NL8200179A - Nieuwe organische verbindingen en werkwijzen voor hun bereiding en hun toepassing. - Google Patents
Nieuwe organische verbindingen en werkwijzen voor hun bereiding en hun toepassing. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8200179A NL8200179A NL8200179A NL8200179A NL8200179A NL 8200179 A NL8200179 A NL 8200179A NL 8200179 A NL8200179 A NL 8200179A NL 8200179 A NL8200179 A NL 8200179A NL 8200179 A NL8200179 A NL 8200179A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- acid
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
i } 9' - 1 -
Nieuwe organische verbindingen en werkwijzen voor hun bereiding en hun toepassing.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe derivaten 5 van cefalosporaanzuur en op werkwijzen voor hun bereiding en hun toepassing als farmaceutica.
In de Britse octrooiaanvrage 8OOU696 (püblikatie-nuimner 20Ué73^A) is een grote verscheidenheid van cefalosporaan-zuurderivaten met anti-microbiale eigenschappen beschreven.
10 De onderhavige uitvinding verschaft een nieuw eefa- losporaanzuurderivaat en zouten daarvan die binnen het kader van deze Britse octrooiaanvrage vallen, doch daarin niet zijn beschreven. De verbindingen volgens de uitvinding vertonen ver-rassenderwijze bijzonder gunstige anti-microbiale eigenschappen, 15 waaronder een krachtige werking en een synergistisch effekt op PMN’s, zoals hierna zal worden beschreven.
De uitvinding verschaft in het bijzonder 7-ZTcar_ boxymethoximino)-1H-pyrazol-3-yl-acetyl7amino-3-desacetoxy-3(1-methyl-1H-tetrazol -5-yl-thio)cefalosporaanzuur met formule 1 20 en zouten daarvan met basen, evenals solvaten daarvan.
De verbinding met formule 1 kan eveneens worden aangeduid met 7-Z*ZTcarboxymethoxy) iminq7-1 H-pyrazol-3-yl-acetyl7 amino-3-£C 1 -methyl-1H-t etrazol-5-yl)thiomethyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/ïï.2. Qj oct-2-een-2-carbonzuur.
25 Volgens de uitvinding kunnen de verbindingen volgens de uitvinding worden bereid door een verbinding met formule 2, waarin een waterstofatoom of een groep die de aminogroep beschermt en R^ een waterstofatoom, een gemakkelijk verwijderbare estergroep of een andere groep die de carboxylgroep be-30 schermt voorstellen, te laten reageren met een verbinding met formule 3, waarin R^ een waterstofatoom, een gemakkelijk verwijderbare estergroep of een andere groep die de carboxylgroep beschermt weergeeft, of een reaktief derivaat daarvan, en desgewenst een eventueel in de aldus verkregen verbinding met for- 8200179 I, * - 2 - mule 1 aanwezige estergroep of Ieschermende groep te verwijderen, ter verkrijging van een verbinding met formule 1 in de vorm van het vrije zuur.en de verbinding met formule 1 in vrije zuur-vorm of in de vorm van een zout daarvan met een base of in de 5 vorm van een solvaat te winnen.
De verbindingen met formules 2 en 3 kunnen desgewenst en indien dit geschikt is eveneens in de vorm van een zout daarvan met een base of in de vorm van een solvaat worden toegepast.
10 Geschikte reaktieve derivaten van het zuur met formule 3 omvatten zuurhalogeniden en zuurabhydriden, bijvoorbeeld met pivalinezuur of carbonzuurhalfesters, geaktiveerde komplexen met dimethylformamide-fosforoxychloride, zuuraziden of geaktiveerde esters, bijvoorbeeld afgeleid van fenolen, 15 cyclische ΓΓ-hydroxyimiden of heterocyclische thiolen, bijvoorbeeld 2-pyridinemethiol, 2,2’-dithiopyridine en in het bijzonderbis-benzthiazolyldisulfide:. De werkwijze wordt geschikt uitgevoerd door de verbinding met formule 3 of een derivaat daarvan in een inert oplosmiddel, zoals een gechloreerde koolwaterstof, bijvoorbeeld 20 dichloormethaan, of een zuurester, bijvoorbeeld ethylacetaat, op te lossen of te suspenderen. Deze oplossing of suspensie wordt daarna geschikt toegevoegd aan een oplossing of suspensie van een verbinding met formule 2 in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld een zuurester, zoals ethylacetaat, of een aroma-25 tische koolwaterstof, bijvoorbeeld tolueen. De werkwijze wordt geschikt uitgevoerd bij een temperatuur van bijvoorbeeld -20° C tot kamertemperatuur. Past men de verbinding met formule 3 in vrije zuurvorm toe, dan wordt geschikt een kondensatiemiddel, zoals dicyclohexylcarbodiimide of carboxydiimidazool, toegevoegd.
30 Wenst men een verbinding met formule 1 waarin de COOH groep van het cefalosporaanzuur zich in vrije vorm bevindt, dan beschermt men de carboxylzuurfunktie in het uitgangsmateriaal met formule 2 geschikt voor de reaktie met de verbinding met formule 3 of een derivaat daarvan. Hiervoor kunnen de ge-35 bruikelijke beschermingsmethoden worden toegepast.
82 0 0 1 7 9
X
·# tt - 3 - ·*
Voorbeelden van gemakkelijk verwijderbare esters en/of beschermende groepen zijn tert.butyl* benzhydryl, ethyl, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl en trimethylsilyl.
Dergelijke groepen kunnen op elk tijdstip tijdens 5 de bereiding van de uitgangsmaterialen op een gebruikelijke wijze, zoals door veresteren, bijvoorbeeld in het geval van trimethylsilyl'door reaktie met Η,Ο-bis-trimethylsilylaceetamide, worden ingevoerd.
Het verwijderen van ester en beschermende groepen 10 kan volgens gebruikelijke methoden, bijvoorbeeld door hydrolyse, geschieden.
De verbindingen met formule 1 kunnen volgens gebruikelijke methoden worden afgescheiden en gezuiverd.
Het omzetten van vrije zuren(in zouten en solvaten 15 en omgekeerd wordt op een gebruikelijke wijze uitgevoerd, waarbij solvaten bijvoorbeeld worden gevormd door herkristallisatie uit bijvoorbeeld water of ethanol.
De pyrazoolkern kan in de onder A op het formuleblad aangegeven tautomere vormen voorkomen.
20 De ligging van het tautomere evenwicht zal natuur lijk afhangen van bekende faktoren, zoals temperatuur, aggrega-tietoestand, oplosmiddel en pH. Het spreekt vanzelf dat de uitvinding niet beperkt is tot enige bij zonderetautomere vorm.
De -OCH^COOH groep in de verbinding volgens de 25 uitvinding kan in de syn of anti-konfiguratie voorkomen. Het zal duidelijk zijn dat de uitvinding beide isomere vormen evenals mengsels daarvan omvat. De syn-isomeren of mengsels van isomeren waarin het syn-isomeer overweegt, bijvoorbeeld in een hoeveelheid van tenminste 75 in het bijzonder tenminste 30 90 %, worden echter aanbevolen.
Worden uitgangsmaterialen in de vorm van syn-isomeren toegepast, dan kan het produkt een syn-isomeer of een mengsel van het syn-isomeer en een anti-isomeer zijn, afhankelijk van de reaktieomstandigheden. Afzonderlijke isomeren 35 kunnen volgens chromatografische methoden uit mengsels worden 8200179 Λ i 1· - k - 'afgescheiden.
Een chromatografische scheiding kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door kolom-chromatografie met een geschikt elutiemiddel, bijvoorbeeld een 5 mengsel van acetonitril en water of chloroform en methanol. De uniforme frakties kunnen worden samengevoegd en gezuiverd.
De tussenprodukten met formule 3 kunnen bijvoorbeeld worden verkregen volgèns reaktieschema B of, bijvoorbeeld, analoog aan de methoden beschreven in de Britse octrooiaanvrage 10 800^696 (publikatienummer 20^β73^·Α) of de Europese octrooiaan vrage 8I8IOII8 (publikatienummer 0037380).
Een bijzonder belangrijke groep tussenprodukten zijn die met formule 3a, waarin een voor formule 3 gedefinieerde betekenis heeft en R^ een 2-benzothiazoolgroep voorstelt, 15 en zouten daarvan met basen.
Deze verbindingen zijn nieuw en maken eveneens deel uit van de uitvinding. Ze kunnen worden bereid op analoge wijze als beschreven in de Europese octrooiaanvrage 81810118.
De verbinding met formule 1 vertoont een chemothe-20 rapeutische werking. Ze heeft in het bijzonder een anti-micro-biale werking, zoals blijkt uit de remmende werking ervan tegen verschillende bacteriën, bijvoorbeeld Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes , Streptococcus feacalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii. Shigella 25 dysenteria, Shigella sonnei, Shigella glexneri, Alcaligenes feacalis, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis en Neisseria gonnorrhoae, in vitro uit de serie verdunningsproef in concentraties van bijvoorbeeld 0,01-30 50 yg/ml en in vivo bij muizen in doseringen van bijvoorbeeld ongeveer 0,1-100 mg/kg van het lichaamsgewicht van de dieren.
De verbinding is daardoor geïndiceerd voor toepassing als chemo-therapeuticum, bijvoorbeeld als antibioticum met een werking tegen bacteriën, in het bijzonder tegen gram-negatieve baete-35 rien.
8200179 * t s - 5 -
Een geïndiceerde dagelijkse dosis ligt tussen ongeveer 1 en 6 g, gewoonlijk tussen 3 en 6 g. Desgewenst kan deze in een eenheidsdoserings'vorm die ongeveer 250-3000 mg, gewoonlijk tussen 1000 en 3000 mg, hevat, of in een langzaam 5 vrijkomende vorm worden toegediend.
Behalve deze werking vertoont de verbinding met formule 1 eveneens een synergistisch. effekt op polymorfonucleaire leucocyten (PMN's}. Dus een voorbehandeling van een drager met een infektie van E. coli met een verbinding volgens de 10 uitvinding, zelfs in een dosering beneden het remmende niveau van de verbinding zelf, bevordert in sterke mate het dodende effekt van PMN's. Aangenomen wordt dat dit effekt wordt veroorzaakt door modifikatie van het oppervlak van bacteriën door de verbinding. Dit effekt was tot nu toe onbekend voor 15 cefalosporinen.
Dit kan in vitro worden gedemonstreerd door bacte-rienculturen in de exponentiele groeifase te behandelen met verschillende concentraties van de te onderzoeken verbinding (waaronder die beneden het remmende niveau) en na 30 minuten 20 incuberen bij 37° C ze bloot te stellen aan een kuituur van konijnen PMN's en 1 uur later het aantal overlevende cellen te vergelijken met het aantal cellen in begin- en niet-behandelde kuituren. In vivo kan het effekt worden gedemonstreerd door het effekt van het toedienen van de te onderzoeken verbinding 25 aan groepen muizen geinfekteerd met verschillende bacteriën te bepalen, waarbij een van elk paar toegepaste groepen per bacterie en concentratie van de verbinding wordt voorbehandeld met het immuno-onderdrukkende middel, Cyclophosphamide, teneinde het aantal fuhktionerende PMN's tot maximaal 10 % van het normale 30 aantal terug te brengen.
De verbinding met formule 1 kan worden toegepast in vrije zuurvorm of in de vorm van een chemotherapeutisch aanvaardbaar zout daarvan met een base of in de vorm van een chemotherapeutisch aanvaardbaar solvaat daarvan, welke vormen 35 dezelfde mate van werkzaamheid hebben als het vrije zuur. Voor- 8200179 - 6 - Μ t beelden van geschikte zoutvormen zijn die van alkalimetalen, aardalkalimetalen, ammonium en aminozuren. Geschikte solvaten zijn "bijvoorbeeld hydraten en ethanolaten.
De verbindingen kunnen met gebruikelijke chemo-5 therapeutisch aanvaardbare: verdunningsmiddelen en dragers worden gemengd en in vormen zoals tabletten of kapsules of, in het bijzonder, parenteraal, worden toegediend. De uitvinding heeft eveneens: betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een therapeutisch preparaat, door de verbinding met formule 1 en/of 10 een zout en/of een solvaat daarvan in een voor dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen en/op de onder toepassing van deze werkwijze verkregen gevormde therapeutische preparaten.
De uitvinding is eveneens gericht op een werkwijze 15 voor het bestrijden van bacteriën door aan een patient die een dergelijke behandeling behoeft een doeltreffende hoeveelheid van een verbinding met formule 1, een chemotherapeutisch aanvaardbaar zout daarvan met een base en/of een chemotherapeutisch aanvaardbaar solvaat daarvan toe te dienen en op dergelijke 20 verbindingen voor toepassing als chemotherapeutische middelen, in het bijzonder antibiotika met een werking tegen bacteriën.
Voorbeeld I: 7-ZTcarboxymeth-oximino)-1H-pyrazol-3-yl-acetyl7amino-3-desace-25 toxy-3-(1-methyl-1H)-tetrazol-5-yl-thio)cefalosporaanzuur (syn-isomeer; verbinding no. 1) a)i) 7-/Ttert.butoxycarbonylmethoximino)-1H-pyrazol-3-yl-acetyj7-amino-3-desacetoxy-3-(1-methyl-1H)-tetrazol-5-yl-thio)cefalo-sporaanzuur (syn-is omeer) 30 Men suspendeerde 11 g (tert.butoxycarbonylmethox- imino)-1H-pyrazol-3-ylazijnzuur (het syn-isomeer) met 19s8 g 2,2,-dithiodipyridine in 200 ml watervrije dichloormethaan en mengde dit mengsel, onder roeren, met een oplossing van 2k g trifenylfosfine in 200 ml watervrije dichloormethaan. Ia het 35 toevoegen roerde men nog U uren bij kamertemperatuur. Tegelijker- 8200179 * s - 7 - tijd loste men 1¼ g 3-desacetoxy-3-(l-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thio)cefalosporaanzuur op in 200 ml watervrije dichloormethaan met behulp van 7»15 ml 1,5-diazabicyclo/3«^>Ö7un(iec-5-een. Vervolgens kombineerde men de twee oplossingen en roerde 15 uren 5 bij kamertemperatuur. Men verwijderde het oplosmiddel onder verminderde druk, nam het residu op in 500 ml ethylacetaat en 100 ml water, scheidde de fasen en waste de waterfase 10 malen met 100 ml porties ethylacetaat, die daarna werden weggedaan.
Men ontkleurde de overblijvende waterfase met aktieve kool en 10 zuurde daarna met geconcentreerd zoutzuur aan tot pH 1,5. Door zorgvuldig extraheren met ethylacetaat, drogen van de extrakten en verdampen van het oplosmiddel verkreeg men een olieachtig residu, dat men door behandelen met 100 ml ether filtreerbaar maakte. Aldus verkreeg men de in de titel genoemde verbinding 15 met een smeltpunt van 155° C (ontl.).
HMR (DMSOj: 9,^5(d, 9Hz, 1H); 7,78(d, 2,7Hz, 1H); 6,5(d, 2,7Hz, 1H); 5,87(dd, 9Hz, MHz, 1H); 5,l8(d, MHz, 1H); 5,59 (s, 1H); M2(d, 13Hz, 1H); 1,23(1, 13Hz, 1H); 3,95(s, 3H); 3,82(d, 18Hz, 1H); 1,ll(s, 9H).
20 a)ii) 7-/Tethoxycarbonylmethoximino)-1H-pyrazol-3-yl-acetyl/ami-no-3-desacetoxy-3-(1-methyl-1H)-tetrazol-5-yl-thio)cefalosporaanzuur (syn-isomeer)
Deze verbinding kan op analoge wijze als hiervoor 25 beschreven onder a)i) of als volgt worden bereid: i) Men roerde 7,85 g trifenylfosfine, 10 g bis-benzthiazolyldi-sulfide en 62,5 ml methyleenchloride een nacht bij een temperatuur tussen 20 en 25° C. Daarna koelde men het mengsel af tot een temperatuur tussen 0 en 5° C en voegde 6,025 g (ethoxycar- 30 bonylmethoximino)-1H-pyrazol-3-yl-azijnzuur in porties toe, zodanig dat de tempertuur niet hoger werd dan 5° C. ïïa afloop van het toevoegen roerde men het mengsel 1 uren bij een temperatuur tussen 0 en 5° C.
ii) Men suspendeerde 8,05 g tetrazolyl ACA in 62,5 ml methyleen-35 chloride en druppelde hierbij 650 ml bis-trimethylsilylaceet- 8200179 < - 8 - amide onder koelen met -water. Daarna roerde men het mengsel bij een temperatuur tussen 20 en 25° C totdat het tetrazolyl-ACA was opgelost (ongeveer 3 uren). Vervolgens koelde men de verkregen oplossing af tot -10° C en voegde hieraan de op de hier-5 voor beschreven wijze verkregen aktieve ester toe. Daarna roerde men nog h uren bij een temperatuur tussen 0 en 5° C en liet het mengsel een nacht in een koele ruimte van 3° C staan.
Vervolgens voegde men het mengsel toe aan 60 ml koud water (0-5° C) en voegde langzaam en onder koelen 26 ml 10 van een NaHCO^-oplossing toe. Vervolgens scheidde men de me-thyleenchloridefase en extraheerde weer en extraheerde de gekombineerde waterfasen met methyleenchloride.
Men bedekte de waterige oplossing met een laag van 16 ml tetrahydrofuran en 6b ml ethylacetaat en druppelde daarna 15 hieraan onder krachtig roeren halfgeconcentreerd HC1 toe totdat een pH van 2 werd verkregen. Daarna werd de verkregen waterfase weer met tetrahydrofuran en ethylacetaat geextraheerd.
De samengevoegde organische fasen werden gewassen met een verzadigde zoutoplossing. Men voegde 5 g natriumsul-20 faat en k g aktieve houtskool toe en concentreerde de na roeren en filtreren verkregen oplossing met behulp van een roterende verdampingsinrichting. Het verkregen olieachtige residu werd met diisopropylether gemengd en weer onder verminderde druk geconcentreerd. Men loste de overgebleven lichtbruine olie 25 op in methyleenchloride en mengde met isopropanol. Na roeren filtreerde men het mengsel en dampte het produkt onder verminderde druk droog, waardoor men de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 119-123° C (ontl.).verkreeg.
Het natriumzout kan worden verkregen door het zuur 30 in dioxan te suspenderen en te laten reageren met een natrium-ethylhexanoaatoplossing en het verkregen reaktiemengsel door neerslaan, filtreren, wassen en drogen op te werken.
b)i) Men voegde 5 g T-ZXtert.butoxycarbonylmethoximino)- 1H-35 pyrazol-3-yl-acetyl7amino-3-desacetoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol- 8200179 - 9 - €* 5-yl-thio)cefalosporaanzuur (syn-isomeer) langzaam en bij kamertemperatuur toe aan 50 ml watervrije trifluorazijnzuur en roerde dit mengsel 2 uren bij kamertemperatuur. Daarna dampte men bet verkregen reaktiemengsel bij kamertemperatuur droog en 5 mengde bet verkregen residu met 100 ml etber. Het neerslag werd' af gefiltreerd, gewassen met ether en gedroogd, waardoor men de in de titel genoemde verbinding (verbinding no. 1) met een smeltpunt van 128-131° C verkreeg.
b)ii) Men roerde 1,1(1(- g 7-/Jethoxycarbonylmetbozimino)- 1H-pyra-10 zol-3-yl-acetyl7amino~3-desacetoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl- tbio) cef alosporaanzuur (syn-isomeer) 15 uren in 1+0 ml water met 5,2 ml van een 1 N natriumhydroxydeoplossing. Daarna zuurde men de verkregen oplossing aan en extraheerde met ethylacetaat, waardoor men de in de titel genoemde verbinding (verbinding no.
15 1) met een smeltpunt van 128-131° C verkreeg.
Voorbeeld II:
Het dinatriumzout van 7-ΖΓearboxymethoximino)-1H-pyrazol-3-yl-acetyl7amino-3~des ac etoxy-3-(1-methyl-1H-t etrazol-5-yl-thio)-20 cefalosporaanzuur (syn-isomeer; verbinding no. 2).
a) Het mononatriumzout.
Men loste 270 g 7/Jcarboxymethoximino)-1ïï-pyrazol- 3-yl-acetyl7 amino-3-des acetoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thio)cefalosporaanzuur (syn-isomeer) op in 1500 ml ethanol en 25 500 ml aceton. Daarna druppelde men hieraan gedurende 2 uren 750 ml van een 1 mol oplossing van natriumethylhexanoaat in isopropanol toe. Ha het toevoegen van 70 ml (25 minuten) begon het natriumzout neer te slaan en de oplossing werd gekoeld tot 5° C. Na het toevoegen voegde men 2,5 1 isopropanol toe en 30 liet het mengsel 2 uren staan. Vervolgens filtreerde men het mengsel, waste het 2 malen met 1000 ml isopropanol en ether en filtreerde het weer. Na 1(- dagen drogen onder hoog-vacuum verkreeg men het mononatriumzout in de vorm van een wit poeder.
35 b) Het di-natriumzout.
8200179 -Λ m -10-
Men loste liet mono-natriumzout op in water en stelde de pH door toevoegen van 0,1 II HaOH in op 7,0. Door vriesdrogen van deze oplossing verkreeg men het di-natriumzout (verbinding no. 2).
5 MR (D20): 7,82 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 5,88 (d, J = 4 Hz, 1H); 5,22 (d, J = 4Hz, 1H); 4,65 (s, 2H); 4,22 (ABq., J = 13,5 Hz, 2H); 4,05 (s, 3H); 3,65 (ABq, J * 18 Hz, 2H).
10 Voorbeeld III; 7-ZXcarboxymethoximino) -1 H-pyrazol-3-yl-acetyl7-amino-3-des ac e-toxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thio)cefalosnoraanzuur ethanol-solvaat (syn-isomeer; verbinding no. 3).
Men loste 5 g 7-/T"carboxymethoximino)-1H-pyrazol-15 3-yl-acetyl7amino-3-desacetoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl- thio)cefalosporaanzuur (syn-isomeer) op in 50 ml ethanol bij 20° C, filtreerde de oplossing en koelde het filtraat gedurende 20 uren af tot 0° C. Men filtreerde het neerslag af en droogde het 30 uren bij 0,05 bar/30°. Aldus verkreeg men het ethanol-20 solvaat in de vorm van witte kristallen. Smeltpunt: 137° C (ontl.).
IR (KBr) : 3429, 3226, 2967, 2725, 2525, 2427, 2333, 1776, 1712, 1675, 1630, 1544, 1401, 1366, 1244, 1239, 1176, 1118, 1093, 1065, 1023, 25 1001, 979, 930, 875, 808, 780, 698.
MR (DMS0): 9,49 (d, J = 9 Hz, 1ÏÏ, BH); 7,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H, pyrazool-H^); 6,51 (d, J =19Hz, 1H, pyrazool-H^); 5,89 (dd, = 9 Hz, J2 = 4,5 Hz, 1H, HT); 5,17 (d, J = 4,5 Hz, Hg); 4,31 30 (ABq., J = 12,6 Hz, H^; 4,64 (s, 2H, OCHgCOOH), 3,95 (s, 3H, HCH3); 3,71 (ABq., J = 18 Hz, 2H, H ); 3,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H, 0CH2CH3); 1.05 (t, J = 7,2 Hz, 3H, OCH^)
Analoog aan de hiervoor beschreven methode of 35 volgens andere gebruikelijke methoden heeft men de volgende 8200179
A
• s -11- zouten "bereid: verbinding no. zout fysische gegevens 4 calcium 170° (ontl.) 5 5 magnesium 180° (ontl.) 6 di-lysine 170° (ontl.) 7 di-arginine 160° (ontl.) 8 di-ethanolamine 100° (ontl.) 10 De verkregen uitgangsmaterialen kunnen bijvoorbeeld als volgt worden bereid: A. (tert.Butoxycarbonylmethoximino)-1H-pyrazol-3-yl-azijnzuur (syn-isomeer) 15 a) De benzylether van oximinoacetoazijnzuur
Bij 0° C en gedurende 3 uren werden ^50 g natrium- nitriet in 600 ml water toegedruppeld aan een oplossing van aceto 1000ml van de benzylester van /azijnzuur (benzylacetaat) in 1000 ml ijsazijn en dit mengsel w%*d 18 uren bij kamertemperatuur 20 geroerd. Na toevoegen van 3000 ml water extraheenlemen het mengsel drie maden met 1500 ml porties dichloormethaan. De samengevoegde extrakten werden twee malen gewassen met 500 ml porties water. Daarna voegde men onder krachtig roeren kalium-carbonaat toe totdat de waterfase neutraal was. De organische 25 fase werd afgescheiden, gedroogd boven magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd opgenomen in 5000 ml diisopropylether, het onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd en de oplossing werd weer drooggedampt. Door behandeling met petroleumether en fil-30 treren verkreeg men de in de titel genoemde verbinding.
b) De benzylester van tert .butoxycarbonylmethoximinoacetoazi.inzuur.
Gedurende een tijdsperiode van 3 uren druppelde men 293 ml van de tert.butylester van broomazijnzuur onder 35 roeren toe aan een oplossing van bb-2 g van de benzylester van 82 0 0 1 7 9 -12- ,·» vacetfli oximin^éizijnzuur en k20 ml triethylamine in 2000 ml dimethyl-sulfoxyde. Dit veroorzaakte een temperatuurstijging van k0° C. Men-roerde nog 12 uren en goot het verkregen mengsel uit in ijswater en extraheerde drie malen met 1500 ml porties petroleum-5 ether. De samengevoegde extrakten werden achtereenvolgens uitgewassen met 200 ml 1 N zoutzuur (3 x), 500 ml water, 500 ml van een 1 N-oplossing van natriumhydroxyde (,3 x) en een verzadigde zoutoplossing (2 x), gedroogd "boven magnesiumsulfaat en onder verminderde druk geconcentreerd. De in de titel genoemde 10 verbinding werd als een lichtgele olie verkregen.
c) De benzylester van IT, N-dimethylaminoacryloyl-tert.butoxy-carbonylmethoximinoazi j nzuur.
Men verhitte 560 g van de benzylester van tert.
15 butoxycarbonylmethoximidoazijnzuur en h^0 ml dimethylformamide-dimethylacetaal 1+ uren op 110° C in 500 ml tolueen en roerde daarna 15 uren bij kamertemperatuur. Door droogdampen verkreeg men de ruwe, in de titel genoemde verbinding als een donkere olie, die door chromatograferen over kiezelgel kon worden ge-20 zuiverd tot lichtgele kristallen, smeltpunt : 56° C.
d) De benzylester van (tert.butoxycarbonylmethoximino)-1H-pyra- ig|C6uQj 1 ~ ' * - " zol-3-yïfcazxjnzuur (syn-isomeer).
Men loste de donkere olie verkregen volgens A)c) 25 op in 200 ml ethanol en roerde deze oplossing bij kamertemperatuur gedurende 12 uren met een oplossing van 200 g hydrazine-hydraat en U50 g ijsazijn in 1000 ml ethanol. Daarna dampte men het verkregen mengsel droog en nam het verkregen residu op in 10 1 diisopropylether en 2 1 water. Vervolgens waste men de 30 organische fase met 500 ml water (3 x), 500 ml van een 1 N- oplossing van natriumhydroxyde (3 x), 500 ml 1 N zoutzuur (3 x), water en tenslotte met een verzadigde zoutoplossing, droogde boven magnesiumsulfaat en concentreerde tot een volume van ongeveer 1000 ml. Na toevoegen van k 1 petroleumether liet 35 men het mengsel een nacht staan, filtreerde het neerslag af en 8200179 .*· -13- dr oogde het. Smeltpunt : 71° C.
e) (tert. -butoxycarbonzylmethoximino)- 1H--pyrazol-3-yl-azi,inzuur (syn-isomeer).
5 Men hydrogeneerde bJO g van de henzylester van (tert.butoxycarbonylmethoximino)-1ïï-pyrazol-3-yl-azijnzuur (syn-isomeer) in U 1 methanol over 5 g palladium op kool..ïïa af filtreren van de katalysator verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk en behandelde het verkregen kristallijne resi-10 du met di-isopropylether. Aldus verkreeg men de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 13Ö-1U0° C (ontl.) B. Op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld A heeft men via de volgende tussenprodukten: 15 a) de tert.butylester van 2-hydroxyiminoazij nzuur, smeltpunt 55-60° C, b) de tert .butylester van 2-ethoxycarbonylmethox-iminoazijnzuur, kookpunt : 122-125° C/0,k mbar, c) de tert .butylester van b-dimethylminomethyleen- 20 2-ethoxy-carbonylmethoximino-azijnzuur, smelt punt : 60-62° C en
d) de tert.butylester van (ethoxycarbonylmethox-imino)-1H-pyrazol-3)-yl-azijnzuur, smeltpunt : 82-8H° C
25 (ethoxycarbonyMethoximino)-1H-pyrazol-3-yl-azijnzuur, smeltpunt 138—1 i|-0° C, bereid.
30 82 0 0 1 7 9
Claims (9)
- 2. Een verbinding volgens conclusie 1 in vrije zuurvorm.
- 3. Een verbinding volgens conclusie 1 in de vorm van een zout daarvan met een anorganische of organische base. U. Een verbinding volgens conclusie 1 in de vorm 10 van een solvaat daarvan.
- 5. Een chemotherapeutisch preparaat dat een verbinding met formule 1, volgens conclusie 1, in vrije zuurvorm of in de vorm van een chemotherapeutisch aanvaardbaar zout daarvan met een base en/of in de vorm van een chemotherapeutisch 15 aanvaardbaar solvaat daarvan, desgewenst met een chemotherapeutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel en/of drager bevat.
- 6. Een werkwijze voor het bestrijden van bacteriën, met het kenmerk, dat men aan een patient die een dergelijke behandeling behoeft een doeltreffende hoeveelheid van een ver- 20 binding met formule 1, een chemotherapeutisch aanvaardbaar zout daarvan met een base en/of een chemotherapeutisch aanvaardbaar solvaat daarvan, toedient.
- 7. Een verbinding met formule 1 volgens conclusie 1 in vrije zuurvorm of in de vorm van een chemotherapeutisch 25 aanvaardbaar zout daarvan met een base of in de vorm van een chemotherapeutisch aanvaardbaar solvaat daarvan voor toepassing als chemotherapeutisch middel.
- 8. Werkwijze voor het bereiden van een therapeutisch preparaat, met het kenmerk, dat men de verbinding met 30 formule 1 volgens conclusie 1 en/of een zout daarvan, en/of een solvaat daarvan, in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.
- 9· Gevormde therapeutische preparaten, vervaardigd 8200179 -15- "w1· - C onder toepassing van een werkwijze volgens conclusie 8.
- 10. Werkwijze voor het bereiden van een aromatische verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens conclusie 1 bereidt door een verbinding met formule 2, waarin 5 een waterstofatoom of een groep die een aminogroep beschermt en een waterstofatoom, een gemakkelijk verwijderbare ester-groep of een andere groep die een carboxylgroep beschermt voorstellen, te laten reageren met een verbinding met formule 3, waarin een waterstofatoom, een gemakkelijk verwijderbare 10 estergroep of een andere groep die een carboxylgroep beschermt voorstelt, of een reaktief derivaat daarvan, en desgewenst een eventueel in de aldus verkregen verbinding met formule 1 aanwezige estergroep of beschermende groep verwijdert, waardoor men een verbinding met formule 1 in vrije zuurvorm verkrijgt 15 en de verbinding met formule 1 in vrije zuurvorm of in de vorm van een zout daarvan met een base of in de vorm van een sölvaat wint.
- 11. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 20 Λ _. · 8200179
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH317/81A CH648038A5 (de) | 1981-01-19 | 1981-01-19 | 7-((carboxymethoxyimino)-1h-pyrazol-3-yl-acetyl)amino-3-desacetoxy-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thio)cephalosporansaeure und salze, verfahren zur herstellung und verwendung. |
| CH31781 | 1981-01-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8200179A true NL8200179A (nl) | 1982-08-16 |
Family
ID=4184262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8200179A NL8200179A (nl) | 1981-01-19 | 1982-01-19 | Nieuwe organische verbindingen en werkwijzen voor hun bereiding en hun toepassing. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4440767A (nl) |
| JP (1) | JPS57139084A (nl) |
| AU (1) | AU7959382A (nl) |
| BE (1) | BE891744A (nl) |
| CA (1) | CA1185598A (nl) |
| CH (1) | CH648038A5 (nl) |
| DE (1) | DE3200427A1 (nl) |
| DK (1) | DK20782A (nl) |
| ES (1) | ES508833A0 (nl) |
| FI (1) | FI820091L (nl) |
| FR (2) | FR2498189A1 (nl) |
| GB (1) | GB2091263B (nl) |
| HU (1) | HU185685B (nl) |
| IL (1) | IL64806A0 (nl) |
| IT (1) | IT1189209B (nl) |
| NL (1) | NL8200179A (nl) |
| NZ (1) | NZ199488A (nl) |
| PH (1) | PH17497A (nl) |
| PT (1) | PT74295B (nl) |
| SE (1) | SE8200250L (nl) |
| ZA (1) | ZA82347B (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CY1365A (en) * | 1980-03-28 | 1987-08-07 | Biochemie Gmbh | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| GR76342B (nl) * | 1981-02-02 | 1984-08-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| EP2944635B1 (en) * | 2014-05-15 | 2018-11-28 | Council of Scientific & Industrial Research | Pyrazole linked benzimidazole conjugates and a process for preparation thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2090242A (en) * | 1932-03-21 | 1937-08-17 | Wingfoot Corp | Method of vulcanizing rubber |
| US4024137A (en) * | 1971-05-14 | 1977-05-17 | Glaxo Laboratories Limited | 7β-[2-Etherified oximino-2-(phenyl- or naphthylacetamido)] cephalosporins |
| US3971778A (en) * | 1972-05-12 | 1976-07-27 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position |
| US4314059A (en) * | 1978-03-09 | 1982-02-02 | Chisei Shibuya | Process for preparing cephalosporin compounds |
| DK53780A (da) * | 1979-02-16 | 1980-08-17 | Sandoz Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater |
| CH641810A5 (en) * | 1979-02-16 | 1984-03-15 | Sandoz Ag | Acetamidocephalosporanic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical forms which contain them |
| US4351947A (en) * | 1980-03-06 | 1982-09-28 | Asahi Chemical Industry Co., Ltd. | Tetrazole derivative |
| DE3173499D1 (en) * | 1980-09-02 | 1986-02-27 | Asahi Chemical Ind | Novel thioesters and process for the preparation of the same |
| US4316024A (en) * | 1980-09-15 | 1982-02-16 | Bristol-Myers Company | Dioxo piperazine compounds |
-
1981
- 1981-01-19 CH CH317/81A patent/CH648038A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-08 FR FR8200336A patent/FR2498189A1/fr active Granted
- 1982-01-09 DE DE19823200427 patent/DE3200427A1/de not_active Withdrawn
- 1982-01-11 BE BE1/10396A patent/BE891744A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 FI FI820091A patent/FI820091L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-01-14 NZ NZ199488A patent/NZ199488A/xx unknown
- 1982-01-15 GB GB8201109A patent/GB2091263B/en not_active Expired
- 1982-01-18 HU HU82130A patent/HU185685B/hu unknown
- 1982-01-18 AU AU79593/82A patent/AU7959382A/en not_active Abandoned
- 1982-01-18 JP JP57006705A patent/JPS57139084A/ja active Pending
- 1982-01-18 CA CA000394353A patent/CA1185598A/en not_active Expired
- 1982-01-18 US US06/340,435 patent/US4440767A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-01-18 IL IL64806A patent/IL64806A0/xx unknown
- 1982-01-18 IT IT47588/82A patent/IT1189209B/it active
- 1982-01-18 PT PT74295A patent/PT74295B/pt unknown
- 1982-01-18 SE SE8200250A patent/SE8200250L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-01-18 ES ES508833A patent/ES508833A0/es active Granted
- 1982-01-18 DK DK20782A patent/DK20782A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-01-19 PH PH26757A patent/PH17497A/en unknown
- 1982-01-19 ZA ZA82347A patent/ZA82347B/xx unknown
- 1982-01-19 NL NL8200179A patent/NL8200179A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-05-14 FR FR8208749A patent/FR2501685A1/fr active Pending
-
1983
- 1983-06-20 US US06/505,807 patent/US4503221A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2498189B1 (nl) | 1984-09-28 |
| PT74295A (en) | 1982-02-01 |
| FI820091L (fi) | 1982-07-20 |
| US4440767A (en) | 1984-04-03 |
| NZ199488A (en) | 1985-07-31 |
| GB2091263A (en) | 1982-07-28 |
| IT1189209B (it) | 1988-01-28 |
| FR2501685A1 (fr) | 1982-09-17 |
| ES8305370A1 (es) | 1983-04-01 |
| DK20782A (da) | 1982-07-20 |
| CH648038A5 (de) | 1985-02-28 |
| ZA82347B (en) | 1983-08-31 |
| PH17497A (en) | 1984-09-04 |
| IL64806A0 (en) | 1982-03-31 |
| US4503221A (en) | 1985-03-05 |
| CA1185598A (en) | 1985-04-16 |
| DE3200427A1 (de) | 1983-03-03 |
| HU185685B (en) | 1985-03-28 |
| ES508833A0 (es) | 1983-04-01 |
| GB2091263B (en) | 1985-07-17 |
| FR2498189A1 (fr) | 1982-07-23 |
| PT74295B (en) | 1983-10-26 |
| JPS57139084A (en) | 1982-08-27 |
| SE8200250L (sv) | 1982-07-20 |
| AU7959382A (en) | 1982-07-29 |
| IT8247588A0 (it) | 1982-01-18 |
| BE891744A (fr) | 1982-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5153187A (en) | 1-methylcarbapenem derivatives and process for preparation thereof | |
| US3989694A (en) | 7-Acyl-3-(substituted triazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
| PL85513B1 (nl) | ||
| DK145262B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater og estere og salte deraf | |
| CA1161032A (en) | Cephalosporin derivatives, their production and use as antimicrobial agents | |
| SU867311A3 (ru) | Способ получени D-7-[ @ -(4-окси-6-метилникотинамидо)- @ -(4-оксифенил)ацетамидо-3-(1-МЕТИЛТЕТРАЗОЛ-5-ИЛТИОМЕТИЛ)-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| NL8200179A (nl) | Nieuwe organische verbindingen en werkwijzen voor hun bereiding en hun toepassing. | |
| CA2174476A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4118490A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
| NL7908869A (nl) | Kristallijn zout van cefalosporine derivaat. | |
| FI60868C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 7-acylerade cefalosporiner | |
| US4211703A (en) | Phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazole thiols | |
| US4005081A (en) | 3-Heterothiomethyl-7α-methoxy-7β-tetrazolylmethylthioacetamido-3-cephem derivatives | |
| US4112086A (en) | 7β-Acylamino-3-(phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins | |
| GB2100734A (en) | New organic compounds processes for their production and their use | |
| US3978050A (en) | 3-Tetrazolyl and other derivatives of [[(alkoxy)thiocarbonyl]oxy]acetyl cephalosporins | |
| US4060610A (en) | Pharmaceutical compositions comprising 7-acyl-3-(substituted triazolyl thiomethyl)-cephalosporins and methods of treating bacterial infections | |
| US3950330A (en) | 3-Alkylthio and 3-heterothio derivatives of [[(thioalkoxy)thiocarbonyl]oxy]acetyl cephalosporins | |
| NO744526L (nl) | ||
| US4189573A (en) | 7-Amino-3-(phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins | |
| US4118491A (en) | 7-Acyl-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
| US4171435A (en) | [(Thioalkyl)thioacetyl)]cephalosporin derivatives | |
| KR810000471B1 (ko) | 항균제의 제조 방법 | |
| US4171433A (en) | 7-Amino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporin intermediates for preparing 7-acylamino cephalosporins | |
| CN116693467A (zh) | 一种噻唑胺类mbl抑制剂及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |