AT378371B - Verfahren zur herstellung neuer cephalosporin -derivate - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinderivate der Formel 
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 worin R, für eine Carboxyalkylgruppe, R2 für Wasserstoff, die Pivaloyloxymethylgruppe oder eine leicht spaltbare Estergruppe,   R3   für den Pyrazolylrest, der durch eine Alkyl-, die Phenyl-, eine Alkoxy-, eine Alkylthio-, die Carboxy-, eine Carboxyalkyl-, eine Alkylsulfonyl-, die Azido-, eine Acylamino-, die Hydrazino-, eine Acylhydrazino-, eine Alkylidenhydrazino-, eine gegebenenfalls im Phenylkern durch NH2, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl substituierte Phenylidenhydrazino-, die Furylidenhydrazino- oder eine Carbalkoxygruppe ein- oder zweifach substituiert sein kann, wobei jedoch eine Substitution an einem der beiden Stickstoffatome oder in 4-Stellung des Pyrazolylrestes nur durch eine Alkyl-, eine Carbalkoxy- oder die Phenylgruppe erfolgt, und R,

   für Wasserstoff, die Acetoxy-, die Carbamoyloxygruppe oder eine S-heterocyclische Gruppe stehen, wobei die OR, -Gruppe in Z- oder E-Stellung sein kann, und ihrer Salze. 



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel   (I)   und zu ihren Salzen, indem man Verbindungen der Formel 
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 worin   R2   bis   R.   obige Bedeutung besitzen und RI für eine Carbamoylalkylgruppe steht, hydrolysiert und gewünschtenfalls erhaltene Verbindungen der Formel (I), worin R2 für Wasserstoff steht, in ihre Ester oder Salze überführt oder aus erhaltenen Verbindungen der Formel   (1),   worin R2 für eine Estergruppe steht, diese abspaltet und so zu Verbindungen der Formel (I), worin R2 Wasserstoff bedeutet, gelangt. 



   Die Pyrazolylgruppe kann, wenn die Stickstoffatome unsubstituiert sind, in den tautomeren Formen 
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   Verwendet man beim erfindungsgemässen Verfahren Ausgangsprodukte, worin die   OR, -Gruppe   sich in Z-Stellung befindet, so erhält man Endprodukte, worin sich die OR, -Gruppe ebenfalls in Z-Stellung befindet, oder Gemische von Endprodukten, worin sich die OR, -Gruppe in Z- oder E-Stellung befindet, je nach Art der Substituenten und der Reaktionsbedingungen. Aus solchen Isomerengemischen können nach beendigter Reaktion auf verschiedene Art die Verbindungen, worin die OR, -Gruppe in Z-Stellung steht, isoliert werden. Zur Abtrennung können beispielsweise chromatographische oder enzymatische Methoden verwendet werden. 



   Zur chromatographischen Abtrennung wird nach an sich bekannten Methoden verfahren,   z. B.   nach der Methode der Säulenchromatographie mit einem geeigneten Laufmittel, wie Acetonitril/Wasser oder Chloroform/Methanol. Die einheitlichen Fraktionen werden gesammelt und vereinigt. 



   Die enzymatische Gewinnung der Z-Isomeren beruht auf der bisher unbekannten Eigenschaft, dass sich nur die Z-Isomeren gegen ss-Laktamasen stabil zeigen, während die E-Isomeren weitgehend abgebaut werden. Durch Behandlung eines Isomerengemisches mit einer ss-Laktamase,   z. B.   mit einem Enzym des Typs   III, 1320-oder   des 0-Typs, gegen das das E-Isomere nicht stabil ist, kann dieses unerwünschte Isomere aus dem Gemisch entfernt werden. Man verfährt beispielsweise so, dass man das Isomerengemisch mit einer   ss-Laktamase   inkubiert,   z. B.   bei etwa   30 C   für 5 h hindurch. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Z-Isomere nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden. 



   Die Verbindungen der Formel (I), worin R2 für Wasserstoff steht, können in ihre Salze,   z. B.   in die Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze, überführt werden und umgekehrt. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können auch als Hydrate vorliegen. 



   Die Verbindungen der Formel (la) sind neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel 
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 Wasserstoff, die Pivaloyloxymethylgruppe oder eine Carboxyschutzgruppe stehen, mit einer Carbonsäure der Formel 
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 worin R, und R3 obige Bedeutung besitzen, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der Formel   (III) umsetzt.   



   Dieses Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel (III) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon,   z. B.   ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid, beispielsweise mit Pivalinsäure oder Kohlensäurehalbestern, einen aktivierten Komplex mit Dimethylformamid/Phosphoroxychlorid, ein Säureazid oder einen aktivierten Ester, wie er sich   z. B.   von Phenolen, cyclischen N-Hydroximiden oder heterocyclischen Thiolen, wie 2-Pyridinthiol, ableitet, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel,   z.

   B.   in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder in einem Säureester, wie Essigsäureäthylester, löst oder suspendiert und zu einer Lösung oder Suspension einer Verbindung der Formel (II) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel,   z. B.   in einem Säureester, wie Essigsäure- äthylester, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, zusetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei tiefer Temperatur bis Raumtemperatur, z. B. bei-20 C bis Raumtemperatur, durch- 

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 geführt. Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (III) in Form der freien Carbonsäuren wird dem Reaktionsgemisch vorzugsweise ein Kondensationsmittel, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, zugesetzt. 



   Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R2 für Wasserstoff steht, wird die Carboxylfunktion einer Verbindung der Formel (II) vor der Reaktion vorzugsweise durch eine Schutzgruppe geschützt. Beispielsweise kann als Schutzgruppe eine Trialkylsilylgruppe, insbesondere die Trimethylsilylgruppe verwendet werden, die mittels   N. O-bis-Trimethylsilylacetamid   eingeführt werden kann. 



   Die Ausgangsprodukte der Formel (III) sind neu und können   z. B.   nach folgenden Formelschemata erhalten werden :
Schema I : 
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 Schema II : 
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 Schema III : 
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Die Verbindungen der Formeln (VII) bis   (VIII)   können durch Hydrolyse in die entsprechenden Verbindungen der Formel (III), worin R7 für Wasserstoff steht, überführt werden.

   In diesen Formeln hat   Rl   obige Bedeutung,   Re   steht für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl, R, für eine Alkyl-, die Benzyl-, die 4-Nitrophenyl-, die 2, 2, 2-Trichloräthyl-, die Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe, R, für eine Alkylgruppe,   R.   für eine Alkylgruppe, für Phenyl oder Wasserstoff, 

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   R10 für   eine niedere Alkylgruppe,   Rn   für eine Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenalkyl- oder Phen- alkoxygruppe und R 12 für einen Alkyliden-, Furyliden- oder gegebenenfalls im Phenylkern durch
NH2, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl substituierten Phenylidenrest. In die Verbindungen der
Formeln (VII) und (VIIa) lassen sich nach an sich bekannten Methoden eine Alkylgruppe ein- führen. 



   Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität interessante biologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften und können daher als Heilmittelwirkstoffe verwendet werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo durch Versuche an Mäusen, unter Verwendung verschiedener Stämme,   z. B.   von Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Shigella dysenteriae, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Alcaligenes faecalis, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis und Neisseria gonorrhoeae, zeigen lässt.

   Diese Hemmwirkung wurde ab einer Konzentration von zirka 0, 01 bis   50/-Ig/mI   bzw. ab einer Dosis von zirka 0, 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht festgestellt. Daher können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden. 



   Als Heilmittelwirkstoffe können die Verbindungen der Formel   (I)   und gegebenenfalls ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektions- oder Installationszubereitungen eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende Menge aktiver Verbindungen enthalten, das sind zirka 10 bis 500 mg/Kapsel. Für die Verwendung hängt die zu verabreichende Dosis-von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei grösseren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von zirka 1 bis 6 g.

   Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleinen Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden. 



   Die als Substituenten aufscheinenden Acyl-und Alkylgruppen stellen vorzugsweise niedere Acyl- und Alkylgruppen mit 1 bis 4, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen dar. Carboxyalkyl kann beispielsweise Carboxymethyl sein. R2 kann Wasserstoff bedeuten oder auch für Pivaloyloxymethyl stehen. Steht R2 für eine leicht abspaltbare Estergruppe, so kann diese beispielsweise für Acetoxymethyl, 1-Acetoxyäthyl,   1-Äthoxycarbonyloxyäthyl   oder 5-Indanyl, vorzugsweise für Hexanoyloxymethyl, Phthalidyl, Carbäthoxymethoxymethyl oder 3-Carbäthoxy-l-acetonyl stehen. 



   Die durch R3 symbolisierte Pyrazolylgruppe ist vorzugsweise in 3- oder 5-Stellung mit dem 
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 oder Carbalkoxyalkyl, z. B. Isobutyloxycarbonyl, substituiert sein. Die verbleibenden Stellungen im Pyrazolylrest können unsubstituiert oder durch Alkyl, Phenyl, Alkoxy, z. B. Äthoxy, Alkylthio, z. B. Methylthio, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkylsulfonyl, z. B. Methylsulfonyl, Azido, Acylamino, z. B.    C 2-5-Acylamino   oder   C.-Alkoxy-bzw. Benzyloxycarbonylamino,   Hydrazino, Acylhydrazino, z. B.    g-Alkanoylhydrazino,   Alkylidenhydrazino, Phenylidenhydrazino, wobei der Phenylkern unsubstituiert oder durch NH2, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiert ist, Furylidenhydrazino oder durch Carbalkoxy, z. B. Carbäthoxy, substituiert sein. Vorzugsweise steht R3 für den unsubstituierten Pyrazolylrest. 
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   Im nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 



   Beispiel   : 7- { [ (Pyrazolyl-3)-carboxymethoximino]-acetylaminot-cephalosporansäure :  
100 mg   7- {[ (Pyrazolyl-3) -carbamoylmethoximino ]-acetylamino} -cephalosporansäure   werden in 2 ml Essigsäure und 2 ml 1 N Schwefelsäure gelöst und bei   0  mit   einer Lösung von 50 mg NaN02 in 2 ml Wasser versetzt. Nach 1 h bei Raumtemperatur wird zwischen 10 ml Wasser und 50 ml eines   l : l-Gemisches   aus n-Butanol und Essigester verteilt, die wässerige Phase noch fünfmal mit 

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 dem gleichen Lösungsmittelgemisch extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und zur Trockne eingeengt. Anreiben des Rückstandes mit Äther liefert die Titelverbindung. 



   Fp. : 127-1310 (Zers.). 
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 Aufrechterhaltung einer Reaktionstemperatur von 50 eine Lösung von 86, 4 g   NaN02   in 500 ml Wasser getropft. Nach 4 h Rühren bei   50 wird   fünfmal mit Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte fünfmal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und zur Trockne eingeengt. 



   Fp. : 55-630. b) 2   (l-Methyl-1-methoxy)-äthoximinoacetessigsäure-tert. b utylester  
Zu einer Lösung von 187 g   2-Hydroximinoacetessigsäure-tert. butylester   in 200 ml Dichlormethan gibt man 2 g eines stark sauren Ionenaustauschers und tropft anschliessend unter Eiskühlung 200 ml Isopropenylmethyläther zu. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird vom Ionenaustauscher filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Öl wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt. 



   NMR   (CDCIa)   : 1, 55 (s,   15H) ; 2, 4   (s,   3H) ; 3, 3   (s, 3H). c) 4-Dimethylaminomethylen-2-(1-methyl-1-methoxy)-äthoxyiminoacetessigsäure-tert.butylester
255 g   2-     (l-Methyl-l-methoxy)-äthoximinoacetessigsäure-tert. butylester   und 280 ml N, N-Dimethylformamiddimethylacetat werden in 300 ml Toluol 3 h zum Sieden erhitzt. Dann wird auf   0    gekühlt und der gebildete Niederschlag filtriert. 



    Fp. : 85-89 .    d) (Pyrazolyl-3)-(1-methyl-1-methoxy)-äthoximinoessigsäure-tert.butylester 
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 35 g Hydrazinhydrat. Nach 50 h bei Raumtemperatur wird zur Trockne eingeengt, in 1500 ml Essigester aufgenommen, zweimal mit gesättigter   NaHCO"-Lösung   gewaschen und zur Trockne eingeengt. 



   Fp. : 102-106 . 
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 1500 ml Methanol über 2 g eines stark sauren Ionenaustauscherharzes 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration und Einengen zur Trockne wird der Rückstand mit Petroläther verrieben. 



   Fp. : 152-159 . f)   [   (Pyrazolyl-3)-carbäthoxymethoximino]-essigsäure-tert.butylester
Zu einer Lösung von 24 g (Pyrazolyl-3)-hydroximinoessigsäure-tert.butylester und 17 g Bromessigsäureäthylester in 100 ml Dichlormethan tropft man bei Raumtemperatur langsam eine Lösung von 15 g   1, 5-Diazabicyclo[5. 4. 0 ]undec-5-en   in 50 ml Dichlormethan. Nach 24 h bei Raumtemperatur wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand zwischen Essigester und 1 N HC1 verteilt und der Eindampfrückstand der Essigesterphase an Kieselgel chromatographiert. 



    Fp. : 84-850.    g) [   (Pyrazolyl-3)-carbamoylmethoximino J-essigsäure-tert.   butylester
5 g   [ (Pyrazolyl-3)-carbäthoxymethoximino]-essigsäure-tert. butylester   werden in 200 ml einer Lösung von Ammoniak in Methanol 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen zur Trockne wird mit Äther angerieben. 



    Fp. : 112-118 .    h) [ (Pyrazolyl-3)-carbamoylmethoximino]-essigsäure
2 g [(Pyrazolyl-3)-carbamoylmethoximino]-essigsäure-tert.butylester werden in 20 ml Trifluoressigsäure 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der 

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 Rückstand mit Toluol aufgenommen und erneut zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit Äther angerieben. 



    Fp. : 155-159 .    i)   7- { [ (Pyrazolyl-3)-carbamoylmethoximino]-acetylamino}-cephalosporansäure  
1, 5 ml trockenes Dimethylformamid und   1, 7 ml   Phosphoroxychlorid werden zusammen 1 h auf 400 erwärmt. Nach Zugabe von 50 ml trockenem Dichlormethan wird die Lösung zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 50 ml Essigester aufgenommen, bei   0  3, 6   g   (Pyrazolyl-3)-carbamoyl-     methoximino-essigsaure   zugegeben und 1 h bei   0'gerührt.   Diese Lösung wird anschliessend bei   - 200   zu einer Lösung von 5, 4 g   7-Aminocephalosporansäure   in 100 ml Essigester und 15 ml N, 0-bis- - Trimethylsilylacetamid getropft.

   Nach einer Reaktionszeit von 3 h bei-20  wird mit 70 ml gesättigter Natriumchloridlösung versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase noch zweimal mit je 100 ml Essigester nachextrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen werden nacheinander je zweimal mit 1 N Salzsäure, gesättigter Natriumchloridlösung und gesättigter Natriumbikarbonatlösung extrahiert. 



   Die vereinigten Bikarbonatphasen werden von Lösungsmittelresten im Vakuum befreit und mit 2 N Salzsäure auf PH 2 gebracht. Die ausgefallenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung vom Fp. 135  (Zers.).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinderivate der Formel EMI8.1 EMI8.2 leicht spaltbare Estergruppe, R3 für den Pyrazolylrest, der durch eine Alkyl-, die Phenyl-, eine Alkoxy-, eine Alkylthio-, die Carboxy-, eine Carboxyalkyl-, eine Alkylsulfonyl-, die Azido-, eine Acylamino-, die Hydrazino-, eine Acylhydrazino-, eine Alkylidenhydrazino-, eine gegebenenfalls im Phenylkern durch NH2, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl substituierte Phenylidenhydrazino-, die Furylidenhydrazino- oder eine Carbalkoxygruppe ein-oder zweifach substituiert sein kann, wobei jedoch eine Substitution an einem der beiden Stickstoffatome oder in 4-Stellung des Pyrazolrestes nur durch eine Alkyl-, eine Carbalkoxy- oder die Phenylgruppe erfolgt, und R. für Wasserstoff, die Acetoxy-,

   die Carbamoyloxygruppe oder eine S-heterocyclische Gruppe stehen, wobei die OR, -Gruppe in Z- oder E-Stellung sein kann, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.3 <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1