DE2221912A1 - Penicillin esters, their salts and processes for their preparation - Google Patents
Penicillin esters, their salts and processes for their preparationInfo
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DR.E.T.PECHMANN MR. ING. DiBKJTRENS " Dirx* ING. R. GOETZ P ATJENTAJnvA LT BDR.E.T.PECHMANN MR. ING. DiBKJTRENS "Dirx * ING. R. GOETZ P ATJENTAJnvA LT B
β MÜNCHEN SOβ MUNICH SO
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1A-411A-41
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LOVENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONS-AKTIESELSKAB 275O Ballerup, DÄNEMARKLOVENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONS-AKTIESELSKAB 275O Ballerup, DENMARK
betreffendeconcerned
''Penicillinester, deren Salze undVerfahren S5U ihrer'' Penicillinester, the de Sal ze and methods of their S5U
Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Penicillinestera, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention relates to a new group of penicillin esters, their salts and processes for their preparation.
Die neuen Penicxllinester besitzen die allgemeine Formel:The new penicxlin esters have the general formula:
K-J. 1« * μK-J. 1 «* μ
j CH3 j CH 3
O=C-O = C-
-N--N-
CHCH
IUCONH, " *·?
O .7 0 IUCONH, "* ·?
O .7 0
0—00-0
CHCH
CH« 2CH «2
(D(D
in der R1 und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-in which R 1 and R 2 are an alkyl group with 1 to 6 carbon
209847/1202209847/1202
atomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe bedeuten, wobei der Cycloalkylteil 3 bis 10 Kohlenstoffatome besitzt oder E. und IL, zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden. Besonders bedeuten E. und Ep, die gleich oder verschieden sein können, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl, n-Butyl-, sek.-Butyl-., tert.-Butyl-, eine der isomeren Pentyl- oder Ilexylgruppen, eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 1~Adamantyl-, 1-Bicyclo~(2,2,2)-octyl-, Cyclopentenyl- und Cyclohexenyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexy!methyl-, Cyclopentenyläthyl-, Cyclohexenylmethylusw. Gruppe oder E. und Ep zusammen mit dem Stickstoffatom heterocyclische Beste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls andere Heteroatome, wie S, 0 oder IT im Ring enthalten können und mehr oder weniger hydrierte Ringsysteme bilden, z.B. eine Piperidyl-, Morpholinyl-, Hexahydro-IH-azepin-1-yl- oder Hexahydro-i(2H)-azocinnylgruppe. Die Eeste 1L· und Eo können ferner mit Ilalogenatomen einer Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthiogruppe, einer Acyl-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbamyl-, Carbamido-, Cyano- oder SuIfonylgruppe, einer Amino- oder substituierten Aminogruppe substituiert sein.atoms, mean a cycloalkyl or cycloalkylalkyl group, the cycloalkyl part having 3 to 10 carbon atoms, or E. and IL, together with the nitrogen atom, form a heterocyclic ring with 4 to 8 carbon atoms. In particular, E. and Ep, which can be the same or different, are, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, one of the isomeric pentyl or ilexyl groups, a cyclopentyl, cyclohexyl, 1-adamantyl, 1-bicyclo (2,2,2) -octyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclopentenylethyl, cyclohexenylmethyl, etc. Group or E. and Ep together with the nitrogen atom heterocyclic best with 4 to 8 carbon atoms, which may optionally contain other heteroatoms such as S, 0 or IT in the ring and form more or less hydrogenated ring systems, eg a piperidyl, morpholinyl, hexahydro -IH-azepin-1-yl or hexahydro-i (2H) -azocinnyl group. The Eeste 1L · and Eo can also be substituted with halogen atoms of an alkyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio group, an acyl, carboxy, carbalkoxy, carbamyl, carbamido, cyano or sulfonyl group, an amino or substituted amino group be.
E5. bedeutet Gruppen, wie sie von natürlichen, biosynthetischen und semisynthetischen Penicillinen bekannt sind. Derartige Gruppen sind z.B. die Benzyl-, Phenoxymethyl-, 2,6-Dimethoxyphenyl-, <x~Azidobenzyl~, oc-Aminobenzyl-, oc-Carboxybenzyl-, tx-Phenoxyäthyl-, a-Phenoxypropyl-, 3-Pheny 1-5-methyl·- 4-isoxazolyl-, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxa2olyl-, 3-(2,6-Dichlorpheiiyl)-5-methyl«4-isoxazolyl-, 3-(2-Chlor-6-E 5 . means groups as they are known from natural, biosynthetic and semisynthetic penicillins. Such groups are, for example, the benzyl, phenoxymethyl, 2,6-dimethoxyphenyl, <x ~ azidobenzyl ~, oc-aminobenzyl, oc-carboxybenzyl, tx-phenoxyethyl, a-phenoxypropyl, 3-pheny 1-5 -methyl- 4-isoxazolyl-, 3- (2-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxa2olyl-, 3- (2,6-dichlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolyl-, 3- (2- Chlorine-6-
— 3 —- 3 -
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fluorphenyl)-5~methyl-4-isoxazolyl~, 2-Ätho:xy-1-naphthyl-, 2« Thienylmethyl-, J-^hienylmethyl- und a-O-Guanyl-i-ureido)-. b enzylgrupp e.fluorophenyl) -5 ~ methyl-4-isoxazolyl ~, 2-etho: xy-1-naphthyl-, 2 « Thienylmethyl-, J- ^ hienylmethyl- and a-O-guanyl-i-ureido) -. b enzyl group e.
Die Salze der neuen Verbindungen sind Salze mit anorganischen oder organischen pharmazeutisch verträglichen Säuxen, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, i'umarsäure, Haieinsäure, p-CHjN-Dipropylsulfamyl/aenzoesäure u.a. Säuren. 'The salts of the new compounds are salts with inorganic ones or organic pharmaceutically acceptable acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, citric acid, i'umaric acid, Shark acid, p-CHjN-Dipropylsulfamyl / aenzoic acid and others Acids. '
Wenn EL, Rp oder IU asymiaetrische Kohlenstoff atome enthalten, existieren die erfindungagemäßen Vei-bindungen in verschiedenen diastereoisomeren Formen und die Erfindung umfaßt alle diese Formen sowie deren Genii sehe. Die Form, in der die Verbindungen erhalten'werden, hängt davon ab, von welchem Enantiomer als Ausgangsmaterial man ausgeht und welches Verfahren zur Herstellung der Verbindungen angewandt wird«, Die Gemische der Diastereoi&onieren können durch fraktionierte Kristallisation oder andere bekannte Verfahren aufgetrennt werden.If EL, Rp or IU contain asymmetrical carbon atoms, the connections according to the invention exist in various diastereoisomeric forms and the invention includes all these forms as well as their genii see. Form, in which the compounds are obtained depends on which enantiomer is used as the starting material and what process is used to prepare the compounds. Mixtures of diastereoisomers can be be separated by fractional crystallization or other known methods.
Im Gegensatz zu dem Amidinopenicilliansäuren und einigen. freien Penicillinen werden die erfiiidimgsgemäßen Verbindungen wirksam vom Magendamtrakt absorbiert und nach der Absorption werden sie schnell in die entsprechenden freien Penicilline und Araidopenicillansäuren entweder spontan oder unter dem Einfluß von Jm Körper vorhandenen Enzymen umgewandelt. . ■In contrast to the amidinopenicillic and some. free penicillins are the ones according to the invention Compounds effectively absorbed by the gastrointestinal tract and after absorption they will quickly move into the appropriate free penicillins and Araidopenicillanic acids either spontaneously or under the influence of what is present in the body Converted to enzymes. . ■
Bei oraler Verabreichung führen die neuen erfindungsgemäßen-When administered orally, the new inventive-
2 0 9 fU 7 / 1 2 Q 22 0 9 fU 7/1 2 Q 2
Verbindungen zu hohen Konzentrationen der entsprechenden freien Penicilline und Amidinopenicillansauren im Blut und Gewebe aufgrund der guten Absorption zusammen mit einer schnellen Hydrolyse im Organismus, wodurch ein breitesSpektrum von Infektionen bekämpft werden kann, da die Amidinopcnicilline starke antibakterielle Wirkung besonders gegenüber gramnegativen Bakterien besitzen.Compounds to high concentrations of the corresponding free penicillins and amidinopenicillan acids in the blood and tissue due to the good absorption together with a rapid hydrolysis in the organism, whereby a wide range of infections can be fought, since the amidinopcnicillins have a strong antibacterial effect, especially against gram-negative bacteria.
Es hat sich auch gezeigt, daß bei den gleichseitigen hohen Konzentrationen dieser beiden Arten von Antibiotika ein synergistischer Effekt erzielt wird (z.B. bei Verabreichung der Verbindung der Formel I, in der It]R2N einen Hexamethyleniminrest und R7 einen Benzylrest bedeutet).It has also been shown that at the same high concentrations of these two types of antibiotics a synergistic effect is achieved (for example when the compound of the formula I is administered, in which It] R 2 N is a hexamethyleneimine radical and R 7 is a benzyl radical).
Die Verbindungen der Formel I sind gut verträgliche Verbindungen, die in der klinischen Praxis entweder als solche oder vorzugsweise in Form eines ihrer Salze im Gemisch mit Trägern und/oder Hilfsmitteln und in irgend einer geeigneten pharmazeutischen Form zur oralen Verabreichung, wie als Tabletten, Pillen oder Dragees verabreicht werden oder die in medizinische Behälter, wie Kapseln, gefüllt oder in Form von Suspensionen in Flaschen gefüllt werden können. Pharmazeutische organische oder anorganische feste oder flüssige Träger, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können zur Herstellung entsprechender Mittel verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke, HagDosiumstearat, Talkum, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Giunmen, Polyalkylenglykol oder andere bekannte Träger für Arzneimittel sind als Träger geeignet. Das bevorzugte Salz der .Et;torThe compounds of formula I are well tolerated compounds that are used in clinical practice either as such or preferably in the form of one of their salts mixed with carriers and / or auxiliaries and in any suitable pharmaceutical form for oral administration such as tablets, pills or Dragees are administered or in medical containers, such as capsules, filled or in the form of suspensions can be filled into bottles. Pharmaceutical organic or inorganic solid or liquid carriers suitable for oral administration can be used in the manufacture of corresponding compositions will. Gelatin, lactose, starch, hagdosium stearate, Talc, vegetable and animal fats and oils, Giunmen, Polyalkylene glycol or other known carriers for drugs are suitable as carriers. The preferred salt of the .et; tor
2 0 9 8 A 7 / 1 2 0 22 0 9 8 A 7/1 2 0 2
ist das Hyx3.roChlorid, abeccSalze mit anderen anorganischen oder organischen Säuren, wie oben erwähnt, können ebenfalls verwendet, werden. Ferner können die Mittel andere pharmazeutisch wirksame Komponenten enthalten, die auf geeignete Weise zusammen mit dem Ester bei der Behandlung von Infektionskrankheiten verabreicht werden können.1 is the Hyx3.rochloride, abecc salts with other inorganic or organic acids, as mentioned above, can also be used. Furthermore, the agents can contain other pharmaceutically active components which can be administered in a suitable manner together with the ester in the treatment of infectious diseases. 1
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenön Verfahren hergestellt werden. Bei dem ersten Verfahren wird ein Salz eines Penicillins der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ill. umgesetat:·■The compounds according to the invention can be used in various ways Process are produced. In the first method, a salt of a penicillin of the general formula II with a compound of the general formula ill. Revenue: · ■
R3-CONH «R 3 -CONH «
YCH2ClYCH 2 Cl
II IIIII III
wobei Rv die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Kation, wie ein Kalium-, Natrium- Ammonium- oder Trialkylammoniumion und Y ein Brom- oder Jodatom, eine AIk yl sulfonyl oxy- oder eine Arylsulfonyloyygruppe, ist, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid oder Aceton und bei Baumtemperatur oder leicht erhöhter-Temperatur, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhalten wird;where Rv has the meaning given above and X is a cation, like a potassium, sodium, ammonium or trialkylammonium ion and Y is a bromine or iodine atom, an alk yl sulfonyl oxy- or an arylsulfonyloyy group, preferably in an organic solvent, e.g. dimethylformamide or acetone and at tree temperature or slightly elevated temperature, whereby a compound of the general formula IV is obtained;
- 6- 6
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'''COOCH2Cl'''COOCH 2 Cl
in der R die oben angegebene Bedeutung hat. 3 ·in which R has the meaning given above. 3 ·
Die Verbindungen der Formel IV v/erden dann umgesetzt mit einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel V:The compounds of the formula IV are then reacted with a salt of a compound of the general formula V:
R2 R 2
CHCH
XcooxXcoox
in der ]L·, Rp und X die oben angegebene Bedeutung haben, bei Raumtemperatur oder leicht erhöhten Temperaturen, v/obei eine Verbindung der Formel I entsteht.in which] L ·, Rp and X have the meaning given above have, at room temperature or slightly elevated temperatures, v / obei a compound of the formula I is formed.
DT-OS 10S55S1DT-OS 10S55S1
Die Verbindungen der Formel V sind in der - Pa angegeben.The compounds of the formula V are given in the - Pa.
Nach einem zureiten Verfahren wird eine Verbindung \ der Formel V umgesetzt mit einer Verbindung der Formel III unter Bedingungen, wie sie für die Reaktion zwischen II und.III beschrieben sind, wobei eine neue Verbindung der allgemeinen Formel VI entsteht:After a second procedure, a connection \ of the formula V reacted with a compound of the formula III under conditions such as those for the reaction between II and III are described, whereby a new compound of the general formula VI is formed:
H H -H H -
0 ° "^CH. 0 ° "^ CH.
3 VI 3 VI
O-C N ClIO-C N ClI
*""■ COOCH2Cl* "" ■ COOCH 2 Cl
- 7 - 7th
2 C 8 B 4 7 / 1 2 C 22 C 8 B 4 7/1 2 C 2
in der E^, und Rg &ie °ben angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen sind neu und stellen interessante Zwi sch enprodulct e für die Herstellung der erfindungsgemä.ßen Verbindungen dar. Die Erfindung betrifft auch diese Verbindungen.·. in the E ^, and Rg & ie ° ben have given meaning. These compounds are new and represent interesting intermediate products for the preparation of the compounds according to the invention Compounds. The invention also relates to these compounds. ·.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel VI unter Bedingungen, die ähnlich sind denjenigen, wie sie für die obige Reaktion zwischen IV und V angegeben sind, ergibt eine Verbindung eier Formel I.The implementation of a compound of formula II with a Compound of formula VI under conditions similar to those used for the above reaction between IV and V are given, results in a compound egg Formula I.
Bei einem dritten Verfahren wird eine Verbindung" der Formel VIl:In a third method, a compound "of the formula VIl:
VIIVII
in der X die oben angegebene Bedeutimg hat und R^ ein V/asserstoffatom oder eine schützende Gruppe, wie eine Trityl-, Carbobensoxy- oder ähnliche .Gruppe bedeutet, umgesetzt mit einer Verbindung der obigen Formel IV, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII entsteht: in which X has the meaning given above and R ^ a Hydrogen atom or a protecting group, such as means a trityl, carbobensoxy or similar group, reacted with a compound of the above formula IV, a compound of the general formula VIII being formed:
- 8- 8th
2093 I; 7/12022093 I; 7/1202
=O ti = O ti
O=OtiέκO = Otiέκ
I fc f *I fc f *
CΝ—CH .Ο C Ν — CH .Ο
"τ"τ
in der R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben. Die Reaktionsbedingungen sind ähnlich wie diejenigen, die oben beschrieben sind für die Umsetzung zwischen Verbindungen der Formel IV und V. Die Verbindungen der Formel VIII sind in rift-pΪ&& beschrieben.in which R ^ and R ^ have the meaning given above. The reaction conditions are similar to those described above for the reaction between compounds of formula IV and V. The compounds of formula VIII are described in rift-p Ϊ && .
Wenn R^, ein V/asserstoffatom ist, können die Zwischenprodukte der Formel VIII direkt in der nächsten Stufe verwendet werden und wenn R^, eine Schutzgruppe ist, wird diese zunächst entfernt, z.B. durch Hydrierung oder Hydrolyse.If R ^, is a hydrogen atom, the intermediates of formula VIII can be used directly in the next step and if R ^, is a protecting group, this will be initially removed, e.g. by hydrogenation or hydrolysis.
In der nächsten Stufe werden die Verbindungen der Formel VIII (Rn=H) umgesetzt mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Amids oder Thioamids der allgemeinen Formel IX:In the next stage, the connections are made to the Formula VIII (Rn = H) reacted with a reactive Derivative of an amide or thioamide of the general formula IX:
N-CH=R5 ' (IX) ·N-CH = R 5 '(IX)
in der R,, und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und R,in which R ,, and R ^ have the meaning given above and R,
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ein Sauerstoff- oder Schwefelatom' bedeutet, wobei die Verbindungen, der Formel I entstehen. .means an oxygen or sulfur atom, where the Compounds of formula I arise. .
Die Ausgangssubstanzen der Formel IX sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.The starting substances of the formula IX are known or can be prepared by known methods.
Die Amide der Formel IX können nach bekannten Verfahren ' umgewandelt werden in reaktionsfähige Derivate, wie Säureamidhalogenide, Säurearaiddialkylsulfatkomplexe oder Säureamidacetale. Die verwendeten Säureamidhalogenide sind vorzugsweise die Chloride oder Bromide und sie können hergestellt werden durch Behandlung der Amide mit Halogenierungsmittel. Es ist bevorzugt, Halogenierungsmittel zu verwenden, die bei der Reaktion gasförmige Nebenprodukte bilden,wie Phosgen, Oxalylhalogenide oder Thionylhalogenide, es können Jedoch auch andere Verbindungen verwendet werden· Die Reaktion kann im inerten trockenen organischen Lösungsmittel, z.B. A'ther oder Toluol, durchgeführt werden, in denen das Amidhalogenid in den meisten Fällen unlöslich ist und von denen es nach vollständiger Reaktion abfiltriert werden kann. Die Säureamidhalogenide sind hygroskopisch und verhältnismäßig instabil und werden daher vorzugsweise ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet· .The amides of the formula IX can by known methods' be converted into reactive derivatives, such as Acid amide halides, acid araid dialkyl sulfate complexes or Acid amide acetals. The acid amide halides used are preferably the chlorides or bromides and they can be prepared by treating the amides with Halogenating agents. It is preferred to use halogenating agents to use, which form gaseous by-products during the reaction, such as phosgene, oxalyl halides or Thionyl halides, but other compounds can also be used The reaction can be carried out in an inert dry organic solvent, e.g. ether or toluene in which the amide halide in most Cases is insoluble and from which it can be filtered off after the reaction is complete. The acid amide halides are hygroscopic and relatively unstable and are therefore preferably used for the next one without further cleaning Level used ·.
Die Säureamiddialkylsulfatkomplexe können hergestellt werden durch Behandlung der Amide mit Dialkylsuifat, vorzugsweise Dimethylsulfat unter bekannten Bedingungen. Durch Behandlung der Säureamiddialkylsulfatkomplexe mit niederen Natriumalkoholaten, z.B· Natriummethoxid, werden Säurearaid-The acid amide dialkyl sulfate complexes can be prepared by treating the amides with dialkyl sulfate, preferably Dimethyl sulfate under known conditions. By treating the acid amide dialkyl sulfate complexes with lower Sodium alcoholates, e.g. sodium methoxide, are acid arid
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acetale der allgemeinen Formel: 'acetals of the general formula: '
IXaIXa
in der IL und E2 die oben angegebene Bedeutung haben und R^ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, gebildet, die auch für die nächste Stufe verwendet werden können..in the IL and E2 have the meaning given above and R ^ is a lower alkyl group, which are also used for the next stage can..
Wenn Säurethioamide als Ausgangssubstanzen verwendet werden, kann ein reaktionsfähiges Derivat in Form eines sauren Thioaniidalkylhalogenidkoiiiplexes hergestellt werden durch Behandlung mit Alkylhalogeniden, z.B. niederen Alkylijodiden. Diese Reaktion ist aus der chemischen Literatur bokannt.If acid urethioamides are used as starting substances, For example, a reactive derivative in the form of an acidic thioide alkyl halide complex can be prepared by Treatment with alkyl halides, e.g. lower alkyl iodides. This reaction is known from the chemical literature.
Die Reafctionsbedingungen für die Reaktion zwischen dem Amidderivat und der Verbindung der Formel VIII hängt von den Reaktionskomponenten'des Verfahrens ab. Venn Säureamidacetale bei der Reaktion mit den Verbindungen der Formel VIII verwendet werden, hängt die Reaktionstemperatur ab von den Reaktionsbestandteilen. Die Reaktion wird im inerte'n organischen Lösungsmittel, z.B. in Äther, durchgeführt. The reaction conditions for the reaction between the Amide derivative and the compound of the formula VIII depends on the reaction components of the process. Venn acid amide acetals used in the reaction with the compounds of formula VIII depends on the reaction temperature from the reaction components. The reaction is carried out in an inert organic solvent, e.g. in ether.
Wenn ßäureamidhalogenide, Dialkylsulfatkomplexe oder Thioamidalkylhalogenidkomplexe verwendet werden, wird die Reaktion ebenfalls im.inerten organischen Loßungsmitteta. durchgeführt,When ßäureamidhalogenide, dialkyl sulfate complexes or Thioamidalkylhalogenidkomplexe are used, the reaction is also in the inert organic solvent. carried out,
~ 11 ~~ 11 ~
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• - 11 -·■■ . ■• - 11 - · ■■. ■
die trocken und frei sind von Spuren von Alkoholen, vorzugsweise in Chloroform, indem die Reaktionskomponenten löslich sind» Lösungsmittel, in denen die Ausgangssubstanzen unlöslich sind, z.B. Äther, können jedoch ebenfalls verwendet werden. Die Reaktion wird unter Kühlen und in Gegenwart mindestens eines Äquivalents eines tertiären Amins, z.B. von Triethylamin, Triäthylamin. Κ,ΪΓ-Diisopropyläthylamin oder Ii-Methylmorpholin durchgeführt. Wenn ein Äquivalent des tertiären Amines verwendet wird, wird das Reaktionsprodukt als Salz erhalten wenn ein Säurehalogenid verwendet wird und als freier Ester der Formel I, wenn die Dialkylsulfatkomplexe und Thioamidalkylhalogenid-komplexe verwendet werden.which are dry and free from traces of alcohols, preferably in chloroform, in that the reaction components are soluble »Solvents in which the starting substances are insoluble, e.g. ethers, but can also be used. The reaction is carried out with cooling and in Presence of at least one equivalent of a tertiary Amines, e.g. from triethylamine, triethylamine. Κ, ΪΓ-diisopropylethylamine or II-methylmorpholine carried out. When a Equivalent of the tertiary amine is used, the reaction product is obtained as a salt if an acid halide is used and as a free ester of the formula I when the dialkyl sulfate complexes and thioamide alkyl halide complexes be used.
Die Reaktionszeit hangt ab von den Reaktionsteilnehmern, der Temperatur und den bei dem Verfahren verwendeten Lösungsmitteln.The reaction time depends on the respondents, the temperature and the solvents used in the process.
Bei einer anderen Ausfühnuigsform des Verfahrens wird eine Verbindung der Formel IV umgesetzt mit einer Verbindung der Formel VIII unter den gleichen Bedingungen, wie sie für die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel IV und der Formel VII angegeben sind, wobei eine Verbindung der Formel X entsteht: 'In another embodiment of the procedure a compound of formula IV reacted with a compound of formula VIII under the same conditions as them for the reaction between the compounds of formula IV and formula VII are given, where a compound formula X results: '
H HH H
l T l T
0-C N CH0-C N CH
\ \\ \ fCH3 If CH 3 I.
ι ι pnι ι pn
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in der IL, Ep und B^, die oben angegebene Bedeutung habend Wenn E^ kein Wasserstoffatom ist, muß diese Schutzgruppe abgespalten werden, woraufhin das Beaktionsprodukt der Formel X, (E^=H) mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure E^-GOOH umgesetzt wird, wobei E? die oben angegebene Bedeutung hat, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen entstehen. Diese Acylierung ist von der Herstellung anderer halbsynthetischer Penicilline bekannt»in the IL, Ep and B ^, the meaning given above having If E ^ is not a hydrogen atom, this must be Protective group are split off, whereupon the reaction product of the formula X, (E ^ = H) with a reactive Derivative of an acid E ^ -GOOH is implemented, where E? the has the meaning given above, the inventive Connections arise. This acylation is of the Production of other semi-synthetic penicillins known »
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.The invention is further illustrated by the following examples explained.
B e i spie 1 1 B e i 1 1 spat
6-^(Hexahydro-1H~azepin-1-yl)-methylenamino_7-penicillanoyloxymethyl-benzylpenicillinat 6 - ^ (Hexahydro-1H ~ azepin-1-yl) -methyleneamino_7-penicillanoyloxymethyl-benzylpenicillinate
Zu einer Suspension von 3>5 g 6-/~( Hexahydro-iH-azepin-1-yl)-methylenamino_7-penicillanat in 50 cup Dimethylformamid wurden 3 »8 g Chlorm.ethylbenzylpenicillinat zugegeben. Nach 65stündigem Eühren bei Eaumtemperatur wurde das Gemisch mit.200 cnr Äthylacetat verdünnt und mit 3 x 25 cnr Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure (pH 2,5) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und durch Zugabe von Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Das sich abscheidende öl wurde in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhielt die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver.To a suspension of 3> 5 g 6- / ~ (hexahydro-iH-azepin-1-yl) -methyleneamino_7-penicillanate in 50 cup dimethylformamide 3 »8 g of chloromethylbenzyl penicillinate were added. After 65 hours of stirring at room temperature the mixture diluted with 200 cnr ethyl acetate and washed with Washed 3 x 25 cnr water. The organic phase was extracted with dilute hydrochloric acid (pH 2.5). The aqueous phase was separated and added by adding sodium bicarbonate made alkaline. The oil which separated out was taken up in ethyl acetate and the solution was dried and evaporated to dryness in vacuo. The desired compound was obtained as an amorphous powder.
209847/1202209847/1202
Das HMR-Spektrum (CDCl^) zeigt Spitzen bei <£= 1,47 (s), 1,65 (s), 1,58 (m), 3,37 W, 3,65 (s), 4,38 (s), 4,40 (s), 5,08 (dd), 5,4 bis 5,8 (m), 5,87 (s), 6,20 (d), 7,32 (s) und 7,59 (<3.) ppm. TMS vmrde als innerer Standard verwendet«.The HMR spectrum (CDCl ^) shows peaks at <£ = 1.47 (s), 1.65 (s), 1.58 (m), 3.37 W, 3.65 (s), 4.38 (s), 4.40 (s), 5.08 (dd), 5.4 to 5.8 (m), 5.87 (s), 6.20 (d), 7.32 (s) and 7.59 (<3.) Ppm. TMS is used as an internal standard «.
Das IK-Spektrum (CHGl5) zeigte starke Banden bei 1773, 1673 undThe IK spectrum (CHGl 5 ) showed strong bands at 1773, 1673 and
1630 cm""1 . ■1630 cm "" 1 . ■
Die für dieses Beispiel verwendeten Ausgangssubstanzen wurden folgendermäßen hergestellt:The starting substances used for this example were prepared as follows:
6-/""(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-meth'ylenamino>_7-peiiicillan- · säuredihydrat6 - / "" (Hexahydro-1H-azepin-1-yl) -meth'ylenamino > _7-peiiicillan-acid dihydrate
A. i-Hexamethylenimincarboxaldehyd-dimethyl-acetal A. i-Hexamethyleneiminecarboxaldehyde-dimethyl-acetal
wurde hergestellt aus dem N-SOrmylhexamethylenimin-dimethylsulfatkomplex durch Umsetzung mit Natriummethoxid nach dem Verfahren von Bredereck et al. (Chem. Ber. 101, 41 (1968)). Kp. 83 bis 84°0/12 mm Hg.was prepared from the N-SOrmylhexamethyleneimine dimethyl sulfate complex by reaction with sodium methoxide according to the method of Bredereck et al. (Chem. Ber. 101, 41 (1968)). Bp. 83 to 84 ° 0/12 mm Hg.
B. 6-/~(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino_7-pemciiiansaurecLinyarat B. 6- / ~ (Hexahydro-1H-azepin-1-yl) -methyleneamino_7-pemciiian acid linyarate
Eine Lösung von 4,1 g des oben erwähnten Säureamidacetals in 100 cur trockenem Äther wurde langsam zu einer Lösung von 6,8 g Trimethylsilyl-6-aminopenicillanat in 5OO cm. Äther bei -3O0C unter Eühren zugegeben. Die Temperatur vmrde innerhalb einer halben Stunde auf 0° erhöht. Dann wurden 300 cur Wasser zugegeben und es wurde 10 min weiter gerührt, woraufhin die wäßrige Phase abgetrennt, mit Äther extrahiert und gefriergetrocknet wurde. Das feste Produkt wurde aus Methanol/Aceton umkrista.llisiert. Fp. 135 bis 1420C Zers.A solution of 4.1 g of the above-mentioned acid amide acetal in 100 curd of dry ether slowly became a solution of 6.8 g of trimethylsilyl-6-aminopenicillanate in 500 cm. Ether added at -3O 0 C with stirring. The temperature was increased to 0 ° within half an hour. 300 cur water were then added and stirring was continued for 10 minutes, after which the aqueous phase was separated off, extracted with ether and freeze-dried. The solid product was recrystallized from methanol / acetone. Mp. 135 to 142 0 C dec.
' - 14 -'- 14 -
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Natrium-6-/~ (hexahydro-i-H-azepin-1 -yl) -me thylenamino_7— ρ enic illanatSodium 6- / ~ (hexahydro-iH-azepin-1 -yl) -me thylenamino_7- ρ enic illana t
Zu einer Lösung von 13 > 3 g 6-/~"(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino_7-penicillansäuredihydrat in 120 cnr Dimethylformamid wurden 3,7 g Natriumcarbonat zugegeben- Mach 10 min langem Rühren bei Raumtemperatur kristallisierte die gewünschte Verbindung aus. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit 110 cnr abs. Äthanol behandelt. Das anorganische Material wurde abfiltriert und 110 cni^ Äther wurden zu dem FiItrat zugegeben, worauf das gewünschte Natriumsalz auskristallisierte. Die Kristalle.wurden abfiltriert und ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet. To a solution of 13> 3 g 6- / ~ "(hexahydro-1H-azepin-1-yl) -methyleneamino_7-penicillanic acid dihydrate in 120 cnr of dimethylformamide, 3.7 g of sodium carbonate were added - Mach The desired compound crystallized out after stirring for 10 minutes at room temperature. The crystals were filtered off and with 110 cnr abs. Ethanol treated. The inorganic material was filtered off and 110 cn. Of ether were made added to the filtrate, followed by the desired sodium salt crystallized. The crystals were filtered off and used for the next stage without further purification.
Chlormethylbenzylpenicillinat Chloromethyl benzyl penicillinate
Zu 4einer Suspension von 44 g Triäthylammoniumbenzylpenicillinat in 400 cnr Dimethylformamid wurden 40 cnr Chlorjodmethan zugegeben.To 4 of a suspension of 44 g of triethylammonium benzyl penicillinate in 400 cm of dimethylformamide were added 40 cm of chloroiodomethane.
Es wurde über Nacht gerührt und das Gemisch anschließend mit 1200 cnr Äthylacetat verdünnt und mit 2 χ 400 cnr Wasser, 100 cm^ einer 2%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung*und schließlich 2 χ 200 cnr Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt Chlormethylbenzylpenicillinat als dunkles viskoses Öl, das ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden konnte.It was stirred overnight and the mixture was then diluted with 1200 cnr ethyl acetate and diluted with 2 × 400 cnr Water, 100 cm ^ of a 2% aqueous sodium bicarbonate solution * and finally 2 χ 200 cnr of water extracted. The organic phase was dried and in vacuo evaporated. Chloromethylbenzyl penicillinate was obtained as a dark, viscous oil that could be used without further purification could be used for the next stage.
209847 / 1 2Q 2209847/1 2Q 2
Eine Probe des rohen Esters wurde durch. Säulenchromatagraphie über eine trockene SiIicagelsäule (Eluens:Cyclohexan Äthylacetat 7 = 3) gereinigt und das reine Chlormethylbenzyl— penicillinat aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Man erhielt farblose Kristalle. Sp. 92 bis 93°CA sample of the crude ester was through. Column chromatography over a dry silica gel column (eluent: cyclohexane Ethyl acetate 7 = 3) purified and the pure chloromethylbenzyl- penicillinate recrystallized from ether / petroleum ether. Colorless crystals were obtained. Sp. 92 to 93 ° C
Γα.Jl0 = +179,8° (c = 1, CHCl3 ). Γα.Jl 0 = + 179.8 ° (c = 1, CHCl 3 ).
Das IR~Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 1785, 1770, 1655, W7, 1303, 1139, 1118 und 712 cia~1„The IR spectrum (KBr) showed strong bands at 1785, 1770, 1655, W7, 1303, 1139, 1118 and 712 cia ~ 1 "
Das MKR-Spektrum (CDCl5) zeigte Signale bei <£= 1,51 (s), 3,64 (S)1 4,41 (s), 5,53 (d, J=5), 5,68 (dd, J - 5, J = 9), 5,69 (d, J = 6), 5,85 (d, J = 6), 6,2 (d, J = 8-9) und 7,35 (s) ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.The MKR spectrum (CDCl 5 ) showed signals at <£ = 1.51 (s), 3.64 (S) 1 4.41 (s), 5.53 (d, J = 5), 5.68 ( dd, J - 5, J = 9), 5.69 (d, J = 6), 5.85 (d, J = 6), 6.2 (d, J = 8-9) and 7.35 ( s) ppm. TMS was used as an internal standard.
6-/~ (Hexahydro-1H-azepin~1 -yl) -methylenamino_7-penicillan~ oyloxynethyl-benzylpenicillinat-hy&rochlorid6- / ~ (Hexahydro-1H-azepin ~ 1 -yl) -methyleneamino_7-penicillan ~ oyloxyethyl-benzylpenicillinate-hy & rochloride
Eine Lösung von 6~/~(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino_7-peiiicillanoyloxy]nethyl~benzylpenicillinat in Äthylacetat vmrde mit verdünnter Salzsäure (pH 2,5) extrahiert* Die viäßrige Phase vmrde abgetrennt und gefriergetrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung als farbloses amorphes Pulver erhielt.A solution of 6 ~ / ~ (hexahydro-1H-azepin-1-yl) -methyleneamino-7-peiiicillanoyloxy] ethyl benzyl penicillinate in ethyl acetate vmrde with dilute hydrochloric acid (pH 2.5) extracted * The aqueous phase is separated and freeze-dried, whereby the desired compound was obtained as a colorless amorphous powder.
- 16- 16
209847/ 1 202209847/1 202
B e i G ρ JeI- ^ 3 For G ρ JeI - ^ 3
6-/~(Hexaliydro-1H-azepin~1-yl)~meth^6- / ~ (Hexaliydro-1H-azepin ~ 1-yl) ~ meth ^
oxym ethyl-ph en^^^ ; oxym ethyl-ph en ^^^ ;
Diese Verbindung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von Chlormethylphenoxymethylpenicillinat anstelle von Chlormethylbenzylpenicillinat erhalten.This compound was prepared as described in Example 1 using chloromethylphenoxymethyl penicillinate obtained instead of chloromethylbenzyl penicillinate.
Das M1R-Spektrum (CDCl^) zeigte Spitzen bei<f= 1,51 (s), 1,53The M1R spectrum (CDCl ^) showed peaks at <f = 1.51 (s), 1.53
(s), 1,60 (s), 1,67 (s), 1,6 O), 3,38 O), 4,41 (s),(s), 1.60 (s), 1.67 (s), 1.6 O), 3.38 O), 4.41 (s),
4,50 (s), 4,58 (s), 5,11 (dd), 5,3 bis 5,8 O), 5,90 (s),4.50 (s), 4.58 (s), 5.11 (dd), 5.3 to 5.8 O), 5.90 (s),
6,8 bis 7,G O) und 7,65 (ä.) ppm. TIiS wurde als innerer Standard verwendet.6.8 to 7, G O) and 7.65 (Ä.) Ppm. TIiS was considered inner Standard used.
Das IR-Spektrum (CHCl^) zeigte starke Banden bei 1768, 1685 und 1625 cm"1 .The IR spectrum (CHCl ^) showed strong bands at 1768, 1685 and 1625 cm " 1 .
Herstellung der Ausgangssubstanzen: Chi orin e thyIphen oxyme thy Ip eni c ill ina tProduction of the starting substances: Chi o rin e thy Iphen oxyme thy Ip eni c ill in a t
Zu einer Lösung von 70 g Phenoxymethylpenicillin xuidTo a solution of 70 g of phenoxymethylpenicillin xuid
3 -53 -5
29,4 cnr Triäthylamin in 250 cnr Dimethylformamid29.4 cnr triethylamine in 250 cnr dimethylformamide
■ζ
wurden 80 cm Chlor jodmethan zugegeben und das Gemisch
3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch
mit 500 cnr Athylacetat und 500 car Äther verdünnt, filtriert und das Filtrat mit 3 x 250 cnr Wasser, 100 cnr
0,5m wäßriger ITatriumbicarbonatlösung und 2 χ 100 cirK
V/asser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum zur TiOckene eingedampft, wobei man den rohen ■ ζ
80 cm of chlorine iodomethane were added and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 h. Then the mixture was diluted with 500 cnr ethyl acetate and 500 cnr ether, filtered and the filtrate was washed with 3 x 250 cnr water, 100 cnr 0.5m aqueous sodium bicarbonate solution and 2 × 100 cnr v / water. The organic phase was dried and evaporated to the TiOckene in vacuo, the crude
--
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Ester als bräunlichen Gummi erhielt, der für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte.Ester received as a brownish gum, which for the next stage could be used without further purification.
B e i s ρ ie 1 M- B is ρ ie 1 M-
6-/~(Hexahydro~1H-azepin-1-yl)-methylenamino_7-penicillanoyloxymethyl-phenpxymethylpeiiicilldnat-hydrochlorid 6- / ~ (Hexahydro ~ 1H-azepin-1-yl) -methyleneamino_7-penicillanoyl oxymeth yl-phenpx ymethylpeiiicilldnat- hydrochloride
Eine Losung von 6-/~'(Hexahydro-1Hrazepin-1~yl)methyleiiamino^Z-penicillaiioyloxymethyl-phenoxymethylpenicillinat in Athylacetat wurde mit verdünnter Salzsäure (pH = 2,5) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde gefriergetrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver erhielt.A solution of 6- / ~ '(hexahydro-1H azepin-1 r ~ yl) methyleiiamino ^ Z-penicillaiioyloxymethyl-phenoxymethylpenicillinat in ethylacetate was extracted with dilute hydrochloric acid (pH = 2.5). The aqueous phase was freeze-dried to give the desired compound as an amorphous powder.
B e i s ρ i el 5 B is ρ i el 5
Chlorrnethyl -6-/~ (hexahydro~1H-az epin-1 -yl) ~methylenai!iino_7-penicillanat. ^ Chloromethyl-6- / ~ (hexahydro ~ 1H-azepin-1 -yl) ~ methylenai! Iino_7- penicillanate. ^
Zu einer Suspension von 0,5 g Natrium-6~/~(hexahydro-iH--azepin-1-yl)methylenamino_7-pen.icillanat in 5 cup Dimethylformamid v/urde 1 cm-^ Chlorjodmethan zugegeben. Nach 3,5 h langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 25 cnr Athylacetat verdünnt und mit 3x5 cbt V/asser gewaschen. To a suspension of 0.5 g of sodium 6 ~ / ~ (hexahydro-iH-azepin-1-yl) methylenamino_7-pen.icillanate in 5 cup of dimethylformamide, 1 cm- ^ chloroiodomethane was added. After stirring for 3.5 hours at room temperature, the mixture was diluted with 25 ml of ethyl acetate and washed with 3 × 5 cbt v / water.
Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure (pH ungefähr 2,5) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und durch Zugabe von Natriuinbicarbonat alkalisch ge-The organic phase was washed with dilute hydrochloric acid (pH about 2.5) extracted. The aqueous phase was separated off and made alkaline by adding sodium bicarbonate
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macht. Das sich abscheidende Öl wurde in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung getrocknet und iia Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man die gevränschte Verbindung als gelbes Öl erhielt.power. The oil which separated out was taken up in ethyl acetate and the solution was dried and reduced in vacuo Evaporated dry, leaving the compound received as yellow oil.
Das NMR-Spektrum (CDCl-,) zeigte Spitzen bei & = 1,55 (s), 1,68 (s), 1,62 (m), 5,4-5 (m), 4,42 (s), 5,20 (dd), 5,52 (d), 5,70 (d), 5,87 (d) und 7,66 (-d)ppm. TMS wurde als innerer Standard verwendet.The NMR spectrum (CDCl-,) showed peaks at & = 1.55 (s), 1.68 (s), 1.62 (m), 5.4-5 ( m ), 4.42 (s) , 5.20 (dd), 5.52 (d), 5.70 (d), 5.87 (d) and 7.66 (-d) ppm. TMS was used as an internal standard.
Beispi el 6Example 6
6-/~(Hexahydro-1H-a2epiii-1-yl)-methylenamino_7-penicillanoyl oxym e t hylbenzylp en i c i 11 ina t6- / ~ (Hexahydro-1H-a2epiii-1-yl) -methyleneamino_7-penicillan oyl oxym et hylbenzylpen ici 11 ina t
Eine Lösung von 0,1 g Ghlormethyl~6~/~(hexahydro-1H-a2iepin--1-yl)-methylenamino_7-penicillanat in 2 cmr Dimethylformamid vnirde bei Raumtemperatur 65 h mit 0,1 g Kaliumbenzylpenicillinat gerührt. Das Gemisch vnirde mit 8 cm-Athylacetat verdünnt und mit 3x2 cm^ V/asser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man ein amorphes Pulver erhielt. Durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel (Merck EFp,-,,) in den folgenden Lösujigsmittelsystcjnen erhielt man für das Produkt die folgenden R„-Werte:A solution of 0.1 g of chloromethyl ~ 6 ~ / ~ (hexahydro-1H-a2iepin-1-yl) -methyleneamino_7-penicillanate in 2 cm. dimethylformamide, add 0.1 g of potassium benzyl penicillinate at room temperature for 65 hours touched. The mixture is mixed with 8 cm ethyl acetate diluted and washed with 3x2 cm ^ V / water. The organic phase was dried and evaporated to dryness in vacuo to give an amorphous powder. By thin layer chromatography over silica gel (Merck EFp, - ,,) in the following solvent systems the following R "values were obtained for the product:
I n-Butanol-Essigsäure-Wasser (4:1:1) Rf - 0,45I n-butanol-acetic acid-water (4: 1: 1) R f - 0.45
II n-Butanol-Essigsäure-V/asser (4:1:5) (obere Schicht)II n-butanol-acetic acid water / water (4: 1: 5) (upper layer)
Rf - 0,42R f - 0.42
III n-Butyl-acetat-n-Butanol-Eßsigsäure-Methano.l - 1/15w PhosphatpufferlösungIII n-butyl acetate-n-butanol-acetic acid-methano.l - 1 / 15w phosphate buffer solution
(pH = 5,8) (8Ü:15:40:5:24) ]if - 0,2?(pH = 5.8) (8h: 15: 40: 5: 24)] i f - 0.2?
- 19 -- 19 -
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Diese R^-Werte waren identisch, mit denjenigen einer authentischen Probe.These R ^ values were identical to those of one authentic sample.
Zu einer Suspension von 1,2 g Kaliura-6-ainino-penicillanat in 20 cup Dimethylformamid wurden 1,8.g Chiormethyl·- benaylpenicillinat zugegeben. Nach 48 h langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 80 cm* Äthylacetat verdünnt und mit 3 x 10 cm"1 Wasser· gewaschen« Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure (pH 2,5) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von NatriuBibicarbonat alkalisch geiaacht« Bas sich abscheidende Öl wurde in Äthylacetat aufgenommen« Die Lösung wurde getrocknet ujtid jjn Yakuuxi zur Trockene eingedampft, wobei man. die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver erhielt»1.8 g of chloromethylbenayl penicillinate were added to a suspension of 1.2 g of Kaliura-6-ainino-penicillanate in 20 cups of dimethylformamide. After stirring for 48 hours at room temperature, the mixture was diluted with 80 cm * ethyl acetate and washed with 3 x 10 cm "1 water *" The organic phase was extracted with dilute hydrochloric acid (pH 2.5). The aqueous phase was extracted by adding Sodium bicarbonate made alkaline "The oil which separated out was taken up in ethyl acetate." The solution was dried and evaporated to dryness in Yakuuxi, whereby the desired compound was obtained as an amorphous powder "
Das NMR-Spektrura (CdGl3) zeigte Spitzen bei /■- 1,45 (s), 1,50 (s), 1,63 (s)% 2,25 (bs), 3,63 (s), 4,42 (s), 4,58 (d), 5,4 - 5,8 (m), 5,8? (s) und 7,33 (s) ppm«, TMS wurde als innerer Standard verwendet.The NMR spectrum (CdGl 3 ) showed peaks at / ■ - 1.45 (s), 1.50 (s), 1.63 (s) % 2.25 (bs), 3.63 (s), 4 , 42 (s), 4.58 (d), 5.4 - 5.8 (m), 5.8? (s) and 7.33 (s) ppm «, TMS was used as an internal standard.
B. 6-/~(lIe>:ahydro-1lI"azepin-1-yl)~methylenamino 7-penicillanoyl-B. 6- / ~ (lIe>: ahydro-1lI "azepin-1-yl) ~ methylenamino 7-penicillanoyl-
Zu 1,3 E H-J'Orraylhexaraethyleniiain in 25 cm trockenem Äther wurden bei O Με: 5° langsam 0,85 cm-'' Oxalylchlorid in.5 enr' trockenei;"! Äther unter Rühren zugegeben« Das Gemisch wurde 2 1/2 h bei O bis 5° gerührt» Das gebildete Araidchlorid wurdeTo 1.3 E H-J'Orraylhexaraethyleniiain in 25 cm dry ether were slowly 0.85 cm- '' oxalyl chloride in. 5 enr 'at O Με: 5 ° dry egg; "! ether added with stirring." The mixture was Stirred for 2 1/2 h at 0 ° to 5 ° »The avaric chloride formed was
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abfiltriert und nit trockenem Äther gewaschen. Es wurde im Exsikkator aufbewahrt.filtered off and washed with dry ether. It was stored in the desiccator.
180 mg des rohen 'Amidchlorids in 5 ein* trockenem Chloroform wurden langsam zu einer Lösung von 5&0 mg e-Aminopenicillanoyloxymethylbenzylpenicillinat und 0,28 cnr Triäthylamin in 3 cnr trockenem Chloroform bei -40° unter Rühren zugegeben. Die gelbe Lösung wurde eine halbe Stunde bei -20° gerührt und die Temperatur anschließend innerhalb von 15 min auf 0° erhöht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 5 cm Aceton verrieben. Nach dem Filtrieren und Eindampfen im Vakuum wurde der ölige Rückstand in 25 cm Äther aufgenommen und mit 125 ciir verdünnter Salzsäure (pH ungefähr 2,5) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde filtriert und alkalisch gemacht (pH ungefähr 7,5). Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.180 mg of the crude 'amide chloride in 5 a * dry Chloroform slowly became a 5 & 0 mg solution e-aminopenicillanoyloxymethylbenzyl penicillinate and 0.28 cnr triethylamine in 3 cnr dry chloroform added at -40 ° with stirring. The yellow solution was stirred for half an hour at -20 ° and the Temperature then increased to 0 ° within 15 minutes. The solvent was removed in vacuo and the residue was triturated with 5 cm acetone. After filtration and evaporation in vacuo, the oily residue became taken up in 25 cm of ether and diluted with 125 ciir Hydrochloric acid (pH approximately 2.5) extracted. The aqueous phase was filtered and made alkaline (pH approx 7.5). The solid formed was filtered off and washed with water.
Durch Dünnschichtchromatographie in den Lösungsmittelsystemen des Beispiels 6 erhielt man für das Produkt R^-Werte, die mit denjenigen einer authentischen Probe identisch waren.By thin layer chromatography in the solvent systems of Example 6, R ^ values were obtained for the product which were identical to those of an authentic sample were identical.
Nachdem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde durch Ersatz des Chlormethylbenzylpenicillinats durch Chlormethylester von 3-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-5-methyl-4-iso--azolylpenicillin bzw. D(-)-a-Azidobenzylpenicillin die folgendenThe procedure described in Example 1 was followed by replacing the chloromethylbenzyl penicillinate with chloromethyl ester of 3- (2-chloro-6-fluoro-phenyl) -5-methyl-4-iso-azolylpenicillin and D (-) - a-azidobenzylpenicillin, respectively, have the following
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Verbindungen hergestellt: 6-/"~(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaiaino_7-penicillanoyloxymeth.yl-3-(2-chlor-6-fluorplienyl)-5-inethyl-4-isoxazolylpenicillinat und .6-^(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenämino_7penicilianoyloxymethyl-D-(-J-oc-azidobenzylpenicillinat. Die Verbindungen wurden als amorphe Pulver isoliert. Die IE- und NMR-Spelctren waren wie erwartet.Compounds made: 6 - / "~ (Hexahydro-1H-azepin-1-yl) -methyleneaiaino_7-penicillanoyloxymeth.yl-3- (2-chloro-6-fluoroplienyl) -5-ynethyl-4-isoxazolylpenicillinate and .6 - ^ (Hexahydro-1H-azepin-1-yl) -methyleneamino_7penicilianoyloxymethyl-D - (- J-oc-azidobenzylpenicillinate. The compounds were isolated as amorphous powders. The IE and NMR spectra were as expected.
Herstellung der Ausgangsverbindungen:Preparation of the starting compounds:
Die Chlormethylester wurden wie im Beispiel 1 fair Chlormethylbenzylpenicillinat beschrieben, hergestellt.The chloromethyl esters were as in Example 1 fair chloromethylbenzyl penicillinate described, manufactured.
Beispiel 2. Example 2.
6-/~(Hexahydro-1H azepin-1.-yl)-methylenamino_7-penicillanoyloxymethyl-DC-j-a-aminobenzylpenicillinat-dihydrochlorid 6- / ~ (Hexahydro-1H azepin-1.-yl) -methyleneamino_7-penicillanoyloxymethyl -DC-ja-aminobenzylpenicillinate-dihydrochloride
Eine Lösung von 5>1 S 6-/"(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino 7-penicillanoyloxymethyl-D-(-)-a-azidobenzylpenicillinat m 100 cm Athylacetat vAirde in einen 500 car Dreihalskolben gegeben, der mit einem Gaseinlaß/Auslaßrohr einer Glas-Calomel-Kombinationselektrode,einer BuretteA solution of 5> 1 S 6 - / "(Hexahydro-1H-azepin-1-yl) -methyleneamino 7-penicillanoyloxymethyl-D - (-) - α-azidobenzyl penicillinate m 100 cm of ethyl acetate vAirde in a 500 car Three necked flask fitted with a gas inlet / outlet tube a glass-calomel combination electrode, a burette
■χ und einem Magnetrührcr versehen war. Es wurden 100 cnr Wasser zugegeben und das System mit Stickstoffgas gespült'. Dann wurden "3 g 10 % Palladium-auf-Kohlekatalysator zugegeben und ein Wasserstoffstrom unter .Rühren durch die Suspension geleitet, wobei ein pH-Wert von 2,5 in dem Gemisch durch Zugabe von 1,On Salzsäure aufrechterhalten wurde. Nachdem keine Säure mehr verbraucht wurde, wurde der Katalysator filtriert. Die wäßrige Phase wurde ■ χ and a magnetic stirrer. 100 cnr of water was added and the system was flushed with nitrogen gas. Then 3 g of 10 % palladium-on-carbon catalyst were added and a stream of hydrogen was passed through the suspension with stirring, a pH of 2.5 being maintained in the mixture by adding 1.0% hydrochloric acid. After no more acid was consumed, the catalyst was filtered and the aqueous phase was
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209847/1202209847/1202
abgetrennt und gefriergetrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung als farbloses amorphes Produkt erhielt. ' ·separated and freeze-dried to give the desired compound as a colorless amorphous product received. '·
Die IR- und NMR-Spektren dieses Produktes bestätigten, daß die Reaktion wie erwartet stattgefunden hatte.The IR and NMR spectra of this product confirmed that the reaction had taken place as expected.
6-/~ (N-Ä thyl-N-i sopropyl amino )-methyl enamino_7-penicillanoyloxymethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl- 6- / ~ (N-ethyl-N-isopropyl amino) -methyl enamino_7-penicillanoyloxymethyl-3- (o-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolyl-
P eni c i 1 i inat['__ ; P eni ci 1 i inat ['__ ;
Wach dein Verfahren des Beispiels 1 wurde die oben angegebene Verbindung hergestellt aus 6-/~(W-lthyl-N-isopropylaiaino)-methylenamino>_7-penicillanat und Chlorraethyl--3--(o-chlorpheiiyl)-5-methyl~4-isoxaiiolylpenieillinat. Die Verbindung wurde aü,s amorphes Pulver isoliert.Using the procedure of Example 1, the compound given above was prepared from 6- / ~ (W-ethyl-N-isopropylaiaino) -methyleneamino > _7-penicillanate and chloroethyl -3 - (o-chloropheiiyl) -5-methyl ~ 4 -isoxaiiolylpenieillinate. The compound was isolated as an amorphous powder.
Herstellung der Ausgangsverbindungen:Preparation of the starting compounds:
Natrium-6/~(N-äthyl-N-isopropylamino)-methylenaminov_7-penicillanat wurde analog wie Watrium-6-/~(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino 7-penicillanat (s. Beispiel 1) hergestellt.Sodium 6 / ~ (N-ethyl-N-isopropylamino) -methyleneamino v _7-penicillanate was prepared analogously to sodium 6- / ~ (hexahydro-1H-azepin-1-yl) -methyleneamino 7-penicillanate (see Example 1 ) manufactured.
Chlorinethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-Hiethyl-4-isoxazolylpenicillinat wurde analog wie Chlormethylbenzylpenicillinat (s. Beispiel 1) hergestellt. Die Verbindung vmrde als amorphes Pulver isoliert.Chlorinethyl 3- (o-chlorophenyl) -5-diethyl-4-isoxazolyl penicillinate was prepared analogously to chloromethylbenzyl penicillinate (see Example 1). The connection vmrde as amorphous powder isolated.
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B e i s ρ i el 11 B is ρ i el 11
6-/f~(Hexahyaro-1-(2H)-a55ociniiyl)-methyleiiamino__7--peJiicillaii--, oyloxymethyl-benzyl^periXcillinat 6- / f ~ (Hexahyaro-1- (2H) -a55ociniiyl) -methyleiiamino__7 - peJiicillaii--, oyloxym ethyl l-benzyl ^ periXcillinate
Diese Verbindung wurde hergestellt aus Natrium-6-/~ (hexahydro-1-(2H)-azocinnyl)methylenamino_7-penicillanat und Chlormethylbeiizylpenicillinat nach dem Verfahren des Beispiels 1. Sie wurde als amorphes Pulver erhalten.This compound was prepared from sodium 6- / ~ (hexahydro-1- (2H) -azocinnyl) methylenamino_7-penicillanate and chloromethyl beiicyl penicillinate following the procedure of example 1. It was obtained as an amorphous powder.
Herstellung der Ausgangsverbindungen:Preparation of the starting compounds:
Natriuia~6/~ (hexahydro-1 ~ (2H) -azocinnyl )methyl enamino_7-penicillanat wurde hergestellt analog wie B'atrium-6-/~(hexahydrO'-1H~azepin-1-yl)Iπethylenamino_7--penicil·lanat (s. Beispiel 1).Natriuia ~ 6 / ~ (hexahydro-1 ~ (2H) -azocinnyl) methyl enamino_7-penicillanate Was prepared analogously to B'atrium-6- / ~ (hexahydrO'-1H ~ azepin-1-yl) Iπethylenamino_7 - penicil llanat (see example 1).
PATMTANSPEt)CHE:PATMTANSPEt) CHE:
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