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Die Erfindung-betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporansaurederivate, die eine antibakterielle Wirksamkeit aufweisen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Cephalosporansäurederivate können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden :
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Der hier verwendete Ausdruck'IN enthaltende heteroeyelische Gruppe"steht für einen Rest einer monooder polycyclischen Verbindung, die ein oder mehrere Stickstoffatome enthält, wie z. B. Pyrrol, Imidazol,
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Pyrimidin, Pyridazin, Indolizin, Isoindol,5 Cinnolin, Pteridin, ss-Carbolin, Benzimidazolu. dgl.
Der hier verwendete Ausdruck "N und S enthaltende heterocyclische Gruppe" steht für einen Rest einer mono-oder polycyclischen Verbindung, die ein oder mehrere Stickstoff- und Schwefelatome enthält, wie z. B.
Thiazol, Isothiazol, 1,3, 4-Thiadiazol, 1,2, 5-Thiadiazol, 1,2, 4-Thiadiazol, Benzothiazol u. dgl.
Der hier verwendete Ausdruck"nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation" steht für ein ) Alkalimetall, wie Natrium, Kalium u. dgl.
Die neuen Cephalosporansäurederivate der weiter oben angegebenen Formel (I) werden hergestellt durch
Umsetzung von 7-substituierten Cephalosporansäuren der allgemeinen Formel
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worin Rg eine Alkanoylgruppe bedeutet und Ri und M die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit heterocyclischen Thiolverbindungen der allgemeinen Formel R-SH, (ni) worin R2 wie oben definiert ist, oder einem Alkalimetallsalz davon.
Der hier für Rg in der Formel (II) verwendeteAusdruck"Alkanoyl" steht f ! ir Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl u. dgl.
Bei dem Alkalimetallsalz der Thiolverbindung der Formel (In) kann es sich um das Natrium-, Kaliumsalz od. dgl. handeln.
Die Umsetzung der 7-substituierten Cephalosporansäuren der Formel (II) mit den Thiolverbindungen der Formel (III) oder den Alkalimetallsalzen davon kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxyd, oder irgendeinem andern gegenüber der Umsetzung inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem stark polaren Lösung-
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Wasser verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem etwa neutralen Medium durchgeführt. Wenn die Verbindung der Formel (II) oder die Thiolverbindung der Formel (In) in freier Form verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.
B. eines Alkalimetallhydroxyds, Alkalimetallcarbonats, Alkalimetallbicarbonats, eines Trialkylamins u. dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist in keiner Weise beschränkt und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. Das Reaktionsprodukt kann nach üblichen Methoden aus der Reaktionsmischung isoliert werden.
Wenn die Umsetzung unter Verwendung der Verbindung der Formel (II) mit Aminogruppen für R1 -HN- oder der Thiolverbindung der Formel (III) mit einer aminoalkyl-substituierten, N oder N und S enthaltenden
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durchûbliohe Schutz-Säure ist eine der zweckmässigste Methoden und sie kann für die Entfernung der Substituenten, wie Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, substituiertem Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Trityl, substituiertem Phenylthio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem Cycloalkyliden u. dgl., angewendet werden. Die in der obigen Umsetzung verwendete Säure wird ausgewählt je nach Art der Aminoschutzgruppe und Beispiele für geeignete Säuren sind Ameisensäure, Trifluoressigsäure u. dgl., die unter vermindertem Druck leicht verdampfen.
Wenn die Zersetzung durch eine Säure in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, wird als Lösungsmittel gelegentlich ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon verwendet. Die katalytische Reduktion kann zur Entfernung der Aminoschutzgruppe, wie Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl u. dgl., angewendet werden. Ein geeigneter
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Katalysator ist Palladium, es können aber auch andere Katalysatoren, wie sie üblicherweise fiir die kataly- tische Reduktion verwendet werden, eingesetzt werden.
Die Trifluoracetylgruppe kann durch Behandeln des Reaktionsprodukts mit Wasser entfernt werden und die halogensubstituierte Alkoxycarbonylgruppe und 8-Chinolyloxycarbonylgruppe kann durch Behandelndes Reaktionsprodukts mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink u. dgl., entfernt werden. Die Reaktion zur
Entfernung der Aminoschutzgruppe kann ohne Isolierung und Reinigung des Reaktionsprodukts von dem Reak- tionsmedium durchgeführt werden.
Alle im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Reaktanten sind im Handel erhältlich oder können nach an sich bekannten üblichen Verfahren oder nach verschiedenen analogen Verfahren, die auf die Herstellung dieser Reaktanten anwendbar sind, hergestellt werden.
Erfindungsgemäss wird der während der Umsetzung gebildete Niederschlag nach an sich bekannten Me- thoden aus derReaktionsmischung abgetrennt und das dabei erhaltene Reaktionsprodukt kann einem der übli- chen Reinigungsverfahren, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung solcher Lösungsmittel, unterzogen werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können nach üblichen Verfahren zur Herstellung von
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den, beispielsweise durch Umsetzung mit einemAlkalimetallhydroxyd, einem Alkalimetallbicarbonat, einem Alkalimetallcarbonat oder einer organischen Base, wobei das Natriumsalz bevorzugt ist. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Salze besteht darin, die Säure in einem Lösungsmittel zu lösen, in dem das Salz unlöslich ist, und dann eine Lösung der salzbildenden Verbindung oder der Base zuzugeben. Dadurch fällt das Salz aus der Reaktionsmischung aus.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen eine hohe antibakterielle Wirksamkeit (Aktivität) auf und verhindern das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen, z. B. gram-positiver und gram-negativer Bakterien. Für die therapeutische Verabreichung werden die erfindungsgemäss hergestellten Cephalosporinverbindungen in Form eines pharmazeutischen Präparates verwendet, das die Verbindungen in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trä-
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können in fester Form, z. B. in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragées, oder in flüssiger Form, z. B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gewünschtenfalls können die Präparate noch Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netz- oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten.
Obgleich die Dosierung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen variiert und auch von dem Alter und dem Zustand des Patienten abhängt, hat sich eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 100,250 und 500 mg der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen als wirksam zur Behandlung von durch bakterielle Infektion hervorgerufenen Erkrankungen erwiesen. Im allgemeinen können Mengen zwischen etwa 10 und etwa 1000 mg oder noch mehr verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.
Beispiel 1 : 2,03 g 7- (2-Thienyl) -acetamidocephalosporansäure, 0,93 g 5-Aminomethyl-l, 3, 5-thia- diazol-2-thiolhydrochlorid und 1,26 g Natriumbicarbonat wurden in 100 ml eines Phosphatpuffers (PH 5,2)
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7- (2-Thienyl) -acetamido-3- (5-aminomethyl-NMB-Spektrum: # (D2O+NaHCO3) TpM: 3,28 (1H, D, J = 18 Hz), 3,72 (lH, D, J = 18 Hz), 3,87 (2H, S),
4,0 bis 4,45 (2H, breites S), 4, 56 (2H, S) 5,01 (1H, D, J = 5 Hz), 5, 58 (lH, D, J =5Hz), 6, 88 bis 7, 40 (3H, M).
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:gewaschen und die wässerige Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Lösung wurde mit 5% luger Chlorwasserstoffsäure auf PH 3 eingestellt und dann mit 150 ml Äthylacetat gewaschen.
Zu der wässerigen Lösung
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acetatwaschwasser und die Mutterlauge wurden vereinigt und dann unter vermindertem Druck bis auf ein Volumen von etwa 30 ml eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt und man erhielt 0, 4 g der oben angegebenen Verbindung. Gesamtausbeute 2,2 g.
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<tb> :ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 47, <SEP> 78, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 01, <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 67, <SEP> S <SEP> 20, <SEP> 14 <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 47,38, <SEP> 3,85, <SEP> 14,00, <SEP> 20, <SEP> 36 <SEP>
<tb>
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Nachdem die Lösung 8 h lang bei 600C gerührt worden war, wurden 70 ml Methylisobutylketon zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde 30 min lang bei 600C gerührt. Die Methylisobutylketonschicht wurde entfernt und die wässerige Schicht wurde in einer Kühlkammer stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle
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(lH-Tetrazol-1-yl)-acetamido-3- (5-aminome-'(1H, D, J = 4,5 Hz), 5,67 (1H, D, J = 4,5 Hz).
Beispiel 11 : 1,24 g 5-tert. Butoxycarbonylaminomethyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-thiol wurden in 10 ml
Aceton gelöst. Die Lösung wurde zu 40 ml einer wässerigen Lösung zugegeben, die 0,84 g Natriumbicarbonat 5 enthielt. Die gemischte Lösung wurde auf einem Wasserbad auf 70 bis 750C erwärmt. Zu der Lösung wurden
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1,äthyl) -lH-tetrazol-5-thiol und 0,84 g Natriumbicarbonat wurden in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf PH 3,4 bis 3,6 eingestellt und 5,5 h lang bei 60 bis 65 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde lyophili- siert und der Rückstand wurde in 10 ml Wasser gelöst und dann an 100 ml Amberlite XAD-2 adsorbiert. Die
Säule wurde mit Wasser gewaschen und dann mit Äthanol, das 20% Wasser enthielt, eluiert.
Das Lösunge- J mittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Eluat abgedampft und man erhielt 0,60 g 7- (lH-Tetrazol- -1-yl)-acetamido-3-[1-(2-aminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 173 bis
1760C (Zers.).
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: Nujol cm-1 :NMR-Spektrum: #(D2O+NaHCO3) TpM: 3,45 bis 3,75 (4H, M), 4, 22, 4, 43 (2H, AB-Q, J = 14 Hz),
4,5 bis 4,7 (2H, M), 5, 16 (lH, D, J = 5 Hz), 5,61 (2H, S), 5,70 (1H, D, J = 5 Hz),
7,70 (1H, S).
Beispiel 13 : 3, 94 g 7-(2-Thienyl)-acetamidocephalosporansäure, 2,45 g 1,2-tert. Butoxycarbonylaminoäthyl-1H-tetrazol-5-thiol und 1,68 g Natriumbicarbonat wurden in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde 7 h lang bei 60 bis 630C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit 50 ml Äther gewaschen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf PH 1 bis 2 eingestellt und dann mit 150 ml Äthylacetat unter Eiskühlung extrahiert. Die zurückbleibende wässerige Schicht wurde mit 100 ml Äthylacetat zweimal gewaschen. Der Äthylacetatextrakt und das Waschwasser wurde vereinigt, mit einer Salzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und man erhielt 5,28 g eines gelben Pulvers.
Das Pulver wurde durch Silikagelsäulenehromatographie gereinigt
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18IR-Spektrum : cm": 3300,1700 (breit). max.
NMR-Spektrum: # (DMSO-d6+D2O) TpM: 1,35 (9H, S), 3,35 (2H, breites S), 3, 6bis 3, 85 (4H, M), 4, 15 bis 4,50 (4H, M), 5,03 (1H, D, J = 5 Hz), 5,64 (1H, D, J = 5 Hz), 6,80 bis 7,40 (3H,
M).
2,70 g der oben erhaltenen 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-[1-(2-tert. butoxycarbonylaminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 15 ml Ameisensäure gelöst. Die Lösung wurde 3h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Ameisensäure wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde mit Acetonitril behandelt, wobei ein Pulver erhalten wurde. Das Pulver wurde mit Acetonitril bzw. Äthergewaschen und dann getrocknet und man erhielt 1,86 g 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-[1-(2-aminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 158 bis 1620C (Zers. ).
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5,05 (1H, D, J = 4,5 Hz), 5,58 (1H, D, J = 4,5 Hz), 6,90 bis 7,40 (3H, M).
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise, wie in den obigen Beispielen beschrieben, hergestellt :
Beispiel 14 :
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2. 7- (4-Methyl-1, 2, 5- oxadiazol-3-yl)-acetamido-3-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadia.zol-2-yl)-thio- methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
Fp. 171 bis 173 C (Zers.).
Beispiel 15 : 1. 7- (D-Mandelamino)-3-(5-tert. butoxycarbonylaminomethyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl- -3-cephem-4-carbonsäure,
Fp. 115 bis 121 C (Zers.).
2.7- (D-Mandelamido)-3-(5-aminomethyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon- säure,
Fp. 168 bis 173 C (Zers.).
Beispiel 16 :
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(2 - -thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
Fp. 119 bis 125 C (Zers.).
2. 7-(2-Thienyl-DL-glycolamido)-3-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem- -4-earbonsäure,
Fp. 173 bis 175 C (Zers.).
Beispiel 17 :
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Fp. 145 bis 1490C (Zers.).
2. 7-[3-(2-Thienyl)-3-amino-DL-propionamido]-3-(5-aminomethyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-thiome- thyl-3-cephem-4-carbonsäure,
Fp. 183 bis 187 C (Zers.).
Beispiel 18: 7-Methylthioacetamido-3-(5-acetamidomethyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
Fp. 145 bis 150 C (Zers.).
Beispiel 19: 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-(5-mesylaminomethyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl- -3-cephem-4-carbonsäure,
Fp. 139 bis 145 C (Zers.).
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s pie-2-yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
Fp. 90 bis 950C (Zers.).
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21 : -thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
Fp. 182 bis 1860C (Zers.).
Beispiel 22 : 7-Methylthioacetamido-3- [5- (3-methylureidomethyl)-1, 3, 4-thiadiazo1-2-yll-thiomethyl- -3-cephem-4-earbonsäure,
Fp. 177 bis 179 C (Zers.).
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