CH641810A5 - Acetamidocephalosporanic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical forms which contain them - Google Patents
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Description
**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I
EMI1.1
worin R, für Wasserstoff, eine Alkyl-, eine Phenalkyl-, eine Carboxyalkyl-, eine Alkoxyalkyl-, eine Hydroxyalkyl-, eine Cyanalkyl- oder eine Carbamidoalkylgruppe, R2 für Wasserstoff oder eine leicht spaltbare Estergruppe, R3 für den Pyrazolyrest, der gegebenenfalls durch eine Alkyl-, die Phenyl-, die Amino-, eine
EMI1.2
eine Alkoxy-, eine Alkylthio-, die Carboxy-, die Carbamidooder eine Carbalkoxygruppe, wobei Rs und R6 je für eine Alkylgruppe stehen, substituiert ist, und R4 für Wasserstoff, die Acetoxy-, Carbamoyloxy oder l-Methyltetrazolthiogruppe stehen, wobei die ORI-Gruppe in Z- oder E-Stellung sein kann, und ihre Salze.
2. 7-[(1-Methylpyrazolyl-5)methoximino]acetamido cephalosporansäure als Verbindung nach Anspruch 1.
3. 7-[(Pyrazolyl-3)methoximino]acetamidocephalosporan- säure als Verbindung nach Anspruch 1.
4. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 oder ein wasserlösliches, physiologisch verträgliches Salz davon als antibakteriell wirksames Antibiotikum.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Patentanspruch 1 und ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
worin R4 obige Bedeutung besitzt, R7 für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe und R2 für Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe stehen, mit einem funktionellen Derivat einer Carbonsäure der Formel
EMI1.4
worin Rl und R3 obige Bedeutung besitzen, oder auch mit der freien Carbonsäure der Formel III umsetzt, und gewünschtenfalls erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, in ihre Salze überführt oder umgekehrt.
6. Arzneiform enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1 oder ein wasserlösliches, physiologisch verträgliches Salz davon zusammen mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
EMI1.5
worin Rl für Wasserstoff, eine Alkyl-, eine Phenalkyl-, eine Carboxyalkyl-, eine Alkoxyalkyl-, eine Hydroxyalkyl-, eine Cyanalkyl- oder eine Carbamidoalkylgruppe, R2 für Wasserstoff oder eine leicht spaltbare Estergruppe, R3 für den Pyrazolylrest, der gegebenenfalls durch eine Alkyl-, die Phenyl-, die Amino-, eine
EMI1.6
eine Alkoxy-, eine Alkylthio-, die Carboxy-, die Carbamidooder eine Carbalkoxygruppe, wobei Rs und R6 je für eine Alkylgruppe stehen, substituiert ist, und R4 für Wasserstoff, die Acetoxy-, Carbamoyloxy oder 1-Methyltetrazolthio- gruppe stehen, wobei die OR1-Gruppe in Z- oder E-Stellung sein kann, und ihre Salze.
Erfindungsgemäss geiangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel
EMI1.7
worin R4 obige Bedeutung besitzt, R, für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe und R2 für Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe stehen, mit einem funktionellen Derivat einer Carbonsäure der Formel
EMI1.8
worin Rl und R3 obige Bedeutung besitzen, oder auch mit der freien Carbonsäure der Formel III umsetzt, und gewünsch tenfalls erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, in ihre Salze überführt oder umgekehrt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel III oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, z.B. ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid beispielsweise mit Pivalinsäure oder Kohlensäurehalbestern, einen aktivierten Komplex mit Dimethylformamid/Phosphoroxychlorid, ein Säureazid oder einen aktivierten Ester, wie er sich z.B. von Phenolen, cyclischen N-Hydroxyimiden oder heterocyclischen Thiolen wie 2-Pyridinthiol ableitet, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff löst oder suspendiert und zu einer Lösung oder Suspension einer Verbindung der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z.B.
in einem Säureester wie Essigsäureäthylester zusetzt. Die
Reaktion wird vorzugsweise bei tiefer Temperatur z.B. bei 0 C durchgeführt. Bei Verwendung von Verbindungen der Formel III in Form der freien Carbonsäuren wird dem Reaktionsgemisch vorzugsweise ein Kondensationsmittel, z.B.
Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol zugesetzt. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Endprodukt nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden. Die verschiedenen Verbindungen der Formel I können untereinander verwandelt werden. So können z.B. freie Säure (R2=H) auf übliche Weise in entsprechenden Estern (leicht spaltbare Estergruppe) verwandelt werden und umgekehrt.
Die als Substituenten aufscheinenden Alkylgruppen stellen vorzugsweise niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen dar. Die OR.- Gruppe kann sich in Z- oder E-Stellung zur Carbonamidgruppe befinden, die Erfindung umfasst beide Möglichkeiten, wobei jedoch die Z-Stellung bevorzugt ist.
Die Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, können in ihre Salze, z.B. in die Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze überführt werden und umgekehrt. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können auch als Hydrate vorliegen. Die Verbindungen der Formel I können als Racemate oder in Form von Isomeren auftreten.
Die Ausgangsprodukte der Formel III sind neu und können z.B. nach folgendem Formelschema erhalten werden:
EMI2.1
In diesen Formeln hat R, obige Bedeutung, Rs steht für eine Alkyl-, die Benzyl-, die 4-Nitrophenyl-, die 2,2,2-Trichlor äthyl-, die Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe, Ro steht für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl, Rio bedeutet eine Alkylgruppe, R11 steht für eine Alkylgruppe, für Phenyl oder Wasserstoff und Ri2 bedeutet Wasserstoff, eine Alkyl-, die Imino-, eine Alkylimino-, eine Alkylthio- oder eine Alkoxygruppe. In die Verbindungen der Formel VII, VIII und IX lassen sich nach an sich bekannten Methoden die unter R3 angeführten Substituenten einführen.
Aus den Verbindungen der Formel VII, VIII und IX können nach an sich bekannten Methoden die freien Carbonsäuren der Formel III, bzw.
deren reaktionsfähigen Derivate erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität interessante biologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo durch Versuche an Mäusen unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme zeigen lässt. Diese Hemmwirkung wurde ab einer Konzentration von ca. 0,1 bis 50 ,ug/ml, bzw. ab einer Dosis von ca. 15 bis 100 mg/kg Körpergewicht festgestellt. Daher können die erfindungsgemässen Verbindungen als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektions- oder Instillationszubereitungen eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende Menge aktiver Verbindungen enthalten, das sind ca. 10 bis 500 mg pro Kapsel. Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei grös seren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 1 bis 6 g.
Diese Menge kann gegebenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Verbindungen liegen in der D-Form vor.
Beispiel 1 7-[(l-Methylpyrazolyl-5)methoximino] acetamidocephalosporansäure
1,5 ml trockenes Dimethylformamid und 1,7 ml Phosphoroxychlorid werden zusammen 1 Stunde auf 400erwärmt.
Nach Zugabe von 50 ml trockenem Dichlormethan wird die Lösung zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 50 ml Essigester aufgenommen, bei 0 3,6 g l-Methylpyrazolyl-5methoximinoessigsäure zugegeben und 1 Stunde bei 0 gerührt. Diese Lösung wird anschliessend bei -20" zu einer Lösung von 5,4 g 7-Aminocephalosporansäure in 100 ml Essigester und 15 ml N,O-Bistrimethylsilylacetamid getropft.
Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden bei 200 wird mit 70 ml gesättigter Natriumchloridlösung versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch 2x mit je 100 ml Essigester nachextrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen werden nacheinanderje 2x mit 1 N Salzsäure, gesättigter Natriumchloridlösung und gesättigter Natriumbikarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten Bikarbonatphasen werden von Lösungsmittelresten im Vakuum befreit und mit 2 N Salzsäure auf pH 2 gebracht. Die ausgefallenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält die Titelverbindung vom Fp. 110"- 112". Zur Herstellung des Natriumsalzes werden 5 g der Säure in 980 mg Natriumbikarbonat/ 100 ml Wasser gelöst, 2x mit Essigester extrahiert und die wässrige Phase lyophili- siert. Fp. des Natriumsalzes: 157 (Zers.).
Beispiel 2 7-[(Pyrazolyl-3-)methoximino]acetamidocephalosporan- säure
Zu einer Suspension von 1,69 g (Pyrazolyl-3)methoximinoessigsäure und 2,3 g 2,2 -Dithiodipyridin in 50 ml trockenem Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 2,7 g Triphenylphosphin gegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Suspension wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure in 100 ml trockenem Toluol und 7 ml N,O-Bis-trimethylsilylacetamid versetzt und 50 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen zur Trockne wird der Rückstand in 200 ml Essigester aufgenommen und sukzessive mit 5 x 50 ml I N Salzsäure, 5 x ml gesättigter Kochsalzlösung und 2 x 50 ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung extrahiert.
Die vereinigten Bikarbonatphasen werden noch 3 x mit Essigester extrahiert, am Rotavapor von Lösungsmittelresten befreit und anschliessend mit konz. Salzsäure auf pH 2 gebracht. Durch Extraktion mit Essigester erhält man die Titelverbindung vom Fp. > 112 (Zers.). Zur Herstellung des Natriumsalzes werden 424 mg der Säure in 84 mg Natriumbikarbonat/10 ml Wasser gelöst und lyophilisiert. Fp. des Natriumsalzes: > 250 (Zers.).
Die benötigten Ausgangsprodukte können folgendermassen erhalten werden: (Pyrazolyl-3)methoximinoessigsäure (für Beispiel 2): a) (ss-Dimethylaminoacryloyl)methoximinoessigsäure- methylester
214,4 g a-Methoximinoacetessigsäuremethylester und 390 ml N,N-Dimethylformamiddimethylacetal werden in 300 ml Benzol 10 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird zur Trockne eingeengt und der dunkle Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Gelbe Kristalle, Fp: 63-64".
b) (Pyrazolyl-3)methoximinoessigsäuremethylester
21,4 g (I3-Dimethylaminoacryloyl)methoximinoessigsäure- methylester werden bei Raumtemperatur in 200 ml Wasser suspendiert und nach Zugabe von 20 g Hydrazin-monohydrochlorid und 20 ml 2-Propanol 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Beim Kühlen kristallisiert die Titelverbindung, Fp: 70".
c) (Pyrazolyl-3)methoximinoessigsäure
38,8 g (Pyrazolyl-3)methoximinoessigsäuremethylester werden in 100 ml Äthanol/50 ml 4 N NaOH 3 Stunden auf 90" erwärmt. Nach der Kühlung auf 0 wird mit konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt und auf ca. 20 ml konzentriert. Der gebildete Niederschlag wird aus 100 ml Wasser umkristallisiert. Es resultiert die Titelverbindung in Form eines Z/E-Gemisches (4:1), Afp. 1500.
(1 -Methylpyrazolyl-5)methoximinoessigsäure (für Beispiel 1)
15 g Monomethylhydrazin, 29,5 g Oxalsäure und 35 g (p-Dimethylaminoacryloyl)methoximinoessigsäuremethyl- ester werden in 500 ml Methanol 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand zwischen Äther und gesättigter Kochsalzlösung verteilt und das nach Einengen der Ätherphase verbleibende Öl an 2,5 kg Kieselgel chromatographiert.
Man erhält so (1 -Methylpyrazolyl-5)methoximinoessigsäuremethylester, Fp. 155-158", NMR (CDCL, ppm in 6): 7,42 (d, 1.8 Hz, 1 H); 6,32 (d,1.8 Hz, 1H); 4,08 (s,3H,NCH3); 4,02 (s,3H, NOCH3); 3,91 (s,3H,COOCH3) und (1-Methylpyrazolyl-3)essigsäure methylester, Fp. 160-165", NMR (CDCl3, ppm in o): 7,33 (d,2,5Hz,lH); 6,57 (d,2,5 Hz,lH; 3,99 (s,3H,NOCH3); 3,94 (s,3H,COOCH3); 2,88 (s,3H,NCH3). Durch alkalische Verseifung kann die Carbonsäure erhalten werden: (l-Methylpyra- zolyl-5)methoximinoessigsäure, Fp. 155-158".
Claims (6)
- PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I EMI1.1 worin R, für Wasserstoff, eine Alkyl-, eine Phenalkyl-, eine Carboxyalkyl-, eine Alkoxyalkyl-, eine Hydroxyalkyl-, eine Cyanalkyl- oder eine Carbamidoalkylgruppe, R2 für Wasserstoff oder eine leicht spaltbare Estergruppe, R3 für den Pyrazolyrest, der gegebenenfalls durch eine Alkyl-, die Phenyl-, die Amino-, eine EMI1.2 eine Alkoxy-, eine Alkylthio-, die Carboxy-, die Carbamidooder eine Carbalkoxygruppe, wobei Rs und R6 je für eine Alkylgruppe stehen, substituiert ist, und R4 für Wasserstoff, die Acetoxy-, Carbamoyloxy oder l-Methyltetrazolthiogruppe stehen, wobei die ORI-Gruppe in Z- oder E-Stellung sein kann, und ihre Salze.
- 2. 7-[(1-Methylpyrazolyl-5)methoximino]acetamido cephalosporansäure als Verbindung nach Anspruch 1.
- 3. 7-[(Pyrazolyl-3)methoximino]acetamidocephalosporan- säure als Verbindung nach Anspruch 1.
- 4. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 oder ein wasserlösliches, physiologisch verträgliches Salz davon als antibakteriell wirksames Antibiotikum.
- 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Patentanspruch 1 und ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI1.3 worin R4 obige Bedeutung besitzt, R7 für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe und R2 für Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe stehen, mit einem funktionellen Derivat einer Carbonsäure der Formel EMI1.4 worin Rl und R3 obige Bedeutung besitzen, oder auch mit der freien Carbonsäure der Formel III umsetzt, und gewünschtenfalls erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, in ihre Salze überführt oder umgekehrt.
- 6. Arzneiform enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1 oder ein wasserlösliches, physiologisch verträgliches Salz davon zusammen mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen.Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I EMI1.5 worin Rl für Wasserstoff, eine Alkyl-, eine Phenalkyl-, eine Carboxyalkyl-, eine Alkoxyalkyl-, eine Hydroxyalkyl-, eine Cyanalkyl- oder eine Carbamidoalkylgruppe, R2 für Wasserstoff oder eine leicht spaltbare Estergruppe, R3 für den Pyrazolylrest, der gegebenenfalls durch eine Alkyl-, die Phenyl-, die Amino-, eine EMI1.6 eine Alkoxy-, eine Alkylthio-, die Carboxy-, die Carbamidooder eine Carbalkoxygruppe, wobei Rs und R6 je für eine Alkylgruppe stehen, substituiert ist, und R4 für Wasserstoff, die Acetoxy-, Carbamoyloxy oder 1-Methyltetrazolthio- gruppe stehen, wobei die OR1-Gruppe in Z- oder E-Stellung sein kann, und ihre Salze.Erfindungsgemäss geiangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel EMI1.7 worin R4 obige Bedeutung besitzt, R, für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe und R2 für Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe stehen, mit einem funktionellen Derivat einer Carbonsäure der Formel EMI1.8 worin Rl und R3 obige Bedeutung besitzen, oder auch mit der freien Carbonsäure der Formel III umsetzt, und gewünsch tenfalls erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, in ihre Salze überführt oder umgekehrt.Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel III oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, z.B. ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid beispielsweise mit Pivalinsäure oder Kohlensäurehalbestern, einen aktivierten Komplex mit Dimethylformamid/Phosphoroxychlorid, ein Säureazid oder einen aktivierten Ester, wie er sich z.B. von Phenolen, cyclischen N-Hydroxyimiden oder heterocyclischen Thiolen wie 2-Pyridinthiol ableitet, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff löst oder suspendiert und zu einer Lösung oder Suspension einer Verbindung der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z.B.in einem Säureester wie Essigsäureäthylester zusetzt. Die **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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