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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporansäurederivate, die anübakterielle Wirksamkeit aufweisen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Cephalosporansäurederivate können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden :
EMI1.1
worin
EMI1.2
R1 R2 eine aminoalkyl- oder acylaminoalkylsubstituierte, N oder N und S enthaltende heterocyclische Grup- pe und
M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.
Unter dem hier für R verwendeten Ausdruck "Acyl" ist eine Acylgruppe zu verstehen, die von einer organischen Carbonsäure, beispielsweise einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure,
EMI1.3
Gruppe substituierten aliphatischen Carbonsäure, einer heteroeyelisch-oxy-substituiertenaliphatisehen Car- bonsäure oder einer heterocyclisch-thio-substituierten aliphatischen Carbonsäure, in der die oben erwähnte aliphatische Carbonsäure gegebenenfalls über ein Sauerstoff-oder Schwefelatom mit einem aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einer heterocyclischen Gruppe verbunden ist ; einer aromatischen Carbonsäure, einer heterocyclischen Carbonsäure u. dgl. abgeleitet sein kann.
Beispiele für diese aliphatischen Carbonsäu-
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dienylessigsäure, Methoxyessigsäure, Cyclohexyloxyessigsäure, Methylthioessigsäure od. dgl. Bei dem aromaischen Kohlenwasserstoffrest (d. h. der aromatischen Gruppe), die in den oben genannten organischen Carbonsäuren enthalten sein kann, kann es sich um Phenyl, Naphthyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumylod. dgl. handeln. Die heterocyclische Gruppe, die in den oben genannten organischen Carbonsäuren enthalten sein kann, kann ein Rest einer gesättigten oder ungesättigten mono-oder polycyclischen Verbindung mit einem oder mehreren Heteroatomen, wie z. B.
Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Thiazol,
EMI1.5
Pyrimidin, Pyridazin, Benzothiophen, Benzofuran, Indol, Indazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzothiadiazol, Benzoxazol, Purin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Pyrroldin, Imidazolidin, Piperidin, Piperazin od. dgl., sein. Die aliphaüschen, aromatischenund heterocyclischen Reste dieser organischen Carbonsäuren können einen oder mehrere, gegenüber der Reaktion des erfindungsgemässen Verfahrens inerte Substituenten, wie z. B. Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Sulfo, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, Alkanoyl, Aralkanoyl, Aralkanoyloxy, Arylcarbonyloxy u. dgl., aufweisen.
Unter diesen Substituenten können die Hydroxy-, Sulfo-, Mercapto-, Carboy- un Aminogruppen jeweils durch eine übliche Schutzgruppe geschützt sein.
Der hier verwendete Ausdruck "Aminoalkyl", bei dem es sich um einen Substituenten für die N oder N und S enthaltende heterocyclische Gruppe handelt, steht für Aminomethyl, 1-Aminoäthyl, 2-Aminoäthyl, 1-Aminopropyl, 2-Aminopropyl, 3-Aminopropyl, 1-Aminobutyl, 2-Aminobutyl, 3-Aminobutyl, 4-Aminobutyl, 5-Aminopentyl, 6-Aminohexyl, 2-Aminoisopropyl, 3-Aminoisobutyl u. dgl.
Der hier verwendete Ausdruck "Acylaminoalkyl", bei dem es sich um einen Substituenten der N oder N und S enthaltenden heterocyclischen Gruppe handelt, steht für eine acylsubstituierte Aminoalkylgruppe, in welcher die Aminoalkylgruppe die oben angegebene Bedeutung hat und in welcher die Acylgruppe die gleiche Bedeutung hat wie für R1 angegeben, und Beispiele dafür sind eine alkoxycarbonyl-substituierte Aminoal- kylgruppe, in der die Alkoxycarbonylgruppe für Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Iso-
EMI1.6
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dgl. steht ; eine alkansu1fonyl-carbonyl-substituierte Aminoalkylgruppe u. dgl.
Der hier verwendeteAusdruck"N enthaltende heterocyclische Gruppe" steht für einen Rest einer monooder polycyclischen Verbindung, die ein oder mehrere Stickstoffatome enthält, wie z. B. Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, IH-Tetrazol, 2H-Tetrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indolizin, Isoindol,
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Cinnolin, Pteridin, ss-Carbolin, Benzimidazol u. dgl.
Der hier verwendete Ausdruck"Nund S enthaltende heterocyclische Gruppe" steht für einen Rest einer mono-oder polycyclischen Verbindung, die ein oder mehrere Stickstoff- und Schwefelatome enthält, wie z. B.
Thiazol, Isothiazol, 1, 3, 4-Thiadiazol, 1, 2, 5-Thiadiazol, 1, 2, 4-Thiadiazol, Benzothiazol u. dgl.
Der hier verwendete Ausdruck"nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation" steht für ein Alkalimetall, wie Natrium, Kalium u. dgl.
Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen zeigen meist eine geringere minimale Hemmkonzentration und damit stärkere Wirksamkeit gegen Krankheitserreger als bekannte Verbindungen, wie sie beispielsweise in der deutschen Offenlegungsschrift 1953 861 und der deutschen Offenlegungsschrift 2 225 694 beschrieben werden. Vor allem ist jedoch wesentlich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen neu und antibakteriell wirksam sind. Damit ist eine Bereicherung des Standes der Technik auf dem Gebiet der Arzneimittel und damit die Möglichkeit gegeben, Infektionskrankheiten individueller und gezielter, als bisher möglich, zu behandeln.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 7-amino-substituierte, N oder N und S enthaltende heterocyclische Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin R 2 und M die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihre Derivate an der Aminogruppe, in denen der Aminorest der Aminoalkylgruppe geschützt ist, mit organischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel R 1- OH, (In) worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder ihren reaktionsfähigen Derivaten an der Carboxygruppe umsetzt und gegebenenfalls die Aminoschutzgruppe aus dem Reaktionsprodukt entfernt.
Das Derivat an der Aminogruppe der Verbindung der Formel (II) kann das Reaktionsprodukt der Verbindung der Formel (II) mit einer Silylverbindung, wie z. B. Bis- (trimethylsilyl)-acetamido od. dgl., sein.
Das reaktionsfähige Derivat an der Carboxygruppe der organischen Carbonsäure der Formel (HI) kann ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester od. dgl., sein. Beispiele dafür sind ein Säurechlorid, ein Säureazid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure, dialkylphosphoriger Säure, schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (z. B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder Trichloressigsäure) oder einer aromatischen Carbonsäure (z.
B. Benzoesäure), oder ein symmetrisches Säureanhydrid, ein Säureamid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Te-
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B.Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid, Pyridin, oder Irgendeinem andern organischen Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.
Wenn die organische Carbonsäure der Formel (III) in Form der freien Säure oder in Form ihres Salzes bei dieser Umsetzung verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensations-
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N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid,ten-N-oyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, AIkoxyaoe < ylen, 1-Alkoxy-l-chloräthylen, Trial- kylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionyl- chlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, des 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalzes, des intermoleku- laren 2-Äthyl-5- (m-sulfophenyl)-isoxazoliumhydroxydsalzes, (Chlormethylen)-dimethylammoniumchlorid u. dgl. durchgeführt.
Das Salz der organischen Carbonsäure (III) kann ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz, ein Ammoniumsalz, ein Salz mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Dicyclohexylamin o. dgl., sein.
Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Base, wie z. B. eines Alkalimetallbicarbonats, Trialkylamins,
N, N-Dialkylbenzylamins, Pyridin u. dgl., durchgeführt werden. Wenn die Base oder das Kondensationsmittel flüssig ist, kann sie (es) auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist in keiner Weise beschränkt und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.
Einige Arten der Aminoschutzgruppen an der aminoalkylsubstituierten N oder N und S enthaltenden he- teroeyelischen Gruppe, die durch das Symbol R2 in der Verbindung der Formel (li) dargestellt ist, können im Verlaufe der Umsetzung oder der Nachbehandlung entfernt werden und liefern so direkt die erfindunggemäss erhältliche Verbindung der Formel (1) mit einer freien Aminogruppe.
Wenn das Reaktionsprodukt die Aminoschutzgruppe aufweist, kann die Aminoschutzgruppe gewünschtenfalls durch Anwendung einer geeigneten Entfernungsreaktion aus dem Reaktionsprodukt entfernt werden.
Die Entfernung der Aminoschutzgruppe kann auf übliche Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Zersetzen durch eine Säure, durch katalytische Reduktion u. dgl., wobei die jeweils angewendete Methode ausgewählt wird in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe an der Aminogruppe. Die Zersetzung durch eine Säure ist eine der zweckmässigsten Methoden und sie kann für die Entfernung von Substituenten, wie Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, substituiertem Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Trityl, substituiertem Phenylthio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem Cycloalkyliden u. dgl., angewendet werden.
Die in der obigen Umsetzung verwendete Säure wird ausgewählt je nach Art der Aminoschutzgruppe und Beispiele für geeignete Säuren sind Ameisensäure, Trifluoressigsäure u. dgl, die unter vermindertemDruck leichtverdampfen. Wenn die Zersetzung durch eine Säure in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, wird als Losungsmittelgelegent-
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sehe Reduktion kann zur Entfernung der Aminoschutzgruppe, wie Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyl- oxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonylu. dgl., angewendet werden. Ein geeigneter Katalysator ist Palladium, es können aber auch andere Katalysatoren, wie sie üblicherweise für die katalytische Reduktion verwendet werden, eingesetzt werden.
Die Trifluoracetylgruppe kann durch Behandeln des Reaktionsproduktes mit Wasser entfernt werden und die halogensubstituierte Alkoxycarbonylgruppe und 8-Chinolyloxycarbonylgruppe kann durch Behandeln des Reaktionsproduktes mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink u. dgl., entfernt werden. Die Reaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe kann ohne Isolierung und Reinigung des Reaktionsproduktes von dem Reaktionsmedium durchgeführt werden.
Alle im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Reaktanten sind im Handel erhältlich oder können nach an sich bekannten üblichen Verfahren oder nach verschiedenen analogen Verfahren, die auf die Herstellung dieser Reaktanten anwendbar sind, hergestellt werden.
Erfindungsgemäss wird der während der Umsetzung gebildete Niederschlag nach an sich bekannten Methoden aus der Reaktionsmischung abgetrennt und das dabei erhaltene Reaktionsprodukt kann einem der üblichen Reinigungsverfahren, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung solcher Lösungsmittel, unterzogen werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können nach üblichen Verfahren zur Herstellung von Salzen aus Säuren in ihre pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nichttoxischen Salze überführtwerden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkalimetallhydroxyd, einemAlkalimetallbicarbonat,. einem Alkalimetallcarbonat oder einer organischen Base, wobei das Natriumsalz bevorzugt ist. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Salze besteht darin, die Säure in einem Lösungsmittel zu lösen, in dem das Salz unlöslich ist, und dann eine Lösung der salzbildenden Verbindung oder der Base zuzugeben. Dadurch fällt das Salz aus der Reaktionsmischung aus.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen eine hohe antibakterielle Wirksamkeit (Aktivität) auf und verhindern das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen, z. B. grampositiver und gramnegativer Bakterien. Für die therapeutische Verabreichung werden die erfindungsgemäss hergestellten Cephalosporinverbindungen in Form eines pharmazeutischen Präparates verwendet, das die Verbindungen in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger enthält und für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, oder in flüssiger Form, z. B. in Formvon Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gewünschtenfalls können die Präparate noch Hilfssub-
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stanzen, Stabilisatoren, Netz- oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten.
Obgleich die Dosierung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen variiert und auch vom Alter und dem Zustand des Patienten abhängt, hat sich eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 100,250 und
500 mg der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen als wirksam zur Behandlung von durch bakterielle
Infektion hervorgerufenen Erkrankungen erwiesen. Im allgemeinen können Mengen zwischen etwa 10 und etwa
1000 mg oder noch mehr verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.
Beispiel 1 : 4, 59 g 7-Amino-3- (5-tert. butoxycarbonylaminomethyl-l, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -thiome- thyl-3-cephem-4-carbonsäure und 2, 52 g Natriumbicarbonat wurden zu einer Mischung von 50 ml Wasser und 40 ml Aceton zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurden 10 ml einer Acetonlösung, die 1, 926 g 4-Methyl-1, 2, 5-axadiazol-S-acetylchlorid enthielt, 20 min lang bei 0 bis 3 C zugegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 h lang und dann bei Raumtemperatur 1, 5 h lang gerührt. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert und zu dem Rückstand wurden 150 ml Äthylacetat zugegeben.
Die Lösung wurde durch Zugabe von 10% iger Chlorwasserstoffsaure unter Eiskühlung und unter Rühren auf PH 2 eingestellt und die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrenntund die zurückbleibende wässerige Schicht wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösungen wurden vereinigt und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und zu dem Rückstand wurden 10 ml heisses Aceton zugegeben. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mittels Silicagel-Säulenchromatogra- phie (Eluierungsmittel : 50 Teile Äthylacetatplus 1 Teil Essigsäure) gereinigt.
Das erhaltene Produkt wurde zu 10 ml Methanol zugegeben und die Lösung wurde 1 h lang gerührt. Die unlösliche Substanz wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser und dann mit Äther gewaschen und man erhielt 1, 65 g 7- (4-Methyl- -1, 2, 5-oxadiazol-3-yl)-acetamido-3- (5-tert. butoxycarbonylaminomethyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl- -3-cephem-4-earbonsäure, Fp. 154, 5 bis 156 C (Zers. ).
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<tb>
<tb>
IR-Spektrum: <SEP> Nujol <SEP> -i <SEP> 3340,1775, <SEP> 1710 <SEP> (Schulter),
<tb> cm <SEP> : <SEP> 1690,1660
<tb> max
<tb> NMR-Spektrum <SEP> : <SEP> 6 <SEP> (DMSO-d) <SEP> ppm <SEP> : <SEP> 1,4 <SEP> (9H, <SEP> S), <SEP> 2,34 <SEP> (3H, <SEP> S)
<tb> 3, <SEP> 72 <SEP> (2H, <SEP> breites <SEP> S), <SEP> 3, <SEP> 92 <SEP> (2H, <SEP> S)
<tb> 4, <SEP> 23, <SEP> 4, <SEP> 60 <SEP> (2H, <SEP> AB-Q, <SEP> J <SEP> = <SEP> 14 <SEP> Hz), <SEP> 4, <SEP> 48 <SEP> (2H, <SEP> D, <SEP>
<tb> J= <SEP> 6 <SEP> Hz), <SEP> 5, <SEP> 13 <SEP> (lH, <SEP> D, <SEP> J=4, <SEP> 5 <SEP> Hz), <SEP> 5, <SEP> 69 <SEP> (lH, <SEP> D, <SEP> D, <SEP>
<tb> J <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> Hz), <SEP> 7, <SEP> 67 <SEP> (IH, <SEP> breites <SEP> S), <SEP>
<tb> 9, <SEP> 38 <SEP> (IH, <SEP> D, <SEP> J <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> Hz)
<tb>
1, 5 g der oben erhaltenen 7-(4-Methyl-1,2,
5-oxadiazol-3-yl)-acetamido-3-(5-tert. butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden zu 8 ml 98 bis 100%iger Amei- sensäure zugegeben und die Lösung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Ameisensäure wurde unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Behandeln mit Äthylacetat pulverisiert. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Äthylacetat und dann mit Äther gewaschen, wobei man 1,272 g 7-(4-Methyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)-acetzmido-3-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadizol-2-yl)-thiomethyl-3-cepthem-4-carbonsäure erhielt. Dieses Produkt wurde zu 26 ml Acetonitril zugegeben. Zu der Lösung wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 1, 3 ml Wasser zugetropft und die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
Die Kristalle wurden durch Absaugen gesammelt, dann mit Acetonitril und anschliessend mit Äther gewaschen. Die Kristalle wurden zu 10 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle wurden durch Fil-
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EMI4.3
<tb>
<tb>
106 <SEP> gIr-Spektrum <SEP> : <SEP> Nujol <SEP> cm-1: <SEP> 3250, <SEP> 1760, <SEP> 1660
<tb> vmax
<tb> NMR-Spektrum <SEP> : <SEP> Åa <SEP> (D20+NaHC03) <SEP> ppm <SEP> : <SEP> 2,40 <SEP> (3H, <SEP> S), <SEP> 3, <SEP> 42, <SEP>
<tb> 3, <SEP> 84 <SEP> (2H, <SEP> AB-Q, <SEP> J <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 5Hz), <SEP> 4, <SEP> 03 <SEP> (2H, <SEP> S), <SEP>
<tb> 4, <SEP> 07, <SEP> 4, <SEP> 54 <SEP> (2H, <SEP> AB-Q, <SEP> J <SEP> = <SEP> 14 <SEP> Hz), <SEP> 4, <SEP> 60 <SEP> (2H, <SEP> S), <SEP>
<tb> 5,14 <SEP> H, <SEP> D, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> Hz), <SEP> 5,66 <SEP> (lH, <SEP> D, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> Hz). <SEP>
<tb>
Beispiel 2 : Eine Mischung von 0,85 g Dimethylformamid und 1,95 g Thionylchloid wurde 30 min lang auf 40 bis 50 C erhitzt und das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abde-
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D-Mandelsäure bei -5 bis -1000 auf einmal zugegeben. Nach 15minütigem Rühren der Mischung bei der gleichen Temperatur wurden 3 ml einer Methylenchloridlösung, die 1, 11 g Triäthylamin enthielt, innerhalb von 10 min bei -50 bis -6000 zu der Mischung zugetropft. Die Mischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt.
Zu der Lösung wurde eine Lösung von 2,30 g 7-Amino-3- (5-tert. butoxycarbonylamino- methyl-l, 3, 4-thiadiazol-2-yl)¯-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 2,0 g N, 0-Bis- (trimethylsilyl)-acet- amid und 20 ml Methylenchlorid auf einmal bei-50 bis-60 C zugegeben. Die Mischung wurde 4 h lang bei der gleichen Temperatur und dann 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Unter vermindertem Druck wurde das
Methylenehlorid aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer Mischung von 150 ml Äthylacetat, 50 ml Aceton und 5 ml 5% i. ger Chlorwasserstoffsäure gelost. Die wässerige Schicht wurde ab- getrennt und mit 100 ml Äthylacetat zweimal extrahiert.
Die Extrakte und die oben erhaltene Äthylacetat- schicht wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittelwurdeunter vermindertem Druck abgedampft unter Bildung eines Pulvers. Das Pulver und 3 g
Natriumbicarbonat wurden in einer Mischung von 50 ml Wasser und 20 ml Aceton gelöst und die Lösung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Aceton abgedampft. Die so erhaltene wässerige
Schicht wurde mit Äther gewaschen, auf PH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Äthylacetat wurde unter vermindertem
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<tb>
<tb> gIR-Spektrum <SEP> : <SEP> Nujol <SEP> < <SEP> 3350, <SEP> 1780,1710 <SEP> (Schulter),
<tb> v <SEP> cm <SEP> : <SEP> 1690
<tb> max
<tb> NMR-Spektrum <SEP> : <SEP> ö <SEP> (DMSO-d <SEP> 6 <SEP> +D <SEP> 0) <SEP> ppm <SEP> :
<SEP> 1, <SEP> 39 <SEP> (9H, <SEP> S), <SEP> 3, <SEP> 62 <SEP> (2H,
<tb> breites <SEP> S), <SEP> 4,28, <SEP> 4,51 <SEP> (2H, <SEP> AB-Q, <SEP> J <SEP> = <SEP> 14 <SEP> Hz), <SEP>
<tb> 4, <SEP> 49 <SEP> (2H, <SEP> S), <SEP> 5,04 <SEP> (IH, <SEP> D, <SEP> J=5 <SEP> Hz), <SEP> 5, <SEP> 13 <SEP> (lH, <SEP> S),
<tb> 5,65 <SEP> (1H, <SEP> D, <SEP> J=5 <SEP> Hz), <SEP> 7,20 <SEP> bis <SEP> 7,50 <SEP> (5H,M).
<tb>
EMI5.4
3, 4-thiadiazol-- 2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 4 ml Ameisensäure gelöst und die erhaltene Lösung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Ameisensäure wurde unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert und der Rückstand wurde durch Behandeln mit Acetonitril gepulvert.
Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Acetonitril und dann mit Äther gewaschen,
EMI5.5
EMI5.6
<tb>
<tb>
7- <SEP> (D-Mandelamido)-3- <SEP> (5-aminomethyl-l, <SEP> 3, <SEP> 4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-IR-Spektrum <SEP> : <SEP> Nujol <SEP> 3300 <SEP> (breit), <SEP> 1765,1670,
<tb> v <SEP> 1600 <SEP> (breit)
<tb> max
<tb> NMR-Spektrum <SEP> : <SEP> #(D2O+NaHCO3)ppm: <SEP> 3,18 <SEP> (1H,D,J=18Hz),
<tb> 3,65 <SEP> (lH, <SEP> D, <SEP> J <SEP> = <SEP> 18 <SEP> Hz), <SEP> 4, <SEP> 00 <SEP> (lH, <SEP> D, <SEP> J <SEP> = <SEP> 14 <SEP> Hz), <SEP>
<tb> 4, <SEP> 49 <SEP> (lH, <SEP> D, <SEP> J=14Hz), <SEP> 4, <SEP> 58 <SEP> (2H, <SEP> S), <SEP> 5, <SEP> 01 <SEP>
<tb> (1H, <SEP> D, <SEP> J=5Hz), <SEP> 5, <SEP> 33 <SEP> (lH, <SEP> S), <SEP> 5, <SEP> 64 <SEP> (1H, <SEP> D, <SEP>
<tb> J <SEP> = <SEP> 5 <SEP> Hz), <SEP> 7, <SEP> 20 <SEP> bis <SEP> 7,60 <SEP> (5H, <SEP> M).
<tb>
Beispiel3 :EineMischungvon2,42gDimethylformamidund5,85gThionylchloridwurde30minlang auf 40 bis 50 C erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in 60 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu der Suspension wurden bei-5 bis-10 Cauf einmal 2, 61 g 2-Thienyl-DL-glykolsäure zugegeben und die Mischung wurde 15 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der obigen Mischung wurden innerhalb von 10 min bei -50 bis -60 C 10 ml einer Methylenehloridlösung von 3,33 g Triäthylamin zugetropft und die Mischung wurde 30 min lang bei der glei- chen Temperatur gerührt.
Zu der Mischung wurde auf einmal eine Lösung von 6,9 g 7-Amino-3- (5-tert. butoxycarbonylaminomethyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 6, 1 g N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und 60 ml Methylenchlorid bei -50 bis -6000 zugegeben. Die Mischung wurde 4 h lang bei der gleichen Temperatur und dann 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Methylenchlorid wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Der Rückstand wurde in eine Mischung von 50 ml Aceton und 30 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde in 300 ml Äthylacetat gegossen. Die organische Lösungsmittelschicht wurde abgetrennt, mit 5% iger Chlorwasserstoffsäure bzw. Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Lösung wurde mit Aktivkohlepulver behandelt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein Pulver (7,36 g) erhalten wurde. Das Pulver und Natriumbicarbonatwurden
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in einer Mischung von 50 ml Aceton und 150 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde 4 h lang bei Raumtempera- tur gerührt. Zu der Lösung wurden 400 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde unter Kühlen mit 10% iger Chlorwasserstoffsaure auf PH 1 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit 150 ml Äthylacetat zweimal extrahiert. Der Extrakt und die oben erhaltene Äthylacetatschicht wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abgedampftund der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie ge-
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<tb>
<tb> g <SEP> 7- <SEP> (Thienyl-DL-glykolamido) <SEP> -3- <SEP> (5-tert. <SEP> butoxycarbonylaminomethyl-1, <SEP> 3, <SEP> 4-thia-IR-Spektrum <SEP> : <SEP> Nujol-i <SEP> 3350,1780, <SEP> 1710 <SEP> (Schulter),
<tb> cm <SEP> : <SEP> 1690 <SEP>
<tb> max
<tb> NMR-Spektrum <SEP> : <SEP> #(DMSO-D6+D2O)ppm: <SEP> 1,40 <SEP> (9H,S), <SEP> 3,59 <SEP> (2H,
<tb> breites <SEP> S), <SEP> 4, <SEP> 20, <SEP> 4, <SEP> 47 <SEP> (2H, <SEP> AB-Q, <SEP> J <SEP> = <SEP> 14 <SEP> Hz), <SEP>
<tb> 5, <SEP> 01 <SEP> (1H, <SEP> D, <SEP> J <SEP> = <SEP> 5 <SEP> Hz), <SEP> 5, <SEP> 24 <SEP> (l/2H, <SEP> S),
<tb> 5,28 <SEP> (1/2H,S), <SEP> 5,56 <SEP> (1H, <SEP> D, <SEP> J=5Hz),
<tb> 6, <SEP> 80 <SEP> bis <SEP> 7, <SEP> 35 <SEP> (3H, <SEP> M).
<tb>
1, 35 g der oben erhaltenen 7- (2-Thienyl-DL-glykolamido)-3-(5-tert. butoxycarbonylaminomethyl- -1,3,4-thiadizol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-caronsäure wurden in 8 ml Ameisensäure gelöst und die Lösung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Unter vermindertem Druck wurde die Ameisensäure aus der Reaktionsmischung abdestilliert.Der Rückstand wurde in Acetonitril gegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Acetonitril bzw. Äther gewaschen und dann getrocknet, wobei man n 1,14 g 7-(2-Thienyl-DL-glykolamido)-3-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadiaol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 173 bis 175 C (Zers. ), er- hielt.
EMI6.3
<tb>
<tb>
IR-Spektrum <SEP> : <SEP> Nujol <SEP> -1 <SEP> 3300 <SEP> (breit), <SEP> 1768,1675,
<tb> v <SEP> 1600 <SEP> (breit)
<tb> max
<tb> NMR-Spektrum <SEP> : <SEP> 6 <SEP> (D <SEP> 0 <SEP> + <SEP> NaHCO) <SEP> ppm <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 35 <SEP> bis <SEP> 3,80 <SEP> (2H, <SEP> M),
<tb> 3,90 <SEP> bis <SEP> 4,60 <SEP> (2H, <SEP> M), <SEP> 4,63 <SEP> (2H, <SEP> S),
<tb> 5, <SEP> 05 <SEP> (lH, <SEP> D, <SEP> J <SEP> = <SEP> 5 <SEP> Hz), <SEP> 5, <SEP> 70 <SEP> (lH, <SEP> S),
<tb> 5,73 <SEP> (1H, <SEP> D, <SEP> J <SEP> = <SEP> 5 <SEP> Hz), <SEP> 6,90 <SEP> bis <SEP> 7, <SEP> 50
<tb> (3H, <SEP> M).
<tb>
EMI6.4
EMI6.5
<tb>
<tb>
4 <SEP> :IR-Spektrum <SEP> : <SEP> Nujol <SEP> 3350,1780, <SEP> 1710 <SEP> (Schulter),
<tb> v <SEP> cm <SEP> : <SEP> 1690,1660 <SEP> (Schulter)
<tb> max
<tb> NMR-Spektrum: <SEP> #(DMSO-d6+D2O)ppm: <SEP> 1, <SEP> 38 <SEP> (l8H, <SEP> S), <SEP> 2,60 <SEP> bis <SEP> 2,90
<tb> (2H, <SEP> M), <SEP> 3,60 <SEP> (2H, <SEP> breites <SEP> S), <SEP> 4, <SEP> 30 <SEP> bis <SEP> 4, <SEP> 55 <SEP>
<tb> (2H, <SEP> M), <SEP> 4, <SEP> 50 <SEP> (2H, <SEP> S), <SEP> 4, <SEP> 90 <SEP> bis <SEP> 5,30(2H,M),
<tb> 5,50 <SEP> bis <SEP> 5,70 <SEP> (lH, <SEP> M), <SEP> 6,45 <SEP> bis <SEP> 6,85 <SEP> (3H, <SEP> M).
<tb>
2, 0 g der oben erhaltenen 7-[3-(2-Thienyl)-3-tert. butoxycarbonylamino-DL-propionamido]-3-(5- tert.
<Desc/Clms Page number 7>
butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadizol-2-yl)-thiomethyl-3-ceptem-4-carbonsäure wurden in 15 ml Ameisensäure gelöst und die Lösung wurde 3, 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Ameisensäure wurde unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert und der Rückstand wurde durch Behandeln mit Acetonitril pulverisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und in einer Mischung von 70 ml Acetonitril und 1, 4 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wurde 2 h lang gerührt und filtriert und man erhielt 1, 2 g 7-[3-(2-Thienyl)3-3amino-DL-propionamido]-3-(5-aminomethyl-1,3,4- -thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-ceptem-4-carbonsäure, Fp. 183 bis 1870C (Zers. ).
EMI7.1
<tb>
<tb>
IR-Spektrum: <SEP> Nujol <SEP> -1 <SEP> 1770,1660, <SEP> 1580 <SEP> (breit)
<tb> cm <SEP> :
<tb> v
<tb> max
<tb> NMR-Spektrum <SEP> : <SEP> 6 <SEP> (D <SEP> 0 <SEP> + <SEP> DCl) <SEP> ppm <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 34 <SEP> (2H, <SEP> S, <SEP> J=8Hz)
<tb> 3, <SEP> 72 <SEP> (2H, <SEP> breites <SEP> S), <SEP> 4, <SEP> 40 <SEP> (2H, <SEP> breites <SEP> S), <SEP>
<tb> 4,78 <SEP> (2H, <SEP> S), <SEP> 5, <SEP> 15 <SEP> (1H, <SEP> D, <SEP> J <SEP> = <SEP> 5 <SEP> Hz),
<tb> 5,22 <SEP> H, <SEP> T, <SEP> J=8 <SEP> Hz), <SEP> 5,55 <SEP> (1/2 <SEP> H, <SEP> D, <SEP> J=5Hz),
<tb> 5,62 <SEP> (1 <SEP> bis <SEP> 2 <SEP> H, <SEP> D, <SEP> J <SEP> = <SEP> 5 <SEP> Hz), <SEP> 7,00 <SEP> bis <SEP> 7,65 <SEP> (3H, <SEP> M).
<tb>
EMI7.2
EMI7.3
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.