AT371470B - Verfahren zur herstellung neuer organischer verbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer organischer verbindungenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin R, für eine Gruppe der Formel
EMI1.2
wobei R, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte niedere Alkylgruppe bedeutet, X für eine Gruppe der Formel
EMI1.3
wobei R 4 Wasserstoff, die Acetylgruppe oder die HaN-COO-Gruppe bedeutet, und R2 für eine Gruppe der Formeln
EMI1.4
wobei Rs Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch einen Acylrest substituierte Hydroxygruppe, Re Wasserstoff oder einen heterocyclischen Acylrest mit einem ein-oder zweikernigen, fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten, gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Amino ein-oder mehrfach substituierten Heterocyclus mit Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatome, R,
einen fünfgliedrigen Heterocyclus mit ein oder zwei Stickstoffatomen und einem zusätzlichen Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom und Y Sauerstoff oder eine direkte Bindung bedeuten, stehen und ihrer Salze.
In den Verbindungen der Formel (I) kann R3 nur eine durch ein oder mehrere Halogenatome substiutuierte niedere Alkylgruppe sein. Dadurch unterscheiden sich die erfindungsgemässen Substanzen deutlich von den in der AT-PS Nr. 329179 beschriebenen Verbindungen, worin der dem R3 entsprechende Substituent nur Wasserstoff oder niederes unsubstituiertes Alkyl bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I), indem man eine Verbindung der Formel
EMI1.5
<Desc/Clms Page number 2>
worin R2 obige Bedeutung besitzt, in Form ihrer Salze mit einer Verbindung der Formel
EMI2.1
worin R, obige Bedeutung besitzt und Ra für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Ver- bindung der Formel (V) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem Ester wie Essigsäureäthylester oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan löst oder suspendiert und dazu eine Verbindung der Formel (VI) zusetzt. Aus dem Reaktionsgemisch können die Endprodukte nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel (VI) und (V) sind bekannt oder nach bekannten bzw. analog zu bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität interessante biologische Eigenschaften und können daher als Heilmittelwirkstoffe verwendet werden. Insbesondere entfalten sie eine antimikrobielle Wirkung. Diese Hemmwirkung gegen Bakterien konnte durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo durch Versuche mit Mäusen unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme nachgewiesen werden.
Die Hemmwirkung wurde ab einer Konzentration von zirka 0, 1 bis 50 pg/ml festgestellt. Daher können die neuen Verbindungen als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden.
Als Heilmittelwirkstoffe können die Verbindungen der Formel (I) und gegebenenfalls ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektions- oder Instillationszubereitungen eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende Menge aktiver Verbindung enthalten, das sind zirka 10 bis 500 mg pro Kapsel. Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei grösseren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von zirka 1 bis 3 g. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei-bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 : 6-Phenoxyacetylaminopenicillansäure- (2, 2. 2-trichlor-l-formylamino) ä thylester
19, 4 g Kaliumpenicillin (V) werden in 300 ml Essigester'suspendiert, bei Raumtemperatur unter Rühren portionsweise mit 12, 6 g 2, 2, 2-Trichlor-l-formylaminoäthylchlorid versetzt und 2 h kräftig weitergerührt. Hierauf wird die organische Phase zweimal mit Wasser ausgeschüttelt und mit Natriumsulfat getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels am Rotavapor und Anreiben des Rückstandes mit Hexan liefert die Titelverbindung. Zersetzungspunkt : ab 70 .
EMI2.2
Beispiel 3 : 6- (D-Amino-2-phenyl) acetamidopenicillansäure- (2,2, 2-trichlor-l-formylamino) äthyl- ester. hydrochlorid 11, 8 g 6- (D-2-Tritylamino-2-phenyl) acetamidopenicillansäure werden in 100 ml trockenem Di- ohlormethan gelöst und mit 2, 02 g Triäthylamin unter Eiskühlung versetzt. Zu dieser Lösung werden nun 4, 6 g 2, 2, 2-Trichlor-l-formylaminoäthylohlorid gegeben und der Ansatz noch 3 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf Eiswasser gegossen, die organische Phase mit Wasser nachgewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.
Abziehen des Lösungsmittels am Rotavapor und Anreiben mit Hexan ergibt den 6- (D-2-Tritylamino-2-phenyl) acetamidopenicillansäure- (2, 2, 2-trichlor-l-formylamino) äthyl- ester vom Fp. (Zers.) : ab 105 . 15, 3 g dieses Esters werden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Der Ansatz wird hierauf auf-10 abgekühlt und während 1/2 h 10 ml einer 4 N ätherischen Salzsäure
<Desc/Clms Page number 3>
zugetropft. Der Ansatz wird noch 1 h bei -100 gerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und gut mit Dichlormethan und Äther nachgewaschen. Nach Trocknen wird die Titelverbindung vom Fp. (Zers.) : 150 bis 1550 erhalten.
Beispiel 4 : 6- (D-2-Amino-2-phenyl) acetamidopenicillansäure - (2, 2, 2-trichlor-1-formylamino) äthyl- ester. tosylat
Man verfährt analog wie im Beispiel 3 beschrieben, die Spaltung wird jedoch mit 3, 8 g 4-Toluolsulfonsäurehydrat in fester Form vorgenommen und die Titelverbindung durch Abziehen des Lösungsmittels und Anreiben des Rückstandes mit Diäthyläther erhalten. Fp. (Zers.) : 145 bis 1500.
Beispiel 5 : 6- [ D-2-Amino-2- (4-hydroxy) phenyl] acetamidopenicillansäure- (2, 2, 2-trichlor-l-formy l- amino) äthylester. hydrochlorid
12, 15 g 6- [D-2-Tritylamino-2- (4-hydroxy) phenyl] acetamidopenicillansäure werden in 100 ml trockenem Dichlormethan gelöst und mit 2, 02 g Triäthylamin unter Eiskühlung versetzt. Zu dieser Lösung werden 4, 6 g 2, 2, 2-Trichlor-l-formylaminoäthylchlorid gegeben und der Ansatz bei Raumtemperatur noch 3 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird in Eiswasser gegossen und die organische Phase mit Wasser nachgewaschen.
Abziehen des Lösungsmittels und Anreiben mit Hexan ergibt den 6- [ D-2-Tritylamino-2- (4-hydroxy) phenyl ] acetamidopenicillansäure- (2, 2, 2-trichlor-l-formylamino) äthylester, den man analog wie im Beispiel 3 beschrieben spaltet. Fp. : ab 1600 (Zers.).
Beispiel 6 : 6- [D-2-Amino-2- (4-hydroxy) phenyl] aoetamidopenicillansäure- (2, 2, 2-trichlor-l-formyl- amino) äthylester. tosylat
Man verfährt analog wie im Beispiel 5 beschrieben, die Spaltung wird jedoch wie im Beispiel 4 beschrieben durchgeführt. Fp. : ab 1540 (Zers.).
EMI3.1
: 6- {N- [6-Fluorthiochromon-3-carbonyl]- [ (4-hydroxyphenylglycyl) amino]}-3, 3-dimethyl-no) äthylester
2, 67 g 6- {N- [6-Fluorthiochromon-3-carbonyl] - [ (4-hydroxyphenylglycyl) amino]} -3, 3-dimethyl-7- -oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure.Natriumsalz werden in 30 ml Essigester suspendiert und zur Reaktionsbeschleunigung mit einem Tropfen Dimethylformamid versetzt. Nun werden 1, 16 g 2, 2, 2-Trichlor-l-formylaminoäthylchlorid zugegeben und die Suspension 5 h bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wird mit Wasser extrahiert, die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotavapor abgezogen und der Rückstand mit Äther verrieben, wobei die Titelverbindung kristallisiert. Sie wird abfiltriert und getrocknet. Fp. (Zers.) : 165 bis 1810.
Beispiel 8 : 6-{{ < [(1-Äthyl-2-hydroxy-4-(1H)-oxo-5-pyridinyl)carbonyl]amino}-(4-hydroxyphenyl)-
EMI3.2
amino H -3, 3-dimethyl-7-oxo-4-thia -l-azabicyclo [3, 2, 0]- (2, 2, 2-trichlor-l-formylamino) äthylester
2, 76 g {{ < {[(1-Äthyl-2-hydroxy-4-(1H)-oxo-5-pyridinyl)carbonyl]amino}-(4-hydroxyphenyl)acetyl > amino}}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure. Natriumsalz werden in 30 ml Essigester suspendiert und ein Tropfen Dimethylformamid zur Reaktionsbeschleunigung zugesetzt. Nun werden 1, 16 g 2, 2, 2-Trichlor-l-formylaminoäthylchlorid in Portionen zugegeben und der Ansatz 5 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 30 ml Wasser extrahiert und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Abrotieren des Lösungsmittels ergibt die Titelverbindung, die beim Anreiben mit Äther kristallisiert. Fp. (Zers.) : 1780.
Beispiel 9 : 7-D(2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0] oct-2-en- carbonsäure- (2,2-trichlor-1-formylamino)äthylester.hydrochlorid
17, 7 g N-Trityl-7-D-(2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2- -encarbonsäure werden in 90 ml Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung 4, 2 ml Triäthylamin zugetropft. Hierauf werden 6, 9 g 2, 2, 2-Trichlor-l-formylaminoäthylchlorid zugegeben und 3 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Zur Aufarbeitung wird die organische Phase mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und der harzige Rückstand mit Hexan verrieben. Fp. des N-Tritylcefalexin-2, 2, 2- -trichlor-1-formylaminoäthylesters: 136 (Zers.).
Der Rückstand der organischen Phase wird in trockenem Dichlormethan aufgenommen und 2 Äquivalente ätherischer Salzsäure bei -100 zugetropft.
Der ausgefallene Niederschlag der Titelverbindung wird abgesaugt und gut mit trockenem Äther
<Desc/Clms Page number 4>
nachgewaschen. Fp. : an 176 (Zers.).
Beispiel 10 : 7-D- (2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4, 2, 0] oct-2-en- carbonsäure- (2, 2, 2-trichlor-l-formylamino) äthylester. tosylat
Es wird wie im Beispiel 9 verfahren, jedoch wird die Abspaltung der Schutzgruppe mit einem Äquivalent p-Toluolsulfonsäuremonohydrat vorgenommen. Fp. : ab 154 (Zers.).
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen der Formel EMI4.1 worin R, für eine Gruppe der Formel EMI4.2 wobei R, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte niedere Alkylgruppe bedeutet, X für eine Gruppe der Formel EMI4.3 wobei R Wasserstoff, die Acetylgruppe oder die H 2 N.COO-Gruppe bedeutet, und R2 für eine Gruppe der Formeln EMI4.4 wobei Rs Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch einen Acylrest substituierte Hydroxygruppe, R e Wasserstoff oder einen heterocyclischen Acylrest mit einem ein-oder zweikernigen, fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten, gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Amino ein-oder mehrfach substituierten Heterocyclus mit Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatome, R ? einen fünfgliedrigen Heterocyclus mit ein oder zwei Stickstoffatomen und einem zusätzlichen Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom und Y Sauerstoff oder eine direkte Bindung bedeuten, stehen, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin R2 obige Bedeutung besitzt,in Form ihrer Salze mit einer Verbindung der Formel EMI5.2 worin R, obige Bedeutung besitzt und R g für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| AT0688879A AT371470B (de) | 1979-10-23 | 1979-10-23 | Verfahren zur herstellung neuer organischer verbindungen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0688879A AT371470B (de) | 1979-10-23 | 1979-10-23 | Verfahren zur herstellung neuer organischer verbindungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA688879A ATA688879A (de) | 1982-11-15 |
| AT371470B true AT371470B (de) | 1983-06-27 |
Family
ID=3590770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT0688879A AT371470B (de) | 1979-10-23 | 1979-10-23 | Verfahren zur herstellung neuer organischer verbindungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT371470B (de) |
-
1979
- 1979-10-23 AT AT0688879A patent/AT371470B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA688879A (de) | 1982-11-15 |
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