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Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des a-Amino-benzylpenicillins
Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des a-Amino-benzylpenicillins der allgemeinen Formel
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Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und andern Säuren, sowie mit organischen Säuren, wie Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure u. dgl., erhalten werden.
Auf Grund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der Seitenkette der Verbindungen der Formel I kommen diese Verbindungen in zwei epimeren Formen vor, und die Erfindung umfasst die Herstellung beider dieser epimerer Formen und auch von Mischungen derselben. Die Form, in der die Verbindungen erhalten werden, hängt davon ab, welches der epimeren Ausgangsmaterialien verwendet wurde und welches Verfahren für die Umsetzung angewendet wird. Die Mischungen der epimeren Formen können durch fraktionierte Kristallisation oder durch andere bekannte Methoden getrennt werden.
Es ist bekannt, dass das säureresistente a-Amino-benzylpenicillin ein Antibiotikum mit einem breiten Spektrum ist, das eine weitverbreitete Verwendung findet. Ein Nachteil dieser Verbindung besteht jedoch darin, dass sie bei oraler Anwendung im Organismus nur ungenügend absorbiert wird, und ein Zweck der Erfindung besteht daher darin, neue antibiotisch aktive Derivate von a-Amino-benzylpeni- cillin zu schaffen, die hinsichtlich einer ausreichenden Absorption und Verteilung im Organismus sowie ähnlicher Faktoren dem a-Amino-benzy1penicillin überlegen sind.
Es sind bereits Acyloxymethylester von gewissen Penicillinen bekannt, beispielsweise aus der brit.
Patentschrift Nr. 1, 003,479, aus der zu entnehmen zu sein scheint, dass solche Ester bei oraler Anwendung praktisch nicht absorbiert werden. Eine Ausnahme stellt der Acetoxymethylester von Benzylpenicillin dar, der in gewissem Umfang absorbiert wird und dadurch die Ausbildung von niedrigen, aber verlängerten Blutkonzentrationen bewirkt.
Es ist daher überraschend, dass die beim Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen bei oraler Anwendung eine ausserordentlich hohe Konzentration von a-Amino-benzylpenicillin im Blut und in den Geweben auf Grund einer wirksamen Absorption kombiniert mit einer raschen Hydrolyse im Organismus bewirken.
Aus der im folgenden angeführten Tabelle I ist ersichtlich, dass die Konzentrationen, die in verschiedenen Organen, wie Leber, Lunge, Nieren und Milz, erhalten werden, nach Verabreichung des
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Tabelle I Konzentration von D (-)- < x-Amino-benzylpenicillin im Blut und in Organen von Ratten nach oraler Verabreichung von
A) D (-)-a-Amino-benzylpenicillin (100 mg/kg)
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<tb>
<tb> (-)-ct-amino-benzylpenicillinat-chlorhydraty/mL <SEP> bzw.
<SEP> y/g <SEP> Massgewicht <SEP> der <SEP> Gewebe
<tb> Organ <SEP> 1/2 <SEP> h <SEP> Ih <SEP> 2h <SEP>
<tb> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B
<tb> Blut <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 21 <SEP> 4,6 <SEP> 14 <SEP> 1,4 <SEP> 2,7
<tb> Leber <SEP> 20 <SEP> 105 <SEP> 50 <SEP> 135 <SEP> 16 <SEP> 37
<tb> Lunge <SEP> 1,3 <SEP> 7, <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 56 <SEP> 2,0
<tb> Nieren <SEP> 21 <SEP> 84 <SEP> 25 <SEP> 67 <SEP> 9, <SEP> 6 <SEP> 25
<tb> Milz <SEP> 0,65 <SEP> 2,4 <SEP> 0,69 <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 34 <SEP> 0, <SEP> 93 <SEP>
<tb>
Die im folgenden angeführte Tabelle II zeigt die Unterschiede der Serumkonzentrationen von Benzylpenicillin und D (-)-ct-Amino-benzylpenicillin bei Hunden nach Verabreichung von einzelnen oralen Dosen derAcetoxymethylester dieser beiden Penicilline,
äquivalent 20 mg/kg Körpergewicht Ci. - Amino- - benzylpenicillin.
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Tabelle II Serumkonzentrationen in y/ml
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<tb>
<tb> Stunden <SEP> nach <SEP> der <SEP> Verabreichung <SEP> 1/2 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP>
<tb> Acetoxymethylester <SEP> von
<tb> Benzylpenicillin <SEP> + <SEP> 0,90 <SEP> 0,71 <SEP> 0,36 <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP>
<tb> Acetoymethylester <SEP> von
<tb> D <SEP> (-) <SEP> -a-Amino-benzylpenicillin <SEP> 2, <SEP> 15 <SEP> 10,45 <SEP> 7, <SEP> 30 <SEP> 1, <SEP> 23 <SEP> 0, <SEP> 32 <SEP>
<tb>
+ brit. Patentschrift Nr. 1, 003, 479.
Die gleiche Wirkung kann auch beim Menschen beobachtet werden.
In dem in der Zeichnung dargestellten Diagramm sind auf der Kurve A die Serumkonzentrationen von D (-)- < x-Amino-benzylpenicillin nach oraler Verabreichung von 715 mg Pivaloyloxymethylester von D (-)-cx-Amino-benzylpenicillin [äquivalent 500 mg D (-)-ot- Amino-benzylpenicillinl an normale freiwillige Versuchspersonen dargestellt und mit den in Kurve B angeführten Ergebnissen verglichen, welche die nach Verabreichung von 500 mg Di (-)-ot-Amino-benzylpenicillin erhaltenen Konzentrationen zeigen (Referat Brit. Med. J., Bd. II [1961], S. 198). Die Daten der Kurve --A-- stellen einen Durchschnittswert von Versuchen mit zehn Personen, die Daten von Kurve--B--einen Durchschnittswert von Versuchen mit sieben Personen dar.
Wenn die Ester der Formel I der Einwirkung von in den Körperflüssigkeiten vorhandenen Enzymen oder von durch Mikroorganismen, z. B. pathogenen Mikroorganismen, produzierten Enzymen unterworfen werden, werden sie leicht zu a-Amino-benzylpenicillin hydrolysiert. Diese Hydrolyse ist ein wichtiges Merkmal der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen. Es wird angenommen, dass die erste Stufe in einer durch nicht-spezifische Esterasen bewirkten enzymatischen Hydrolyse zu den entsprechenden Hydroxymethylestern von a-Amino-benzylpenicillin, die sich anschlie- ssend spontan zu a-Amino-benzylpenicillin zersetzen, besteht.
Die Verbindungen gemäss der Formel I sind gut verträgliche Verbindungen, die vorzugsweise oral als solche oder aber in Form eines ihrer Salze verabreicht und mit einem festen Trägerstoff und/oder Hilfsstoffen vermischt werden können. In solchen Zusammensetzungen kann der Anteil an therapeutisch wirksamem Stoff in der Mischung mit dem Trägermittel und Hilfsstoff 1 bis 95tao betragen. Die Zusammensetzungen können entweder in pharmazeutisch brauchbare Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pillen oder Dragees, gebracht oder in medizinische Behälter, wie Kapseln, gefüllt oder, soferne es sich um Mischungen handelt, in Flaschen abgefüllt werden.
Zur Fertigstellung der Zusammensetzungen können auch pharmazeutisch verträgliche, organische oder anorganische, feste oder flüssige Trägerstoffe, die für eine orale, enterale oder äusserliche Anwendung geeignet sind, verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Pflanzengummi, Polyalkylenglykol oder andere bekannte Trägermittel für Medikamente sind als Trägerstoffe durchwegs geeignet. Als Salz der Ester wird vorzugsweise das Hydrochlorid verwendet, doch können auch Salze mit andern anorganischen oder organischen Säuren einschliesslich antibiotisch aktiver Säuren, beispielsweise die Phosphate, Acetate und Phenoxymethylpenicilline, eingesetzt werden.
Ferner können die Zusammensetzungen auch andere pharmazeutisch aktive Komponenten, die in geeigneter Weise zusam- men mit dem Ester bei der Behandlung von Infektionskrankheiten verwendet werden können, wie andere geeignete Antibiotika, enthalten.
Die günstigen hohen Blutspiegel, die nach oraler Verabreichung einer einzigen Dosis von zwei der beim Verfahren gemäss der Erfindung gewonnenen Verbindungen, äquivalent 250 mg a-Amino-benzylpenicillin, erhalten werden, sind aus Tabelle III ersichtlich, aus der die Serumkonzentrationen der beiden erwähnten Ester im Vergleich zu (X-Amino-benzylpenicillin selbst in y/ml zu entnehmen sind.
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Tabelle III
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<tb>
<tb> 1/2 <SEP> h <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 2h <SEP> 4h <SEP>
<tb> < x-Amino-benzylpenicillin <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 1,6 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 0,8
<tb> Acetoxymethyl-D <SEP> (-)- <SEP>
<tb> - <SEP> (X-amino-benzylpenicillin <SEP> 4,5 <SEP> 3,3 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 6
<tb> Pivaloyloxymethyl-D <SEP> (-)- <SEP>
<tb> - <SEP> (X-amino-benzylpenicillin <SEP> 5,0 <SEP> 5,9 <SEP> 2,2 <SEP> 0,5
<tb>
Beim Verfahren gemäss der Erfindung müssen infolge der Anwesenheit der a-Aminogruppe in der Seitenkette und der hydrolysierbaren Estergruppe der neuen Ester verschiedene Vorsichtsmassnahmen angewendet werden.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von neuen Estern des a-Amino-benzylpenicillins der allgemeinen Formel
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in welcher das Sternchen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet und A eine aliphatische Kohlenstoffkette, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
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tischen Rest, vorzugsweise eine mono- oder bicyclische Arylgruppe, oder eine heterocyclische Gruppe, vorzugsweise mit 5 bis 10 Atomen als Rirgglieder, darstellt und gegebenenfalls substituiert ist, sowie von Salzen dieser Ester mit pharmazeutisch verträglichen Säuren besteht in seinem Wesen darin, dass ein a-R-substituiertes Benzylpenicillin oder ein Salz dieser Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R die Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe mit leicht abspaltbaren Substituenten,
wie z. B. der Benzyloxycarbonyl-, p-Halogen-, p-Nitro- oder Arylsulfenylgruppe, oder eine in die Aminogruppe überführbare Gruppe, wie die Azido- oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom, darstellt und Y Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X ein Halogenatom, eine Acyloxy-, Alkylsulfonyloxy- oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet und n und A die oben angeführte Bedeutung haben, umgesetzt wird, und in dem Falle, dass R die Aminogruppe darstellt, die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in dem Falle, dass R eine substituierte Aminogruppe oder eine in die Aminogruppe überführbare Gruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
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erhalten wird, in welcher R,
n und A die oben angeführte Bedeutung haben, und hierauf der Substituent R dieser Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV, vorzugsweise durch Reduktion, z. B. elektrolytisch oder mit Metallstaub, oder Hydrolyse, in die Aminogruppe überführt wird.
In diesen Formeln kann Y z. B. ein Alkalimetall oder eine tert. Ammoniumgruppe, X vorzugsweise Chlor oder Brom oder z. B. eine Acyloxygruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die bei der oben erwähnten Umsetzung gebildeten Verbindungen sind Ester von a-R-substituierten Benzylpenicillinen der Formel IV. Wenn R die NH-Gruppe bedeutet, stellt Formel IV die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen dar, wogegen dann, wenn R die oben angeführten andern Bedeutungen hat, die Formel IV interessante Zwischenverbindungen bei der Synthese der Verbindungen gemäss der Erfindung betrifft.
Als allgemeines Kennzeichen des Substituenten R kann erwähnt werden, dass er aus Gruppen ausgewählt ist, die nach der angeführten Reaktion mit Hilfe von Methoden, die mild genug sind, eine Zerstörung des Moleküls an der Estergruppe oder an dem Lactamring zu vermeiden, in die Aminogruppe übergeführt werden können. Insbesondere kann der Substituent R die Formel
Z-NH- haben, in der Z eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine p-Halogen-, p-Nitro-, p-Methoxy-benzyloxycar- bonyl-, ss, ss, ss-Trichloräthoxycarbonyl-oderAllyloxycarbonylgruppe bedeutet, oderZ kann ein schwefelhaltiger Rest, wie eine Tritylsulfenyl-, eine Arylsulfenylgruppe, z. B. eine o-Nitrophenylsulfenylgruppe, sein. Ferner kann Z auch eine Triphenylmethylgruppe (Trityl), eine tert.
Butoxycarbonylgruppe oder ein Rest sein, der durch Umsetzung der freien Aminogruppe mit einer ss-Dicarbonylverbindung, wie Acetylaceton, Acetessigester oder Benzoylaceton, unter Bildung von Enaminen oder Schiff sehen Basen erhalten wird. Im allgemeinen ist jede Gruppe der allgemeinen Formel Z geeignet, die durch Reduktion, durch milde Säurehydrolyse oder durch andere milde, an sich bekannte Umsetzungen abgespalten werden kann, da Versuche gezeigt haben, dass die Ester der allgemeinen Formel I, die bei der in Frage stehenden Umsetzung gebildet werden, unter solchen Bedingungen stabil sind. Als Beispiele für Reste der Formel R, die in die Aminogruppe übergeführt werden können, können die Azido- und Nitrogruppe und Halogenatome, beispielsweise Bromatome, genannt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R von NH verschieden ist, sind als Zwischenverbindungen bei der Synthese von tx-Amino-benzylpenicillin bekannt. Sie kommen in zwei epimeren Formen vor. Wenn die Ausgangsverbindungen in Form der D- oder L-Epimeren verwendet werden, wird die entsprechende epimere Form der Verbindungen gemäss der Erfindung erhalten. Wenn anderseits eine Mischung der epimeren Formen der Ausgangsverbindung eingesetzt wird, wird eine Mi- schung gewonnen, und diese Mischung kann, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, in die zwei Epimeren getrennt werden.
Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe gemäss der allgemeinen Formel II sind übliche Verfahren, wie sie in der Peptidchemie angewendet werden, und umfassen z. B. die Überführung der Phenylessigsäure in die R-substituierte Phenylessigsäure, wobei R die oben angeführte Bedeutung hat, und anschliessend eine Umsetzung eines reaktiven Derivats dieser Zwischenverbindung mit 6-Aminopenicillansäure, in der die Aminogruppe frei oder z. B. durch eine Trimethylsilylgruppe substituiert sein kann. Einige der Ausgangsverbindungen der Formel II können auch aus (X-Amino-benzylpenicillin oder dessen Salzen hergestellt werden.
Gewisse Ausgangsverbindungen der Forme1III sind bereits bekannt und ihre Herstellung ist in der Literatur beschrieben. Andere dieser Verbindungen sind neu, können jedoch auf die gleiche Weise wie die bekannten Verbindungen unter Anwendung von Verfahren, die für die Herstellung dieser Art von Verbindungen Standardverfahren darstellen, erhalten werden.
Als Beispiele für solche Verfahren können die Umsetzung eines Säurehalogenids mit Paraformalde-
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S.z. B. Acta Chem. Scand. 20 [1966], S. 1273, und die dort zitierten Literaturstellen) genannt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III kann bei Raumtemperatur oder einer niedrigeren Temperatur oder auch unter schwachem Erwärmen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden, in Abhängigkeit von der Bedeutung der Substituenten Y und X. Dabei können verschiedene organische Lösungsmittel oder Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden, wie Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und Dimethylformamid. Die Umsetzungsprodukte sind kristalline oder ölige Stoffe, die in den nächsten Stufen ohne
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weitere Reinigung eingesetzt werden können. Durch wiederholtes Umfällen können die öligen Stoffe in Form von kristallinen oder amorphen Pulvern erhalten werden.
Die folgende Verfahrensstufe, in der der Substituent R in die Aminogruppe übergeführt wird, kann mit Hilfe verschiedener Verfahren, die aus der Peptidchemie bekannt sind, in Abhängigkeit von der Bedeutung von R durchgeführt werden.
Wenn R die Formel
Z-NH- bedeutet und Z für Benzyloxycarbonyl und verwandte Derivate davon und Trityl steht, wird vorzugsweise eine katalytische Hydrierung angewendet. Diese Hydrierung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und atmosphärischem oder schwach erhöhtem Druck in einem Lösungsmittel durchgeführt, das ein nicht-reduzierbares organisches Lösungsmittel oder eine Mischung eines solchen Lösungsmittels mit Wasser ist.
Die bevorzugten Katalysatoren sind Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium oder Platin, oder RaneyNickel, doch können ebensogut auch andere Katalysatoren verwendet werden. In diesen Fällen kann auch eine elektrolytische Reduktion angewendet werden. Wenn Zss, ss, ss-Trichloräthyloxycarbonyl be- deutet, ist eine Reduktion mit Zink in Essigsäure vorzuziehen. Günstigerweise wird in dem Fall, dass Z eine schwefelhaltige Gruppe, ein Enamin oder eine Schiff'sche Base bedeutet, eine milde Säurehydrolyse, beispielsweise bei einem pH-Wert von etwa 2 in einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in wässerigem Aceton, angewendet. Eine Behandlung mit Ameisensäure bei Raumtemperatur ist für die Entfernung von Z insbesondere dann geeignet, wenn Zeine tert. Butoxycarbonylgruppe darstellt.
Ferner ist aus der Literatur auch die Entfernung der o-Nitropheny1sulfenylgruppe unter Anwendung eines nukleophilen Angriffs auf das Schwefelatom der Sulfenamidgruppe bekannt, wobei die beste Ausbeute im vorliegenden Fall mit Natrium- oder Kaliumjodid, Natriumthiosulfat, Natriumhydrogensulfid, Natriumdithionit oder Kaliumthiocyanat erhalten wird. Andere Sulfenamidgruppen können auf die gleiche Weise abgespaltet werden. Wenn R eine Azido-oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom, bedeutet, können diese Gruppen in an sich bekannter Weise in die freie Aminogruppe übergeführt werden, nämlich die Azido- und Nitrogruppe durch eine katalytische Hydrierung mit einem Edelmetallkatalysator oder mit Raney-Nickel oder durch eine elektrolytische Reduktion, und das Halogenatom durch eine Aminierung, z.
B. mit Hexamethylentetramin.
Die Reaktionsprodukte werden auf übliche Weise, z. B. durch Ausfällen oder Entfernen des Lösungsmittels und anschliessendes Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, isoliert.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele, die jedoch in keiner Weise einschränkend aufzufassen sind, näher erläutert.
Beispiel l : A) Acetoxymethyl-a-azido-benzylpenicillinat.
EineMischung von 2g Kalium-a-azido-benzylpenicillinat, 0, 5 g Kaliumbicarbonat, 1, 5 ml Acetoxymethylbromid und 20 ml Aceton (Tja Wasser) wurde 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde wie- derholt durch Dekantieren mit Petroläther gewaschen, wobei der gewünschte Ester in einer Menge von 2,5 g in Form eines Gummis, der nicht kristallisierte, erhalten wurde.
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dium-Kohlekatalysator zugefügt und die erhaltene Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre 2 h lang geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Phasen wurden getrennt.
Die wässerige Phase wurde mit Äther gewaschen, mit wässerigem Natriumbicarbonat neutralisiert (PH 7, 5) und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in 10 ml Äthanol suspendiert und unter Rühren mit 2,5 ml 2n-äthanolischem Chlorwasserstoff versetzt. Bei Zusatz von Äther zu der erhaltenen Lösung fiel das Hydrochlorid von Acetoxymethyl-a-amino-benzylpenicillinat aus, das dann abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet wurde. Das auf diese Weise erhaltene Produkt stellte ein farbloses amorphes Pulver dar, das in Wasser, Methanol und Äthanol leicht löslich, aber in Äther und Petroläther schwer löslich war. Durch jodometrische Bestimmung wurde festgestellt, dass die Reinheit 861o betrug.
Das URSpektrum (KBr) zeigte starke Banden bei
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692 cm-1 977 cm-1
1020 cm-1 1195 cm-1 1300 cm-'1370 cm-'
1460 cm -1 1500 cm-1
1550 cm-1 1687 cm-1
1765 cm-1
Die freie Base wurde aus einer wässerigen Lösung des Hydrochlorids durch Zusatz von wässerigem Natriumbicarbonat in Form eines farblosen amorphen Pulvers ausgefällt. Das NMR-Spektrum (CDC1) dieser Verbindung zeigte charakteristische Signale bei 6 =7, 32 (s), 5, 76 (d), 5,53, 4, 52, 4, 43, 2,08 (s), 1, 62 (s) und 1, 50 (s), wobei TMS als innerer Standard verwendet wurde.
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einem Gehalt von 1% Wasser vermischt.
Der erhaltenen Lösung wurden 1 g Kaliumbicarbonat und 1, 75 ml Brommethylacetat zugesetzt, worauf die Mischung 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum auf ein Volumen von etwa 15 ml eingeengt, mit 100 ml Äthylacetat versetzt und die erhaltene Lösung mit wässerigem Natriumbicarbonat und anschlie- ssend mit Wasser gewaschen. Hierauf wurden der Äthylacetatlösung 30 ml Wasser und unter kräftigem Rühren ferner tropfenweise bis zur Erreichung eines pH-Wertes der wässerigen Phase von 2, 5n-Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Äther gewaschen. Dann erfolgte ein Zusatz von 150 ml n-Butanol und die erhaltene Mischung wurde im Vakuum bis zur Entfernung des Wassers eingeengt.
Die erhaltene Butanollösung (40 ml) wurde in 500 ml Äther gegossen, wobei ein amorpher Niederschlag ausfiel. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet und dabei wurde das Hydrochlorid des gewünschten Äthers in Form einer farblosen Substanz mit einer Reinheit von 8'. Jf/o (jodometrisch bestimmt) erhalten. Im UR-Spektrum (KBr) zeigten sich Banden bei
692 cm-1 976 cm-1
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1550 cm 1690 cm-
1765 cm-1 B e i s p i e l 3: A) Acetoxymethyl-α-(o-nitrophenylsulfenylamino)-benzylpenicilinat.
1, 1 ml Acetoxymethylbromid wurden unter Rühren einer Lösung von 5, 0 gx- (o-Nitrophenylsulfe- nylamino)-benzylpenicillin und 1, 4 ml Triäthylamin in 45 ml Methylenchlorid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, hierauf mit 25 ml Wasser, 10 ml wässerigem Natriumbicarbonat und 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein gummiartiger Stoff erhalten wurde, der durch Dekantieren mit Petroläther gewaschen wurde.
B) Acetoxymethyl-α-amino-benzylpenicillinat-hydrochlorid,
Einer Lösung des auf die oben unter A) angeführte Weise erhaltenen rohen Acetoxymethyl-a- (o-ni- trophenylsulfenylamino)-benzylpenicillinats in 50 ml Äthylacetat wurde eine Lösung von 2,2 g Natriumthiosulfat in 50 ml Wasser unter kräftigem Rühren zugesetzt. Die wässerige Phase wurde mit 4nChlorwasserstoffsäure auf einen PH-Wert von etwa 2 angesäuert und der pH-Wert wurde, soferne dies erforderlich war, durch Zusatz von weiteren Mengen Säure während der Umsetzung auf dem angeführten Wert von 2 gehalten. Die Reaktionsmischung wurde 15 min lang gerührt und hierauf die wässerige Phase abgetrennt, mit Äther extrahiert, mit wässerigem Natriumbicarbonat neutralisiert (PH etwa 7, 5) und zweimal mit Äthylacetat ausgezogen.
Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein öliger Rückstand verblieb, der unter Rühren und unter Zusatz von 3 ml 2n-alkoholischem Chlorwasserstoff in 25 ml Äthanol gelöst und dann durch Zugabe von Äther ausgefällt wurde. Das ausgefällte amorphe Produkt wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei das Acetoxymethyl- - cx-amino-benzylpenicillinat-hydrochlorid erhalten wurde.
Beispiel 4 : A) Acetoxymethyl-α-benzyloxycarbonylamino-benzylpenicilinat.
Eine Mischung von 2, 6g Kalium-a-benzyloxycarbonylamino-benzylpenicillinat, 0,5 g Kaliumbicarbonat, 1, 5 ml Acetoxymethylbromid und 25 ml Aceton wurde 1 h lang unter Rückfluss erhitzt.
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Nach dem Kühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mit Wasser, wässerigem Natriumbicarbonat und neuerlich Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein gummiartiger Rückstand erhalten wurde, der durch Dekantieren mit Petroläther gewaschen wurde.
B) Acetoxymethyl-cx-amino-benzylpenicillinat-hydrochlorid.
Einer Lösung von 0, 98 g Orthophosphorsäure und 1, 36 g Kaliumdihydrogenphosphat in 25 ml Wasser wurden 100/0 Palladium-Bariumsulfatkatalysator (6 g) zugesetzt und die Suspension wurde 1 h lang in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Dann wurde eine Lösung des oben erwähnten gummiartigen Stoffes in 25 ml Äthylacetat zugesetzt und die erhaltene Mischung in einer Wasserstoffatmosphäre 2 h bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, die wässerige Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit wässerigem Natriumbicarbonat neutralisiert (PH etwa 7, 5) und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Anschliessend wurde der erhaltene ölige Rückstand auf die in Beispiel 3 B) beschriebene Weise in das Hydrochlorid von Acetoxy- methyl-cc-amino-benzylpenicillinat übergeführt.
Beispiel 5 : A) Acetoxymethyl-D (-)-ct-azido-benzylpenicillinat.
8,26 g Kalium-D (-)- (X-azido-benzylpenicillinat, 1,0 g Kaliumbicarbonat und 4, 1 ml Bromme- thylacetat wurden 1h lang in einer Mischung von 50 ml Aceton und 1 ml Wasser unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Kühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zur Entfernung des Überschusses von Brommethylacetat wiederholt mit Petroläther gewaschen. Der ölige Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat aufgenommen und die erhaltene Lösung mit wässerigem Natriumbicarbonat und anschliessend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und dabei die gewünschte Verbindung in Form eines Gummis erhalten.
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der mit einem Rührer, einem Gaseinleitungsrohr, einem Gasabzugsrohr, einer kombinierten Glas-Kalomel-Elektrode und einer von einer automatischen Titriereinrichtung gesteuertenBUrette ausgestattet war.
Das System wurde mit Stickstoff gespült, worauf unter Rühren ein Wasserstoffstrom durch die Suspension geleitet wurde : dabei wurde durch Zusatz von n-Chlorwasserstoffsäure mit Hilfe der automatischen Titriereinrichtung ein pH-Wert von 3,0 aufrechterhalten. Sobald der Verbrauch an Säure aufhörte, wurde der Kolben bis zur Entfernung des gesamten Wasserstoffes mit Stickstoff gespült und der Katalysator abfiltriert. Das aus zwei Phasen bestehende Filtrat wurde abgetrennt und die wässerige Phase mit Äther gewaschen und einer Gefriertrocknung unterzogen. Die gewünschte Verbindung wurde in Form eines farblosen amorphen Pulvers erhalten.
Durch Zusatz von 0, 5n-wässerigem Natrium-p-toluolsu1fonat zu einer 20% gen wässerigen Lösung des Hydrochlorids wurde das kristalline Tosylat von Acetoxymethyl-D (-)-a-amino-benzylpenicillinat
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net, wobei farblose Kristalle erhalten wurden. Fp. 166 bis 167 C.
Analyse :
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gHBeispiel 6 : A) Propionyloxymethyl-D (-)- < x-azido-benzylpenicillinat.
Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie das in Beispiel 9 A) beschriebene Pivaloyloxyme- thy1-D (-) -ct-azido-benzylpenicillinat erhalten, wobei Chlormethylpropionat als Halogenmethylester verwendet wurde.
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zylpenicillinat auf die gleiche Art, wie dies in Beispiel 9 B) beschrieben ist, erhalten.
Die gewünschte Verbindung wurde in Form eines farblosen amorphen Pulvers gewonnen und zeigte bei der jodometrischen Bestimmung eine Reinheit von 90%.
UR-Spektrum (KBr) :
1780 (Knick), 1764 und 1690 cm.
NMR-Spektrum (DO) :
Signale bei 5 = 7, 94 (s), 6,25 (d : J = 1 cps), 5,96 (s), 5,71 (s), 5,00 (s), 2,88 (m ; J = 7 cps), 1, 85 (s) und 1, 53 (t, J = 7 cps), wobei TMS als äusserer Standard verwendet wurde.
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Die Verbindung wurde aus D (-)-a-Azido-benzylpenicillin-Kaliumsalz und Chlormethylbutyrat auf analoge Art zu der in Beispiel 9 A) beschriebenen Arbeitsweise zur Herstellung von Pivaloyloxymethyl- -D(-)-α-azido-benzylpenicillinat erhalten.
B) Butyryloxymethyl-D (-)-α-amino-benzylpenicillinat-hydrochlord,
Die Verbindung wurde durch katalytische Hydrierung von Butyryloxymethyl-D (-)-a-azido-benzyl- penicillinat hergestellt, wobei die in Beispiel 9 B) beschriebene Methode angewendet wurde, und in Form eines farblosen amorphen Pulvers erhalten.
Die Reinheit der Verbindung betrug bei der jodometrischen Bestimmung 90, 2go
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7,5 cps), 2, 04 (m ; 7, 5 cps), 1,83 (s) und 1,34(t; J = 7,5 cps), wobei TMS als externer Standard verwendet wurde.
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: + 197 Beispiel 8 : A) Isobutyryloxymethyl-D(-)-α-azido-benzylpenicillinat.
Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise, wie sie in Beispiel 9 A) für die Herstellung von Pivaloyloxymethyl-D (-)-α-azido-benzylpenicilinat beschrieben ist, aus Kalium-D (-)- < x-azido-benzyl- penicillinat und Chlormethylisobutyrat erhalten.
B) Isobutyryloxymethyl-D (-)-ot-amino-benzylpenicillinat-hydrochlorid.
Die Verbindung wurde durch katalytische Hydrierung von Isobutyryloxymethyl-D (-)-a-azido-ben- zylpenicillinat unter Anwendung der in Beispiel 9 B) angeführten Methode in Form eines farblosen amor-
EMI9.4
:Beispiel 9 : A) Pivaloyloxymethyl-D (-)-ot-azido-benzylpenicillinat.
Einer Suspension von 4, 14 g Kalium-D (-) -a-azido-benzylpenicillinat und 1, 5 g Kaliumbicarbonat in 100 ml Aceton und 2 ml lOoigem wässerigem Natriumjodid wurden 2, 7mlChlormethylpivalat zugesetzt und die Mischung wurde 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde zur Entfernung von nicht umgesetztem Chlormethylpivalat wiederholt durch Dekantieren mit Petroläther gewaschen. Der ölige Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat aufgenommen und die erhaltene Lösung mit wässerigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Dabei wurde die gewünschte Verbindung in Form eines gelblichen Gummis, der aus Äther kristallisierte, er-
EMI9.5
Das UR-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 2130,1786, 1760,1700, 1530,1225, 1110 und 973 cm -1.
B) Pivaloyloxymethyl-D(-)-α-amino-benzylpenicillinat-hydrochlorid.
Einer Lösung von auf die oben angeführte Weise erhaltenem Pivaloyloxymethyl-D(-)-alpha;-azido-benzylpenicillinat in 75 ml Äthylacetat wurden 75 ml eines 0,2n-Phosphatpuffers (PH 2,2) und 100/0 Palladium auf einem Kohlekatalysator (4 g) zugesetzt und die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit 25 ml Äthylacetat und 25 ml Phosphatpuffer gewaschen und die Phasen des Filtrats wurden getrennt. Die wässerige Phase wurde mit Äther gewaschen, mit wässerigem Natriumbicarbonat neutralisiert (PH 6,5 bis 7,0) und zweimal mit je 75 ml Äthylacetat extrahiert. Den vereinigten Auszügen wurden 75 ml Wasser zugesetzt und der pH-Wert wurde mit n-Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt.
Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, die organische Phase mit 25 ml Wasser ausgezogen und die vereinigten wässerigen Auszüge wurden mit Äther gewaschen und einer Gefriertrocknung unterworfen. Die gewünschte Verbindung wurde in Form eines farblosen, amorphen Pulvers, das in Wasser, Methanol und Äthanol löslich war, erhalten.
<Desc/Clms Page number 10>
Das UR-Spektrum (KBr) enthielt Banden bei 1780 (Knick), 1765 bis 1755 und 1690 cm-1.
Das NMR-Spektrum (DO) zeigte Signale bei 6 = 7, 94 (s), 6,20 (m), 5,94 (s), 5,78 (s), 4,96 (s), 1,79 (s), und 1, 55 (s), wobei TMS als externer Standard verwendet wurde.
[α]D26: +195 (c = 1 in Wasser).
EMI10.1
: + 1960Beispiel 10 : A) 2-Äthyl-butyryloxymethyl-D(-)-α-azido-benzylpenicilinat,
Diese Verbindung wurde durch Umsetzung von Kalium-D(-)-α-azido-benzylpenteilinat und Chlormethyl-3-äthylbutyrat auf die gleiche Weise gewonnen, wie sie für die Herstellung von Pivaloyloxyme- thyl-D(-)-α-azido-benzylpenicillinat in Beispiel 9 A) beschrieben ist.
EMI10.2
(-)-ct-amino-benzylpenicillinat-hydrochlorid.Beispiel 11 : A) Benzoyloxymethy1-L (-)-ct-azido-benzylpenicillinat.
Einer Suspension von 4,14g Kalium-D(-)-α-azido-benzylpenicillinat in einerMischung von 100 ml Aceton und 2 ml 10% gem wässerigem Natriumjodidwurden 2,5 g Chlormethylbenzoat zugesetzt und die Mischung wurde 6 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zur Entfernung des Überschusses von Chlormethylbenzoat mit Leichtpetroleum gewaschen und hierauf in 50 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit wässerigem Natriumbicarbonat und anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dabei wurde die gewünschte Verbindung in gummiartiger Form erhalten.
B) Benzoyloxymethyl-D(-)-α-amino-benzylpenicillinat-hydrochlorid.
Einer Lösung von 5,0 g Benzyloxymethyl-D(-)-α-azido-benzylpenicilinat in 75 ml Äthylacetat wurden 50 ml Wasser und 10% Palladium-Kohlekatalysator (3 g) in einem Kolben zugesetzt, der mit einem wirksamen Rührer, einem Gaseinlassrohr, einem Gasabzugsrohr, einer kombinierten Glas-Kalomel-Elektrode und einer von einer automatischen Titriereinrichtung gesteuerten Bürette ausgestattet war. Das System wurde mit Stickstoff gespült und hierauf wurde unter Rühren ein Wasserstoffstrom durch die Suspension durchperlen gelassen, wobei der pH-Wert der wässerigen Phase durch Zusatz von n-Chlorwasserstoffsäure mit Hilfe der automatischen Titriereinrichtung auf 3,0 gehalten wurde. Sobald die Aufnahme an Säure beendet war, wurde der Kolben bis zur Entfernung des gesamten Wasserstoffs mit Stickstoff gespült und der Katalysator abfiltriert.
Das zweiphasige Filtrat wurde getrennt und die wässerige Phase mit Äther gewaschen und einer Gefriertrocknung unterworfen. Die gewünschte Verbindung wurde in Form eines farblosen amorphen Pulvers, das in Wasser leicht löslich war, erhalten.
EMI10.3
Das NMR-Spektrum (D, 0) zeigte Signale bei 6 = 7,93 (mi 10 H), 6,29 (m, 2 H), etwa 5,84 (mi 3 H), 4,90 (s ; l H), l, 66 (3H) und 1, 54 (3 H), wobei TMS als äusserer Standard verwendet wurde.
Die Reinheit der Verbindung betrug bei der jodometrischen Bestimmung 9210.
Unter Anwendung der in den Beispielen 11 A) und 11 B) beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung der analogen Chlor- oder Brommethylacylat-Verbindungen an Stelle von Chlormethylbenzoat können die Verbindungen
EMI10.4
2-Nitro-benzoyloxymethyl-, 2-Methylthio-benzoyloxymethyl-, 2-Thienoyloxymethyl-, 2-Furoyloxymethyl-, ss- (2-Furyl)-propionyloxymethyl-, Chinaldoyloxymethyl-,
<Desc/Clms Page number 11>
2-Thienylacetoxymethyl-, Phenylacetoxymethyl-, y- (p-Tolyl)-butyryloxymethyl-, Nicotinoyloxymethyl-, lsonicotinoy loxyme thy 1-, a-Naphthoyloxymethyl-, ss - Naphthoyloxymethyl, Pyrazinoyloxymethyl-, Cyclohexylacetoxymethyl-,
EMI11.1
Methylcyclopentyl) -acetoxymethyl-,1-Bicyclo- (2, 2, 2)-octylcarbonyloxymethyl-,
1-Adamantoyloxymethyl-,
Tetrahydrobenzoyloxymethyl-Ester von D (-)
-ct-Amino-benzylpenicillin erhalten werden.
Beispiel 12 : A) 2-Methylbenzoyloxymethyl-D (-)-cx-azido-benzylpenicillinat.
Diese Verbindung wurde auf analoge Weise wie Benzoyloxymethyl-D (-)-a-azido-benzylpenicilli- nat hergestellt, wobei jedoch statt Chlormethylbenzoat das Chlormethyl-2-methylbenzoat verwendet wurde. Das Chlormethyl-2-methylbenzoat wurde aus Paraformaldehyd und 2-Methylbenzoylchlorid erhalten, u. zw. analog zur Herstellung von Chlormethylbenzoat, wie sie in 1. A. C. S. 43 [1921], S. 662, beschrieben ist.
B) 2-Methylbenzoyloxymethyl-D (-)-α-amino-benzylpenicillinat-hydrochlorid.
Diese Verbindung wurde durch katalytische Hydrierung von 2-Methylbenzoyloxymethyl-D (-)-ct-azi- do-benzylpenicillinat auf die gleiche Weise, wie dies in Beispiel 11 B) beschrieben ist, gewonnen.
Die gewünschte Verbindung wurde in Form eines farblosen, amorphen und in Wasser leicht löslichen Pulvers erhalten. Die Reinheit der Verbindung war bei der jodometrischen Bestimmung 88%.
Beispiel 13 : A) 2, 6-Dimethylbenzoyloxymethyl-D(-)-α-azidobenzylpenicilinat.
EMI11.2
lung von Chlormethylbenzoat, die in J.A.C.S. 43[1921], S.662, beschrieben ist.
B) 2, 6-Dimethylbenzoyloxymethyl-D(-)-α-amino-benzylpenicilinat-hydrochlorid,
Die angeführte Verbindung wurde auf die in Beispiel 11 B) beschriebene Weise durch katalytische Hydrierung von 2, 6-Dimethyl-benzoyloxymethyl-D(-)-α-azido-benzylpenicilinat gewonnen. Die Verbindung wurde in Form eines farblosen, amorphen Pulvers mit einer Reinheit von 850/0, jodometrisch bestimmt, erhalten.
B e i s p i e l 14: Benzoyloxymethyl-D(-)-α-amino-benzylpenicillinat-hydrochlorid.
3,5 g D (-)- < x-Amino-benzylpenicillin und 1,42 ml Triäthylamin wurden mit 70 ml Aceton mit einem Gehalt von 10/0 Wasser vermicht. Der erhaltenen Lösung wurden 1 g Kaliumbicarbonat und 4,0 g Brommethylbenzoat zugesetzt und hierauf wurde die Mischung 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum auf etwa 15 ml eingeengt, mit 100 ml Äthylacetat versetzt und die erhaltene Lösung mit wässerigem Natriumbicarbonat und anschliessend mit Wasser gewaschen. Der Äthylacetatlösung wurden hierauf 30 ml Wasser und unter kräftigem Rühren tropfenweise n-Chlorwasserstoffsäure bis zum Vorliegen eines pH-Wertes von 2,5 in der wässerigen Phase zugesetzt.
Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Dann erfolgte ein Zusatz von 150ml n-Butanol und die erhaltene Mischung wurde bis zur Entfernung des Wassers im Vakuum eingeengt. Die anfallende Butanollösung (40 ml) wurde in 500 ml Äther gegossen, wobei ein amorpher Niederschlag ausfiel. Dieser wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei das Hydrochlorid des gewünschten Esters in Form eines farblosen Produktes, das sich als identisch mit der gemäss Beispiel 11 B) erhaltenen Verbindung erwies, gewonnen wurde.
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Process for the preparation of new esters of α-amino-benzylpenicillin
The invention relates to a process for the preparation of new esters of α-amino-benzylpenicillin of the general formula
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Hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid and other acids, and with organic acids such as citric acid, tartaric acid, maleic acid and the like. Like., can be obtained.
Because of the asymmetric carbon atom in the side chain of the compounds of Formula I, these compounds occur in two epimeric forms and the invention encompasses the preparation of both of these epimeric forms as well as mixtures thereof. The form in which the compounds are obtained depends on which of the epimeric starting materials was used and which method is used for the reaction. The mixtures of the epimeric forms can be separated by fractional crystallization or by other known methods.
It is known that the acid-resistant α-amino-benzylpenicillin is a broad spectrum antibiotic which is in widespread use. A disadvantage of this compound, however, is that it is only insufficiently absorbed in the organism when used orally, and a purpose of the invention is therefore to create new antibiotically active derivatives of α-amino-benzylpenicillin which are sufficiently absorbable and Distribution in the organism and similar factors are superior to α-amino-benzy1penicillin.
Acyloxymethyl esters of certain penicillins are already known, for example from brit.
Patent Specification No. 1,003,479, from which it appears that such esters are practically not absorbed when administered orally. An exception is the acetoxymethyl ester of benzylpenicillin, which is absorbed to a certain extent and thus causes the formation of low but prolonged blood concentrations.
It is therefore surprising that the compounds obtained in the process according to the invention, when used orally, cause an extraordinarily high concentration of α-amino-benzylpenicillin in the blood and in the tissues due to effective absorption combined with rapid hydrolysis in the organism.
It can be seen from Table I below that the concentrations obtained in various organs such as the liver, lungs, kidneys and spleen, after administration of the
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Table I Concentration of D (-) - <x -amino-benzylpenicillin in the blood and organs of rats after oral administration of
A) D (-) - a-Amino-benzylpenicillin (100 mg / kg)
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EMI2.3
<tb>
<tb> (-) - ct-amino-benzylpenicillinate-chlorohydraty / mL <SEP> or
<SEP> y / g <SEP> Mass weight <SEP> of the <SEP> tissue
<tb> Organ <SEP> 1/2 <SEP> h <SEP> Ih <SEP> 2h <SEP>
<tb> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B
<tb> Blood <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 21 <SEP> 4.6 <SEP> 14 <SEP> 1.4 <SEP> 2.7
<tb> Liver <SEP> 20 <SEP> 105 <SEP> 50 <SEP> 135 <SEP> 16 <SEP> 37
<tb> Lungs <SEP> 1,3 <SEP> 7, <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 56 <SEP> 2 , 0
<tb> kidneys <SEP> 21 <SEP> 84 <SEP> 25 <SEP> 67 <SEP> 9, <SEP> 6 <SEP> 25
<tb> Spleen <SEP> 0.65 <SEP> 2.4 <SEP> 0.69 <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 34 <SEP> 0, <SEP> 93 < SEP>
<tb>
Table II below shows the differences in the serum concentrations of benzylpenicillin and D (-) - ct-amino-benzylpenicillin in dogs after administration of individual oral doses of the acetoxymethyl esters of these two penicillins,
equivalent to 20 mg / kg body weight Ci. - Amino- - benzylpenicillin.
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Table II Serum concentrations in y / ml
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<tb>
<tb> Hours <SEP> after <SEP> the <SEP> administration <SEP> 1/2 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP>
<tb> acetoxymethyl ester <SEP> from
<tb> Benzylpenicillin <SEP> + <SEP> 0.90 <SEP> 0.71 <SEP> 0.36 <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP>
<tb> acetoymethyl ester <SEP> from
<tb> D <SEP> (-) <SEP> -a-amino-benzylpenicillin <SEP> 2, <SEP> 15 <SEP> 10.45 <SEP> 7, <SEP> 30 <SEP> 1, <SEP > 23 <SEP> 0, <SEP> 32 <SEP>
<tb>
+ British Patent No. 1, 003, 479.
The same effect can also be seen in humans.
In the diagram shown in the drawing, the serum concentrations of D (-) - <x -amino-benzylpenicillin after oral administration of 715 mg pivaloyloxymethyl ester of D (-) - cx-aminobenzylpenicillin [equivalent to 500 mg D ( -) - ot- Amino-benzylpenicillin to normal volunteers and compared with the results given in curve B, which show the concentrations obtained after administration of 500 mg di (-) - ot-Amino-benzylpenicillin (Referat Brit. Med. J ., Vol. II [1961], p. 198). The data of curve --A-- represent an average value of tests with ten people, the data of curve - B - represents an average value of tests with seven people.
If the esters of the formula I are exposed to the action of enzymes present in the body fluids or of microorganisms, e.g. B. pathogenic microorganisms are subjected to produced enzymes, they are easily hydrolyzed to α-amino-benzylpenicillin. This hydrolysis is an important feature of the compounds obtained by the process according to the invention. It is assumed that the first stage consists in an enzymatic hydrolysis brought about by non-specific esterases to give the corresponding hydroxymethyl esters of α-aminobenzylpenicillin, which then decompose spontaneously to give α-aminobenzylpenicillin.
The compounds according to the formula I are well tolerated compounds which are preferably administered orally as such or in the form of one of their salts and can be mixed with a solid carrier and / or auxiliary substances. In such compositions, the proportion of therapeutically active substance in the mixture with the carrier and excipient can be 1 to 95 tao. The compositions can either be brought into pharmaceutically acceptable administration forms, such as tablets, pills or dragees, or filled into medical containers, such as capsules, or, if they are mixtures, filled into bottles.
Pharmaceutically acceptable, organic or inorganic, solid or liquid carriers which are suitable for oral, enteral or external use can also be used to prepare the compositions. Gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable and animal fats and oils, vegetable gum, polyalkylene glycol or other known carriers for medicaments are all suitable as carriers. The hydrochloride is preferably used as the salt of the ester, but salts with other inorganic or organic acids including antibiotic acids, for example the phosphates, acetates and phenoxymethylpenicillins, can also be used.
Furthermore, the compositions can also contain other pharmaceutically active components which can be used in a suitable manner together with the ester in the treatment of infectious diseases, such as other suitable antibiotics.
The favorable high blood levels which are obtained after oral administration of a single dose of two of the compounds obtained in the process according to the invention, equivalent to 250 mg of α-amino-benzylpenicillin, are shown in Table III, from which the serum concentrations of the two esters mentioned in the Comparison with (X-amino-benzylpenicillin itself in y / ml can be seen.
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Table III
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<tb>
<tb> 1/2 <SEP> h <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 2h <SEP> 4h <SEP>
<tb> <x-Amino-benzylpenicillin <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 1.6 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 0.8
<tb> Acetoxymethyl-D <SEP> (-) - <SEP>
<tb> - <SEP> (X-amino-benzylpenicillin <SEP> 4,5 <SEP> 3,3 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 6
<tb> Pivaloyloxymethyl-D <SEP> (-) - <SEP>
<tb> - <SEP> (X-amino-benzylpenicillin <SEP> 5.0 <SEP> 5.9 <SEP> 2.2 <SEP> 0.5
<tb>
In the process according to the invention, due to the presence of the α-amino group in the side chain and the hydrolyzable ester group of the new esters, various precautionary measures must be taken.
The process according to the invention for the preparation of new esters of α-amino-benzylpenicillin of the general formula
EMI4.2
in which the asterisk denotes an asymmetric carbon atom, n denotes an integer from 0 to 5 and A denotes an aliphatic carbon chain, preferably with 1 to 6 carbon atoms,
EMI4.3
table radical, preferably a mono- or bicyclic aryl group, or a heterocyclic group, preferably with 5 to 10 atoms as ring members, and is optionally substituted, as well as salts of these esters with pharmaceutically acceptable acids consists in its essence that an aR- substituted benzylpenicillin or a salt of this compound of the general formula
EMI4.4
in which R is the amino group, a substituted amino group with easily removable substituents,
such as B. the benzyloxycarbonyl, p-halogen, p-nitro or arylsulfenyl group, or a group convertible into the amino group, such as the azido or nitro group or a halogen atom, and Y is hydrogen or a cation, with a compound of the general formula
EMI4.5
in which X denotes a halogen atom, an acyloxy, alkylsulfonyloxy or an arylsulfonyloxy group and n and A have the meaning given above, is reacted, and in the event that R represents the amino group, the compounds of the general formula I, in the case that R denotes a substituted amino group or a group which can be converted into the amino group, a compound of the general formula
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is obtained in which R,
n and A have the abovementioned meaning, and then the substituent R of this intermediate compound of the general formula IV, preferably by reduction, e.g. B. electrolytically or with metal dust, or hydrolysis, is converted into the amino group.
In these formulas, Y can e.g. B. an alkali metal or a tert. Ammonium group, X preferably chlorine or bromine or z. B. mean an acyloxy group having 1 to 16 carbon atoms.
The compounds formed in the above-mentioned reaction are esters of aR-substituted benzylpenicillins of the formula IV. When R denotes the NH group, formula IV represents the compounds obtained by the process according to the invention, whereas when R represents the others mentioned above Has meanings which formula IV relates to intermediate compounds of interest in the synthesis of the compounds according to the invention.
As a general characteristic of the substituent R it can be mentioned that it is selected from groups which, after the reaction mentioned, are converted into the amino group with the aid of methods which are mild enough to avoid destruction of the molecule on the ester group or on the lactam ring can be. In particular, the substituent R can have the formula
Z-NH- have, in which Z is a benzyloxycarbonyl group, a p-halogen, p-nitro, p-methoxy-benzyloxycarbonyl, ss, ss, ss-trichloroethoxycarbonyl or allyloxycarbonyl group, or Z can be a sulfur-containing radical such as a tritylsulfenyl, an arylsulfenyl group, e.g. B. an o-nitrophenylsulfenyl group. Furthermore, Z can also be a triphenylmethyl group (trityl), a tert.
Butoxycarbonyl group or a radical which is obtained by reacting the free amino group with an β-dicarbonyl compound such as acetylacetone, acetoacetic ester or benzoylacetone, with the formation of enamines or Schiff bases. In general, any group of the general formula Z which can be split off by reduction, by mild acid hydrolysis or by other mild reactions known per se, since tests have shown that the esters of the general formula I, in the case of the in question Implementation formed are stable under such conditions. Examples of radicals of the formula R which can be converted into the amino group are the azido and nitro groups and halogen atoms, for example bromine atoms.
The starting compounds of the general formula II in which R is different from NH are known as intermediate compounds in the synthesis of tx-amino-benzylpenicillin. They come in two epimeric forms. If the starting compounds are used in the form of the D- or L-epimers, the corresponding epimeric form of the compounds according to the invention is obtained. If, on the other hand, a mixture of the epimeric forms of the starting compound is used, a mixture is obtained and this mixture can be separated into the two epimers, for example by fractional crystallization.
The processes for the preparation of the starting materials according to the general formula II are customary processes as used in peptide chemistry and include, for. B. the conversion of phenylacetic acid into R-substituted phenylacetic acid, where R has the meaning given above, and then a reaction of a reactive derivative of this intermediate compound with 6-aminopenicillanic acid, in which the amino group is free or z. B. may be substituted by a trimethylsilyl group. Some of the starting compounds of the formula II can also be prepared from (X-amino-benzylpenicillin or its salts.
Certain starting compounds of the formula III are already known and their preparation is described in the literature. Others of these compounds are new, but can be obtained in the same manner as the known compounds using methods which are standard methods for the preparation of these types of compounds.
Examples of such processes include the reaction of an acid halide with Paraformalde-
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S.z. B. Acta Chem. Scand. 20 [1966], p. 1273, and the literature references cited there).
The reaction of the compounds of the formula II with the compounds of the formula III can be carried out at room temperature or a lower temperature or with gentle heating up to the boiling point of the solvent, depending on the meaning of the substituents Y and X. Various organic solvents or Mixtures of these solvents with water can be used, such as acetone, dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride and dimethylformamide. The reaction products are crystalline or oily substances, which in the next stages without
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further cleaning can be used. The oily substances can be obtained in the form of crystalline or amorphous powders by repeated reprecipitation.
The following process stage, in which the substituent R is converted into the amino group, can be carried out with the aid of various processes which are known from peptide chemistry, depending on the meaning of R.
If R is the formula
Z is -NH- and Z is benzyloxycarbonyl and related derivatives thereof and trityl, a catalytic hydrogenation is preferably used. This hydrogenation is preferably carried out at room temperature and atmospheric or slightly elevated pressure in a solvent which is an irreducible organic solvent or a mixture of such a solvent with water.
The preferred catalysts are noble metal catalysts such as palladium or platinum, or Raney nickel, but other catalysts can be used as well. Electrolytic reduction can also be used in these cases. If Zss, ss, ss-Trichloräthyloxycarbonyl means, a reduction with zinc in acetic acid is preferable. In the event that Z denotes a sulfur-containing group, an enamine or a Schiff's base, a mild acid hydrolysis, for example at a pH of about 2 in a dilute solution of hydrogen chloride in aqueous acetone, is favorably used. A treatment with formic acid at room temperature is particularly suitable for the removal of Z if Zeine tert. Represents butoxycarbonyl group.
Furthermore, the removal of the o-nitropheny1sulfenyl group using a nucleophilic attack on the sulfur atom of the sulfenamide group is known from the literature, the best yield in the present case being obtained with sodium or potassium iodide, sodium thiosulfate, sodium hydrogen sulfide, sodium dithionite or potassium thiocyanate. Other sulfenamide groups can be split off in the same way. If R is an azido or nitro group or a halogen atom, in particular a bromine atom, these groups can be converted into the free amino group in a manner known per se, namely the azido and nitro group by catalytic hydrogenation with a noble metal catalyst or with Raney nickel or by electrolytic reduction, and the halogen atom by amination, e.g.
B. with hexamethylenetetramine.
The reaction products are prepared in a conventional manner, e.g. B. by precipitation or removal of the solvent and subsequent recrystallization from a solvent, isolated.
The invention is explained in more detail with reference to the following examples, which, however, are in no way to be construed as limiting.
Example 1: A) Acetoxymethyl-a-azido-benzyl penicillinate.
A mixture of 2 g of potassium a-azido-benzyl penicillinate, 0.5 g of potassium bicarbonate, 1.5 ml of acetoxymethyl bromide and 20 ml of acetone (well water) was refluxed for 1 hour. After cooling, the suspension was filtered and the filtrate was evaporated in vacuo. The oily residue was repeatedly washed by decanting with petroleum ether, the desired ester being obtained in an amount of 2.5 g in the form of a gum which did not crystallize.
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dium carbon catalyst was added and the resulting mixture was shaken in a hydrogen atmosphere for 2 hours. The catalyst was filtered off and the phases were separated.
The aqueous phase was washed with ether, neutralized with aqueous sodium bicarbonate (PH 7, 5) and extracted several times with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried and concentrated in vacuo. The oily residue was suspended in 10 ml of ethanol and 2.5 ml of 2N ethanolic hydrogen chloride were added with stirring. When ether was added to the solution obtained, the hydrochloride of acetoxymethyl-a-aminobenzylpenicillinate precipitated, which was then filtered off, washed with ether and dried. The product obtained in this way was a colorless amorphous powder which was easily soluble in water, methanol and ethanol, but was sparingly soluble in ether and petroleum ether. The purity was found to be 861o by iodometric determination.
The UR spectrum (KBr) showed strong bands at
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692 cm-1 977 cm-1
1020 cm-1 1195 cm-1 1300 cm-'1370 cm- '
1460 cm -1 1500 cm -1
1550 cm-1 1687 cm-1
1765 cm-1
The free base was precipitated from an aqueous solution of the hydrochloride by adding aqueous sodium bicarbonate in the form of a colorless amorphous powder. The NMR spectrum (CDC1) of this compound showed characteristic signals at 6 = 7, 32 (s), 5, 76 (d), 5.53, 4, 52, 4, 43, 2.08 (s), 1, 62 (s) and 1.50 (s) using TMS as the internal standard.
EMI7.1
mixed with a content of 1% water.
To the resulting solution were added 1 g of potassium bicarbonate and 1.75 ml of bromomethyl acetate, and the mixture was stirred for 4 hours at room temperature. After filtering, the filtrate was concentrated in vacuo to a volume of about 15 ml, 100 ml of ethyl acetate were added and the solution obtained was washed with aqueous sodium bicarbonate and then with water. Then 30 ml of water were added to the ethyl acetate solution and, with vigorous stirring, further added dropwise until the aqueous phase had a pH of 2.5N hydrochloric acid. The aqueous layer was separated and washed with ether. 150 ml of n-butanol were then added and the resulting mixture was concentrated in vacuo until the water was removed.
The butanol solution obtained (40 ml) was poured into 500 ml of ether, an amorphous precipitate being deposited. This precipitate was filtered off, washed with ether and dried and the hydrochloride of the desired ether became in the form of a colorless substance with a purity of 8 '. Jf / o (determined iodometrically). In the UR spectrum (KBr) there were bands at
692 cm-1 976 cm-1
EMI7.2
1550 cm 1690 cm-
1765 cm-1 Example 3: A) Acetoxymethyl α- (o-nitrophenylsulfenylamino) benzyl penicilinate.
1.1 ml of acetoxymethyl bromide were added while stirring to a solution of 5.0 gx- (o-nitrophenylsulfenylamino) benzylpenicillin and 1.4 ml of triethylamine in 45 ml of methylene chloride. The reaction mixture was stirred overnight, then washed with 25 ml of water, 10 ml of aqueous sodium bicarbonate and 10 ml of water. The organic phase was dried and concentrated in vacuo to give a gummy material which was washed by decantation with petroleum ether.
B) acetoxymethyl-α-amino-benzylpenicillinate hydrochloride,
A solution of 2.2 g of sodium thiosulfate in 50 ml of water was added with vigorous stirring to a solution of the crude acetoxymethyl-a- (o-nitrophenylsulfenylamino) -benzylpenicillinate obtained in the manner described above under A) in 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase was acidified to a pH of about 2 with 4N hydrochloric acid and the pH was, if necessary, kept at the stated value of 2 by adding further amounts of acid during the reaction. The reaction mixture was stirred for 15 minutes and the aqueous phase was then separated off, extracted with ether, neutralized with aqueous sodium bicarbonate (pH about 7.5) and extracted twice with ethyl acetate.
The organic phase was dried and concentrated in vacuo, leaving an oily residue which was dissolved in 25 ml of ethanol with stirring and with the addition of 3 ml of 2N alcoholic hydrogen chloride and then precipitated by adding ether. The precipitated amorphous product was filtered off and washed with ether, the acetoxymethyl- - cx-amino-benzylpenicillinate hydrochloride being obtained.
Example 4: A) Acetoxymethyl-α-benzyloxycarbonylamino-benzyl penicilinate.
A mixture of 2.6 g of potassium α-benzyloxycarbonylamino-benzyl penicillinate, 0.5 g of potassium bicarbonate, 1.5 ml of acetoxymethyl bromide and 25 ml of acetone was refluxed for 1 hour.
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After cooling, the suspension was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate and extracted with water, aqueous sodium bicarbonate and again water. The organic phase was dried and concentrated in vacuo to give a gummy residue which was washed by decantation with petroleum ether.
B) Acetoxymethyl-cx-aminobenzylpenicillinate hydrochloride.
To a solution of 0.98 g of orthophosphoric acid and 1.36 g of potassium dihydrogen phosphate in 25 ml of water was added 100/0 palladium-barium sulfate catalyst (6 g) and the suspension was shaken in a hydrogen atmosphere for 1 hour. Then, a solution of the above-mentioned rubbery substance in 25 ml of ethyl acetate was added and the resulting mixture was shaken in a hydrogen atmosphere for 2 hours at room temperature and under atmospheric pressure. The catalyst was filtered off, the aqueous phase was separated off and washed with water. The aqueous phase was neutralized with aqueous sodium bicarbonate (pH about 7.5) and extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried and concentrated in vacuo.
The oily residue obtained was then converted into the hydrochloride of acetoxymethyl-cc-amino-benzyl penicillinate in the manner described in Example 3 B).
Example 5: A) Acetoxymethyl-D (-) - ct-azido-benzyl penicillinate.
8.26 g of potassium D (-) - (X-azido-benzylpenicillinate, 1.0 g of potassium bicarbonate and 4.1 ml of bromomethyl acetate were refluxed for 1 hour in a mixture of 50 ml of acetone and 1 ml of water.
After cooling, the suspension was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was washed repeatedly with petroleum ether to remove the excess of bromomethyl acetate. The oily residue was taken up in 50 ml of ethyl acetate and the resulting solution was washed with aqueous sodium bicarbonate and then with water. After drying, the solvent was removed in vacuo and the desired compound was obtained in the form of a gum.
EMI8.1
which was equipped with a stirrer, a gas inlet pipe, a gas discharge pipe, a combined glass-calomel electrode and a burette controlled by an automatic titration device.
The system was flushed with nitrogen, and a stream of hydrogen was passed through the suspension with stirring: the pH was maintained at 3.0 by adding n-hydrochloric acid using the automatic titration device. As soon as the consumption of acid ceased, the flask was flushed with nitrogen until all hydrogen was removed and the catalyst filtered off. The filtrate, consisting of two phases, was separated off and the aqueous phase was washed with ether and subjected to freeze-drying. The desired compound was obtained in the form of a colorless amorphous powder.
By adding 0.5N aqueous sodium p-toluene sulfonate to a 20% aqueous solution of the hydrochloride, the crystalline tosylate of acetoxymethyl D (-) - a-amino-benzylpenicillinate was obtained
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net, whereby colorless crystals were obtained. Mp. 166 to 167 C.
Analysis:
EMI8.3
Example 6: A) Propionyloxymethyl-D (-) - <x -azido-benzylpenicillinate.
This compound was obtained in a manner analogous to that described in Example 9 A) pivaloyloxymethyl-D (-) -ct-azido-benzylpenicillinate, chloromethyl propionate being used as the halomethyl ester.
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cylpenicillinate in the same way as described in Example 9 B) obtained.
The desired compound was obtained in the form of a colorless amorphous powder and showed a purity of 90% by iodometric determination.
UR spectrum (KBr):
1780 (kink), 1764 and 1690 cm.
NMR spectrum (DO):
Signals at 5 = 7.94 (s), 6.25 (d: J = 1 cps), 5.96 (s), 5.71 (s), 5.00 (s), 2.88 (m; J = 7 cps), 1.85 (s) and 1.53 (t, J = 7 cps), using TMS as the external standard.
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The compound was obtained from D (-) - a-azido-benzylpenicillin potassium salt and chloromethyl butyrate in a manner analogous to the procedure described in Example 9 A) for the preparation of pivaloyloxymethyl -D (-) - α-azido-benzylpenicillinate.
B) butyryloxymethyl-D (-) - α-amino-benzylpenicillinate hydrochloride,
The compound was prepared by catalytic hydrogenation of butyryloxymethyl-D (-) - a-azido-benzyl penicillinate, using the method described in Example 9 B), and obtained in the form of a colorless amorphous powder.
The purity of the compound was 90.2go in the iodometric determination
EMI9.2
7.5 cps), 2.04 (m; 7.5 cps), 1.83 (s), and 1.34 (t; J = 7.5 cps) using TMS as the external standard.
EMI9.3
: + 197 Example 8: A) Isobutyryloxymethyl-D (-) - α-azido-benzyl penicillinate.
This compound was prepared in the same manner as described in Example 9 A) for the preparation of pivaloyloxymethyl-D (-) - α-azido-benzylpenicilinate from potassium-D (-) - <x -azido-benzyl- penicillinate and chloromethyl isobutyrate.
B) Isobutyryloxymethyl-D (-) - ot-amino-benzylpenicillinate hydrochloride.
The compound was obtained by catalytic hydrogenation of isobutyryloxymethyl-D (-) - a-azido-benzylpenicillinate using the method given in Example 9 B) in the form of a colorless amorphous
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: Example 9: A) Pivaloyloxymethyl-D (-) - ot-azido-benzyl penicillinate.
2.7 ml of chloromethyl pivalate were added to a suspension of 4.14 g of potassium D (-) -a-azido-benzylpenicillinate and 1.5 g of potassium bicarbonate in 100 ml of acetone and 2 ml of 10% aqueous sodium iodide and the mixture was refluxed for 2 hours . After cooling, the suspension was filtered and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The remaining residue was washed repeatedly by decanting with petroleum ether to remove unreacted chloromethyl pivalate. The oily residue was taken up in 100 ml of ethyl acetate and the solution obtained was washed with aqueous sodium bicarbonate and water, dried and concentrated in vacuo.
The desired compound was created in the form of a yellowish gum that crystallized from ether.
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The UR spectrum (KBr) showed strong bands at 2130.1786, 1760.1700, 1530.1225, 1110 and 973 cm -1.
B) Pivaloyloxymethyl-D (-) - α-amino-benzyl penicillinate hydrochloride.
A solution of pivaloyloxymethyl-D (-) - alpha; -azido-benzylpenicillinate obtained in the above manner in 75 ml of ethyl acetate was given 75 ml of a 0.2N phosphate buffer (pH 2.2) and 100/0 palladium on a carbon catalyst ( 4 g) was added and the mixture was shaken in a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 hours. The catalyst was filtered off, washed with 25 ml of ethyl acetate and 25 ml of phosphate buffer and the phases of the filtrate were separated. The aqueous phase was washed with ether, neutralized with aqueous sodium bicarbonate (pH 6.5 to 7.0) and extracted twice with 75 ml of ethyl acetate each time. 75 ml of water were added to the combined extracts and the pH was adjusted to 2.5 with normal hydrochloric acid.
The aqueous layer was separated off, the organic phase was extracted with 25 ml of water and the combined aqueous extract was washed with ether and subjected to freeze-drying. The desired compound was obtained in the form of a colorless, amorphous powder which was soluble in water, methanol and ethanol.
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The UR spectrum (KBr) contained bands at 1780 (kink), 1765 to 1755 and 1690 cm-1.
The NMR spectrum (DO) showed signals at 6 = 7, 94 (s), 6.20 (m), 5.94 (s), 5.78 (s), 4.96 (s), 1.79 (s), and 1, 55 (s), using TMS as the external standard.
[α] D26: +195 (c = 1 in water).
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: + 1960 Example 10: A) 2-ethyl-butyryloxymethyl-D (-) - α-azido-benzyl penicilinate,
This compound was obtained by reacting potassium D (-) - α-azido-benzyl penteilinate and chloromethyl 3-ethylbutyrate in the same manner as used for the preparation of pivaloyloxymethyl-D (-) - α-azido benzyl penicillinate is described in Example 9 A).
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(-) - ct -amino-benzylpenicillinate hydrochloride. Example 11: A) Benzoyloxymethy1-L (-) - ct -azido-benzylpenicillinate.
To a suspension of 4.14 g of potassium D (-) - α-azido-benzyl penicillinate in a mixture of 100 ml of acetone and 2 ml of 10% aqueous sodium iodide was added 2.5 g of chloromethyl benzoate and the mixture was refluxed for 6 hours. After cooling, the suspension was filtered and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. To remove the excess of chloromethyl benzoate, the residue was washed with light petroleum and then dissolved in 50 ml of ethyl acetate. The solution was washed with aqueous sodium bicarbonate and then with water, dried and concentrated in vacuo. The desired compound was thereby obtained in a rubbery form.
B) Benzoyloxymethyl-D (-) - α-amino-benzyl penicillinate hydrochloride.
To a solution of 5.0 g of benzyloxymethyl-D (-) - α-azido-benzyl penicilinate in 75 ml of ethyl acetate was added 50 ml of water and 10% palladium-carbon catalyst (3 g) in a flask equipped with an effective stirrer, a Gas inlet tube, a gas exhaust tube, a combined glass-calomel electrode and a burette controlled by an automatic titration device. The system was flushed with nitrogen and then a stream of hydrogen was bubbled through the suspension with stirring, the pH of the aqueous phase being kept at 3.0 by the addition of n-hydrochloric acid using the automatic titration device. When the uptake of acid ceased, the flask was flushed with nitrogen until all hydrogen was removed and the catalyst filtered off.
The two-phase filtrate was separated and the aqueous phase was washed with ether and subjected to freeze-drying. The desired compound was obtained in the form of a colorless amorphous powder which was easily soluble in water.
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The NMR spectrum (D, 0) showed signals at 6 = 7.93 (mi 10 H), 6.29 (m, 2 H), about 5.84 (mi 3 H), 4.90 (s; l H), 1.66 (3H) and 1.54 (3H), using TMS as the external standard.
The purity of the compound was 9210 by iodometric determination.
Using the method described in Examples 11 A) and 11 B), but using the analogous chlorine or bromomethylacylate compounds instead of chloromethyl benzoate, the compounds
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2-nitro-benzoyloxymethyl, 2-methylthio-benzoyloxymethyl, 2-thienoyloxymethyl, 2-furoyloxymethyl, ss- (2-furyl) propionyloxymethyl, quinaldoyloxymethyl,
<Desc / Clms Page number 11>
2-thienylacetoxymethyl-, phenylacetoxymethyl-, y- (p-tolyl) -butyryloxymethyl-, nicotinoyloxymethyl-, lsonicotinoy loxyme thy 1-, a-naphthoyloxymethyl-, ss - naphthoyloxymethyl, pyrazinoyloxymethyl-, cyclohexyloxymethyl,
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Methylcyclopentyl) acetoxymethyl, 1-bicyclo (2, 2, 2) octylcarbonyloxymethyl,
1-adamantoyloxymethyl,
Tetrahydrobenzoyloxymethyl ester of D (-)
-ct-amino-benzylpenicillin can be obtained.
Example 12: A) 2-methylbenzoyloxymethyl-D (-) - cx-azido-benzyl penicillinate.
This compound was prepared in a manner analogous to benzoyloxymethyl-D (-) - a-azido-benzyl penicillinate, but instead of chloromethyl benzoate, chloromethyl 2-methylbenzoate was used. The chloromethyl 2-methylbenzoate was obtained from paraformaldehyde and 2-methylbenzoyl chloride, u. zw. Analogous to the preparation of chloromethyl benzoate, as described in 1. A.C. p. 43 [1921], p. 662.
B) 2-methylbenzoyloxymethyl-D (-) - α-amino-benzyl penicillinate hydrochloride.
This compound was obtained by catalytic hydrogenation of 2-methylbenzoyloxymethyl-D (-) - ct-azido-benzyl penicillinate in the same manner as described in Example 11 B).
The desired compound was obtained in the form of a colorless, amorphous and easily water-soluble powder. The purity of the compound was 88% by iodometric determination.
Example 13: A) 2,6-Dimethylbenzoyloxymethyl-D (-) - α-azidobenzyl penicilinate.
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treatment of chloromethyl benzoate described in J.A.C.S. 43 [1921], p.662.
B) 2,6-Dimethylbenzoyloxymethyl-D (-) - α-amino-benzylpenicilinate hydrochloride,
The listed compound was obtained in the manner described in Example 11 B) by catalytic hydrogenation of 2,6-dimethyl-benzoyloxymethyl-D (-) - α-azido-benzylpenicilinate. The compound was obtained in the form of a colorless, amorphous powder with a purity of 850/0, determined iodometrically.
Example 14: Benzoyloxymethyl-D (-) -? -Amino-benzylpenicillinate hydrochloride.
3.5 g of D (-) - <x -amino-benzylpenicillin and 1.42 ml of triethylamine were mixed with 70 ml of acetone containing 10/0 water. To the resulting solution, 1 g of potassium bicarbonate and 4.0 g of bromomethyl benzoate were added, and then the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
After filtration, the filtrate was concentrated to about 15 ml in vacuo, 100 ml of ethyl acetate were added and the resulting solution was washed with aqueous sodium bicarbonate and then with water. 30 ml of water were then added to the ethyl acetate solution and, with vigorous stirring, n-hydrochloric acid was added dropwise until the aqueous phase had a pH of 2.5.
The aqueous layer was separated and washed with water. 150 ml of n-butanol were then added and the resulting mixture was concentrated in vacuo until the water was removed. The resulting butanol solution (40 ml) was poured into 500 ml of ether, an amorphous precipitate being formed. This was filtered off, washed with ether and dried, the hydrochloride of the desired ester being obtained in the form of a colorless product which was found to be identical to the compound obtained in Example 11 B).
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