibitory effect was in vitro from a concentration of about 0.01 to 50 u. g / ml and in vivo from doses of 0.1 to 50 mg / kg body weight.
In addition, the compounds of the formula (surprisingly also show high in vitro activities
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= 28, mouse models demonstrated the in vivo activity against staphylococcus aureus, E. coli and streptococcus pyogenes infections from doses of 0.1 mg / kg to 100 mg / kg. The active compounds according to the invention can therefore be used as antibacterial antibiotics.
As active ingredients, the active compounds according to the invention can be administered alone or in suitable pharmaceutical forms together with inorganic or organic, pharmacologically indifferent auxiliaries. For example, they are used as a component of capsules, injection or instillation preparations that contain a sufficient amount of active compounds to achieve an optimal blood level, that is about 10 to 500 mg per capsule. For the application, the dose to be administered depends on the compound used and the mode of administration and the type of treatment. In larger mammals, satisfactory results are obtained when a daily dose of approximately 0.5 is administered
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up to 6 g.
This amount can optionally be given in correspondingly smaller doses two to four times a day or in a sustained release form.
The invention also relates to a method for treating antibacterial diseases by administering a prophylactically or therapeutically effective amount of an active substance according to the invention, and to the use of an active substance according to the invention as an antibacterial active substance. Welters also relates to a pharmaceutical composition which contains an active ingredient according to the invention together with at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
The invention also relates to the manufacture of a medicament against antibacterial diseases by mixing together an active ingredient according to the invention with at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent, and to the use of an active ingredient according to the invention for the manufacture of such a medicament.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all the temperatures are given in degrees Celsius.
Example: 7- (((5-Amino-1, 2, 4-thiad) azot-3-y)) - (Z) - (fiuormethoxyimino) acety)) afnino) -3- (imino-1-pipera-
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methylhydrazono) methyl-3-cephem-4-earbonic acid. Monohydrochloride (hydroxylactone of 7 - (((5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) - (fluoromethoxyimino) acetyl) amino) -3-formyl-3-cephem-4- carboxylic acid)
A suspension of 10 g of 7-amino-3-formyl-3-cephem-4-carboxylic acid in a mixture of 220 ml
Methylene chloride and 80 ml of acetonitrile is stirred at 0 'with 43 ml of N, 0-bis (trimethylsilyl) acetamide.
A clear solution is obtained after 15 minutes. 15.7 g of (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) -2-fluoromethoxyiminoacetic acid chloride are added and the reaction mixture is stirred at 0 # for one hour. Then diluted with 1250 ml of Acetonitnl, which contains 70 ml of water, and so much 12% aqueous
Ammonia until a pH of 3.5 is reached. The solution is diluted with 2.5 liters of water and then extracted three times with 2 liters of ethyl acetate. The ethyl ester phases are combined, dried with sodium sulfate and evaporated on a Rotavapor. The residue is stirred for one hour with 100 ml of acetonitrile at 20 #, the crystalline precipitate is filtered off and dried in vacuo.
The product consists of a mixture of diastereomers (ratio approx. 1: 1).
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Hz, DMSO-d6): 3.65 (ml ml acetonitrile and 11 ml water suspended with a solution of 2 g 1- (1-methylhydrazino) iminomethyl) piperazine. Dihydrochloride in 4.5 m) 2N HO added. The reaction mixture is stirred for one day at room temperature and then poured into 600 ml of acetonitrile with stirring.
The precipitated product is filtered off, washed with acetonitrile and then dried over Sicapent in a vacuum drying cabinet.
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(((5-Amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) - (Z) - (fluoromethoxylmino) acetyl) amino) -3- (imino-1-piperazinyl-0.65 g of the same as under b) obtained crude product are dissolved in 2 ml of water, and the dark clear solution is pumped onto a column with a diameter of 2.5 cm, which is filled with 50 g of RP-18 (LiChroprep RP-18, particle size 40-63 μm, Merck). It is eluted with water (flow 20 ml / min), 29 fractions being collected.
The fractions are examined by means of analytical HPLC and the fractions 13 to 17, which contain the desired peak, are combined and lyophilized.
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2H, NH2)
The 1- (1-methylhydrazino) iminomethyl) piperazine (iminocarbonic acid (1-methylhydrazide) piperazide. Dihydrochloride) required as the starting product can be obtained as follows:
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a column filled with 1500 ml of Amberlite IRA 420 (strongly basic ion exchanger in the chloride form) was applied and then eluted with water. The fractions containing the product are lyophilized. The lyophilisate is digested with ether, filtered off and dried in vacuo. The title compound is obtained as a white solid.
Mp: 116 # (isopropanol)
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b) Hydrochloride of the benzylidene derivative of 4-formyl-1 - ((1-methylhydrazino) iminomethyl) piperazine
A solution of 40.9 g of S-methyl-2-methylisothiosemicarbazid.Hydrochlorid in 350 ml of ethanol is with
30 g of freshly distilled formylpiperazine were added and the mixture was heated under reflux for 39 hours. The reaction mixture is then cooled to room temperature, mixed with 26. 4 ml of benzaldehyde and stirred for a further 24
Hours after. The precipitate obtained is filtered off, washed with ethanol and then dried in a vacuum drying cabinet.
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(Broad singlet. 2H, W heu c) 1- ((1-methylhydrazino) imimomethyl) piperazine. dihydrochloride
10 g of benzylidene derivative of 4-formyl-1 - ((1-methylhydrazino) iminomethyl) piperazine.
Hydrochloride is distilled to split off the benzaldehyde, adding 48 ml of 2N HCl and adding it in about 4
Distilled 1500 ml of water for hours. The aqueous sump is concentrated to an oily residue. After standing overnight, a resinous precipitate is obtained, which one coats three times
Ethanol boils out. The ethanol-soluble part is evaporated in vacuo and the white one obtained
Solid dried in vacuo.
'H NMR (200 MHz, DMSO-ds): 3.16 (m 7H, N-CH3 and -CH2-N-CH2-); 3.61 (m, 4H, - CH2-N + -CH2-); 6.0
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; 8, 3 patent claims 1,3-cephemcarboxylic acid derivatives of the formula
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where R, represents hydrogen, an ester-forming group or a cation, in free form, or where such forms exist, in the form of their acid addition salts, internal salts, quaternary salts or hydrates.
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