FI60868C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 7-acylerade cefalosporiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 7-acylerade cefalosporiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI60868C FI60868C FI763044A FI763044A FI60868C FI 60868 C FI60868 C FI 60868C FI 763044 A FI763044 A FI 763044A FI 763044 A FI763044 A FI 763044A FI 60868 C FI60868 C FI 60868C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- sulfaminoethyl
- cephem
- salt
- Prior art date
Links
- 230000004913 activation Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- HPVYMSBZIOPTKS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrotetrazole-5-thione;sodium Chemical compound [Na].[Na].S=C1N=NNN1 HPVYMSBZIOPTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 2
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 2
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCWJEAMXBQHWEA-UHFFFAOYSA-N methyl n-(2-acetamidoethyl)carbamodithioate Chemical compound CSC(=S)NCCNC(C)=O PCWJEAMXBQHWEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical compound CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDOICNVNTGFRHG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)ethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN1N=NN=C1S IDOICNVNTGFRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGIYJOOYYCYRAA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[5-(2,4-dinitrophenyl)sulfanyltetrazol-1-yl]ethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN1N=NN=C1SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O GGIYJOOYYCYRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 2
- WGXUQYPHLAJTJZ-FQNRMIAFSA-N (6R)-3-[[5-(methanesulfonamidomethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfanylmethyl]-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(CNS(=O)(=O)C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CC=3SC=CC=3)[C@H]2SC1 WGXUQYPHLAJTJZ-FQNRMIAFSA-N 0.000 description 1
- RMCNYUXXPNZJTM-HWZXHQHMSA-N (6r)-8-oxo-4-(2h-tetrazol-5-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1S2)C(=O)N1C(C(=O)O)=CC2CSC=1N=NNN=1 RMCNYUXXPNZJTM-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 1,4,2,3-dioxadithiolan-5-one Chemical compound O=C1OSSO1 BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-thiolate Chemical compound SC1=NN=NN1 JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFAJVMXXOAYZND-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2,4-dinitrophenyl)sulfanyltetrazol-1-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCN1N=NN=C1SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O MFAJVMXXOAYZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- LLOYZPLAGLSWRZ-FQNRMIAFSA-N CS(=O)(=O)NCCN1C(=NN=N1)SCC2=C(N3[C@@H](C(C3=O)NC(=O)CC4=CC=CS4)SC2)C(=O)O Chemical compound CS(=O)(=O)NCCN1C(=NN=N1)SCC2=C(N3[C@@H](C(C3=O)NC(=O)CC4=CC=CS4)SC2)C(=O)O LLOYZPLAGLSWRZ-FQNRMIAFSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ml fol nn KUULUTUSJULKAISU /Λ ft / n
•^sFS! lBJ 11 UTLÄGGNINGSSKR,|8T
C (45) Patentti myönnetty 13 04 1932 Patent aeddelat V y ' (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 501/36 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentanaöknlng 7^30^ (22) Hakemlapllvi — Ansöknlngtdag 26.10.76 (23) Alkupllvt — Glltl(hetadag 26.10.76 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllj 01.05-77
Patentti- ja rekisterihallitut .... ...... , , . .....
_ ,, . (44) Nlhtlvikslpanon Ja kuuLJulkaliun pvm. —
Patent- oeh registerstyrelsen ' An«ök»n utltgd och utl.skrlften publkersd 31.12.8l (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Bejlrd prlorltet 30.10.75 11.03.76, i2.O7.76 USA (US) 627161*, 665837, 70i*ll*2 (71) Smithkline Corporation, 1500 Spring Garden Street, Philadelphia, Pennsylvania 19101, USA(US) (72) David Alan Berges, Wayne, Pennsylvania, USA(US) (7!*) Berggren Oy Ah (5!+) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-asyloitujen kefalosporiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt äktiva 7-acylerade cefalosporiner Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien 7-asyloitujen kefalosporiinien valmistamiseksi, joilla on bakteerienvas-tainen vaikutus ruoansulatuskanavan ulkopuolitse annettuina.
Keksinnön mukaan saadaan siis aikaan menetelmä yllämainittujen yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava „1 -‘-Y 0 COOH XN- h
(CH2) 2 -NHS03H
jossa R1 on jokin seuraavista asyyliryhmistä:
OO O
" " >1 -CH-C-, Y-CH2-C- ja CF3-S-CH2-C-
OH
2 60868
jossa Y on tienyyli tai tetratsolyyli, tai sen myrkyttömän farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, ja keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että yhdiste, jolla on kaava H H
Rli J
*—» Ϊ O | CH2OCCH3
COOH
jossa merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan
N -N
HS — ? 11
N -N
(ch2) 2 -nhso3h mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, minkä jälkeen suojaava ryhmä tai suojaavat ryhmät poistetaan, mikäli on tarpeellista, ja saatu tuote tarvittaessa hapotetaan tai muulla tavalla muutetaan vapaaksi hapoksi sekä mahdollisesti muutetaan myrkyttömäksi farma-seutttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
On selvää, että kaavan I mukaisten yhdisteiden 4-karboksyylihappo-ryhmä voidaan helposti esteröidä sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Nämä esterit käsittävät esimerkiksi yksinkertaisia alkyyli- ja aryyli-estereitä sekä estereitä, jotka perusosassa helposti lohkeavat kanta-hapoiksi, kuten indanyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, asetoksimetyyli-, propionyylioksimetyyli-, glysyylioksimetyyli-, fenyyliglysyylioksi-metyyli- ja tienyyliglysyylioksimetyyliesterit sekä muut.
Kefalosporiinijohdannaiset, jotka käsittävät 7-asyylisubstituentteja, ovat aikaisemmin tunnettuja. Vaikka erilaisten S-heterosyklisten tiometyyliryhmien (-CI^SHet) substituointi kefeemiytimen 3-asemaan on myös tunnettu, ei ilmeisestikään tunneta mitään yhdisteitä, jotka sisältävät tässä esiintyvän 3- (sulfaminoalkyylillä substituoidun tetratsolyyli) tiometyyliosan.
60868
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siis asyloimalla 7-amino-kefalospqraanihappo sopivalla suojatulla asylointiaineella ja sen jälkeen korvaamalla 3-asetoksiryhmä halutulla sulfaminoalkyylitetrat-solitiolilla tai vastaavalla suolalla sekä lopuksi poistamalla suojaryhmä tai suojaryhmät, mikäli niitä on läsnä. Asylointiaineen karboksyylihapporyhmä aktivoidaan millä tahansa yleisesti käytetyllä menetelmällä, kuten muuttamalla seka-anhydridiksi, happokloridiksi, happoimidatsoliksi tai aktivoiduksi esteriksi. Lisäksi voidaan käyttää reagenssia, kuten disykloheksyylikarbodi-imidiä, edellyttäen että kefeemiytimen karboksyyliryhmä suojataan helposti poistettavalla suojaryhmällä, kuten bentshydryyli-, t-butyyli-, trikloorietyyli-, bentsyyli-, bentsyylioksimetyyli-, p-metoksibentsyyli- tai p-nitro-bentsyyliesterillä.
Suojaryhmät voidaan poistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten trifluorietikkahapon avulla käytettäessä t-butyyliä tai t-butoksikar-bonyyliä suojäävinä ryhminä. Saatu suola muutetaan amfoteeriseksi ionituotteeksi tai vapaaksi hapoksi ioninvaihtohartsin, kuten poly-styreeniamiini-ioninvaihtohartsin (Amberlite IR-45) avulla tai muulla tavalla tekemällä emäksiseksi suolan vesiliuos.
Lähtöaineina käytetyt asylointiaineet ovat joko tunnettujen tai ne on valmistettu tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan II mukaisia sulfaminoalkyylitetratsolitioleja valmistetaan antamalla vastaavien l-aminoalkyyli-5-(2,4-dinitrofenyylitio)-tet-ratsoli-yhdisteiden, jotka on valmistettu 2,4-dinitrofluoribentsee-nistä ja l-asetamidoalkyylitetratsol-5-tiolista suorittamalla sen jälkeen asetamido-osan hapan hydrolyysi, reagoida rikkitrioksidi-trimetyyliamiinikompleksin kanssa sekä sen jälkeen lohkaisemalla 2,4-dinitrofenyylisuo jaryhmä. 1-asetamidoalkyyli tetratroli-5-tioleja valmistetaan antamalla asetamidoalkyyliditiokarbanaatin kuten metyyli-2-asetami-doetyyliditiokarbamaatin reagoida ats idin kuten, natriumatsidin kanssa. Asetamido-alkyy 1 iditiokathamaattej a valmistetaan käsittelemällä N-aminoalkyyliasetamidia kuten N- (2-aminoe tyyli )-asetamidia rikkihiilen ja alkyylihalogenidin kuten metyyli jodi din kanssa emäksen kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.
4 60868
Johtuen epäsynunetrisestä α-hiiliatomista kaavan I 7-asetamidoryh- 0
II
mässä, kun R^- on ^^-CH-C-, tulee esiintymään optisia isomeerejä.
OH
Raseemisia tai erotettuja tuotteita saadaan riippuen siitä, käytetäänkö raseemista tai erotettua sivuketjuhappoa asylointiaineena. Erotettuja sivuketjuhappoja saadaan helposti raseemisista yhdisteistä hajottamalla ne tunnetuilla menetelmillä, jotka käsittävät optisesti aktiivisen hapon tai emäksen kanssa muodostetun suolan jako-kiteytyksen. Kaikki isomeerit, sekä erotetut isomeerit että niiden seokset, kuuluvat keksinnön piiriin.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on sekä gram-positiivisiin että gram-negatiivisiin organismeihin kohdistuva bakteerinvastainen vaikutus. Pienimmät estopitoisuudet (MIC-arvot) ovat välillä 0,2 - ^ 200^ug/ml in vitro-kokeessa. Tyypillisillä yhdisteillä saatuja koetuloksia on esitetty seuraavassa taulukossa 1. Hiirillä saatuja in vivo-torjunta-arvoja (ED^-arvoja) on esitetty taulukossa 2. Numeroja vastaavien yhdisteiden nimet ovat taulukossa 3.
Taulukko 1 MIC-arvot (^ug/ml) in vitro __Yhdisteen numero_
Bakteerit 1 234 S. aureus HH 127 3,1, 3,1 1,6 3,1 1,6 S. aureus SK 23390 0,8, 0,8 0,4 3,1 1,6 S. villaluz SK 70390 50, 200 25 >200 >200
Strep, faecalis HH 34358 100, 50 12,5 50 100 E. coli SK 12140 0,8, 0,8 3,1 0,8 0,8 E. coli HH 33779 3,1, 1,6 12,5 0,8 1,6
Kleb. pneumo. SK 4200 1,6* 0,8 3,1 0,8 0,8
Kleb. pneumo. SK 1200 0,4,0,2 0,8 0,4 0,2
Salmonella ATCC 12176 0,2, 1,6 12,5 0,4 0,4
Shigella HH 117 0,4, 0,2 - 0,4 0,8
Pseudo, aerug. HH 63 >200, >200 >200 >200 >200
Serratia marc. ATTCC 13880 100, 100 >200 200 100
Proteus morgani 179 1,6 3,1 >200 200 >200
Entero. aerog. ATCC 12048 50, 6,3 25 3,1 6,3
Entero. cloacae HH 31254 1,6 1,6 6,3 0,8 1,6 5 60868
Taulukko 2 EDgQ-arvot (mg/kg)in vivo E. coli SK 12140 Kleb.pneumo.SK 4200
Yhdisteen numero s . c. p. o. s . c . o .
1 0,46 50 0,46 2 1,02 >50 3 1,56 - 4 1,82 50
Taulukko 3
Yhdisteen numero _Yhdisteen nimi_ 1 7-D-manteliamido-3-/T-(2-sulfaminoetyyli)- tetratsol-5-yylitiometyyli7-3-kefeemi-4-karboks yylihappo 2 7- (2-tienyyliasetamido) -3-/l-(2-sulfamino- etyyli)-tetratsol-5-yylitiometyyli7-3-ke-feemi-4-karboksyylihappo 3 7- (1-tetratsolyyliasetamido) -3-,/1- (2-sulf- aminoetyyli) tetratsot5-yylitioinetyyli7-3-kefeemi-4-karboksyylihappo 4 7-trif luorimetyylitioasetamido-3-/T- (2- sulfaminoetyyli)tetratsol-5-yylitiometyy-li7-3-kefeemi-4-karboksyy lihappo.
Kaavan I mukaista yhdistettä verrataan seuraavassa DE-hakemusjulkaisusta 2 415 402 tunnettuihin yhdisteisiin; 7-(2-tienyyliasetamido) -3-(5-metaanisulfonyyliaminometyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yylitiometyyli) -3-kefeemi-4-karboksyylihappo( seuraavassa merkitty yhdiste n:o 5), 7-(2-tienyyliasetamido)-3- [I-(2-metaanisulfonyyliaminoetyyli)tetrat-soli-5-yylitiometyyli] -3-kefeemi-4-karboksyylihappo (yhdiste no 6) , ja 7-manteliamido-3-(5-metaanisulfonyyliaminometyyli-l,3,4,-tiadiat-soli-2-yylitiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (yhdiste no 7) ja US-patentista 3 641 021 tunnettuun kefamandoliin. Ensiksi mainittu yhdiste on lähin tekniikan tason yhdiste.
6 60868
Suoritettiin in vitro-koe, jossa määritettiin yhdisteiden MIC-arvot 16 mikro- organismi. Tulokset on esitetty taulukossa 4.
Taulukko 4 MIC (^ug/ml) in vitro MIKRO- YHDISTE no ORGANISMI 1_5__6_7_Kefamandoli
Staph . aureus HH 127 6,3 0,2 0,8 1,6 1,6, 0,8
Staph. aureus 671 3,1 0,2 0,8 6,3 1,6, 0,8
Staph.aureus 674 1,6 i0,1 0,8 0,2 0,8, 0,2
Strep.faec.
HH 34358 > 100 6,3 50 25 50, 50 E.coli SK&F 12140 0,4 3,1 0,8 1,6 0,8, 0,8 E.coli 804 >100 >100 >100 >100 >100,>100
Kleb. pneumo.
SK&F 4200 0,2 0,8 0,4 0,8 0,4, 0,4
Kleb.pneumo.
SK & F 1200 i 0,1 0,8 0,2 0,8 0,2, 0,2
Kleb.pneumo.
982 50 100 12,5 >100 6,3, 12,5
Pseudo.aerug.
HH6 3 _ >100 _ >100 _, 100
Pseudo.aerug.
647 >100 >100 >100 > 100 >100,>100
Serratia marc.
ATCC 13880_ 100 * 100 >100_100_25, 50
Proteus morgani £79_ 12,5 > 100_* 100_£J>_6,3, 0,4
Proteus mirabilis £44_*0,1_12,5_£j_6_6^3_0,4, 0,4
Entero.aerog.
ATCC 13048_ 3,1 12,5_6^3_12,5_3,1, 1,6_
Entero. cloacae 921__6,3 _12,5_6, 3_£^3_1,6, 1,6 7 60868
Taulukosta 4 nähdään, että kaavan I mukainen yhdiste 1 (7-manteli-amido-3-/=l-(2-sulfaminoetyyli) tetratsol-5-yylitiometyy li7-3-kef eemi-4-karboksyylinappo) ja yhdisteet nr 5, 6 ja 7 ovat suunnilleen yhtä aktiivisia muita testattuja mikro-organismeja kuin Proteus mirabiliksta veistään, jota vastaan, kaavan I mukainen yhdiste on huomattavasti aktiiviseirpi kuin yhdisteet nr 5,6 ja 7 ja Proteus irorgani,jota vastaan se on huomattavasti aktiivisempi kuin yhdisteet 5ja6
Suoritettiin myös in vivo standardikoe, joka on selostettu julkaisussa "Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology" E.H. Flynn, Academic Press, N.Y. (1972) 502. Kokeessa annetaan testattavaa yhdistettä kaksin-viisinkertaisena laimennoksena kymmenen hiiren ryhmille ihonalaisesti veteen sekoitettuna tai suun kautta sopivaan kantoaineeseen sekoitettuna 1 ja 5 tuntia sen jälkeen kun hiirille on annettu vatsaontelon sisäisesti ruiskeena kuolettavat annokset E.colia ja Klebsiella pneumoniae 'a. Hiiriä tarkkaillaan kolmen päivän ajan. Hiirten suojaamiseksi tarvittava kokonaisannos testattavaa yhdistettä kolmen päivän aikana on ED^Q-arvo, joten tehokkaalla yhdisteellä on alhainen ED^Q-arvo. Se määrä bakteeria, joka tappaa 50 % koehiiristä merkitään LD,-0. Tulokset on esitetty taulukossa 5 .
Taulukko 5 EDcq (mg/kg) in vivo (ihonalaisesti)
Yhdiste nr E.coli SK 12140 (LD^) Kleb.pneumo.SK 4200 (LD^) 1 0,46 (570) 0,46 (250) 5 25,0 (207) 50,0 (308) 6 1,02 (150) 2,1 ( 50) 7 14,0 (757) 46,0 (100)
Kefatsoliini 4,4 (570) 6,25 (250)
Taulukosta 5 nähdään, että kaavan I mukainen yhdiste on huomattavasti aktiivisempi E.colia vastaan kuin yhdisteet nr 5 ja 7 ja hieman aktiivisempi kuin yhdiste nr 6. Kaavan I mukaisella yhdisteellä on huomattavasti suurempi aktiivisuus K. pneumoniae'a vastaan kuin yhdisteillä nr 5, 6 ja 7.
Suoritettiin myös koe, jossa määritettiin yhdisteiden pitoisuus seerumissa ja tämän pitoisuuden puoliintumisaika, joka menetelmä kuvataan julkaisussa "Antimicrobial Agents and Chemotherapy", 8 60868 voi 6, no 2 (1974) 150. Kokeessa määritetään pitoisuudet seerumissa määrätyin väliajoin (15,30,60,120 ja 240 minuuttia) sen jälkeen kun hiirille on annettu 20 mg/kg testattavaa yhdistettä. Verikokeet otetaan katkaisemalla hiirien päät ja verinäytteet säilytetään 4°C:ssa, kunnes ne hyydytetään; ja seeruminäytteet, jotka saadaan sentrifugoinnin jälkeen säilytetään -20°C:ssa. Pitoisuudet seerumissa määritetään "disc-plate"-analyysillä käyttäen Bacillus subtilis-bakteeria indikaattoriorganismina. Jokaiselle testattavalle yhdisteelle tehdään standardikäyrät annos-vaikutus tuloksista käyttäen normaaliseerumia liuottimena standardikokeelle. Käyttäen standardoitua tietokonelineaariregressiohjelmaa lasketaan se pitoisuuden puoliintumisaika ihonalaisen annon jälkeen. Tulokset ovat taulukossa 6.
Taulukko 6
Yhdiste Eläin T-l/2 (min) Maksimipitoisuus (^ug/ml) % sidottu 1 hiiri 81,1 62.3 15 min 47 kaniini 90,5 65,5 30 min 88 silkkiapina 59,5 75,4 15 min 57 5 hiiri 18,5 13,5 15 min 57 6 hiiri 16,6 24,8 15 min 25 7 hiiri 18 10 15 min 23
Taulukosta nähdään, että kaavan I mukainen yhdiste 1 saavuttaa huomattavasti suu-ramman maksimipitoisuuden seerumissa kuin vertailuyhdisteet ja että sillä on myös näihin verrattuna paljon pidempi puoliintumisaika.
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan antaa farmaseuttisena valmisteena ruoansulatuskanavan ulkopuolitse, kuten ihonalaista, lihaksensisäistä tai laskimonsisäistä ruiskutusta käyttäen. Sopivasti valmistettujen steriilien liuosten tai suspensioiden, jotka sisältävät tehokkaan myrkyttömän määrän uutta kefalosporiiniyhdistettä, sisään-ruiskutus on sopivin antotapa.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä tehdään valmisteita ja niitä annetaan potilaille samalla tavalla kuin muista kefalosporiineista tehtyjä valmisteita. Annostusohje käsittää kaavan I mukaisen yhdisteen antamisen määrässä, joka on aktiivinen mutta myrkytön, annosyksikön ollessa välillä 100-1000 mg ja päivittäisen kokonaisannosmäärän välillä 400 mg - 6 g. Annosten tarkat määrät riippuvat potilaan iästä ja painosta sekä käsiteltävänä olevan tartunnan laadusta, ja asiantuntija voi määritellä annostelun tässä ilmoitettujen arvojen perusteella vertaamalla niitä tunnettujen kefalosporiinien annostelusta saatavissa oleviin tietoihin.
9 60868
Seuraavat esimerkit kuvaavat lähemmin keksintöä.
Esimerkki 1 7-D-manteliamido-3-/T-(2-sulf aminoetyyli) tetrasol-5-yylitiometyyli7~ 3-kefeemi-4-karboksyylihappo
Liuokseen, joka sisälsi 20,4 g (0,20 moolia) N-(2-aminoetyyli)aset-amidia 200 ml:ssa 95-prosenttista etanolia, lisättiin 27,9 ml (0,20 moolia) trietyyliamiinia ja 12,0 ml (0,20 moolia) rikkihiiltä. Eksotermisen reaktion vuoksi kiehuvaa seosta palautus jäähdytettiin, jonka jälkeen seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan 1 1/2 tunnin kuluessa. Metyylijodidia (28,4 g, 0,20 moolia) lisättiin, mikä jälleen aiheutti eksotermisen reaktion. 1 3/4 tunnin kuluttua reak-tioseos haihdutettiin kuiviin, ja kiinteä jäännös liuotettiin 200 ml:aan vettä. Vesiliuos uutettiin kaksi kertaa 250 ml:n erällä etyyliasetaattia. Uutteet yhdistettiin, ravistettiin natriumtio-sulfaatin kanssa, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin metyyli-2-asetamidoetyyliditiokarbamaattia.
Liuokseen, joka sisälsi 38,4 g (0,198 moolia) metyyli-2-asetamido-etyyliditiokarbamaattia 100 ml:ssa 95-prosenttista etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 13,5 g (0,208 moolia) natriumatsidia 100 mlrssa vettä. Reaktioseosta kuumennettiin 24 tuntia palautusjäähdyttäen, 10 608 6 8 jonka jälkeen se jäähdytettiin js haihdutettiin alennetussa paineessa noin puoleen tilavuuteen. Liuos jäähdytettiin lämpötilaan 15°C ja 50 ml 6-n rikkihappoa lisättiin. Hapan liuos suodatettiin, ja suo-dos haihdutettiin tilavuuteen n. 100 ml sekä jäähdytettiin lämpötilaan 5°C 1 —(2 -asetamidoetyyli)tetratsoli-5-tiolin kiteyttämiseksi, joka tuote kerättiin suodattamalla, tuotteen sulamispisteen ollessa 139-139,5°C. Tuotetta saatiin lisää uuttamalla suodosta jatkuvasti etyyliasetaatilla.
Liuos, joka sisälsi 9,3 g (0,050 moolia) 2,4-dinitrofluoribentsee-niä 50 mltssa asetonia, lisättiin liuokseen, jossa oli 9,35 g (0,050 moolia) 1-(2-asetamidoetyyli)tetratsoli-5-tiolia ja 6,85 ml (0,050 moolia) trietyyliamiinia 100 ml:ssa asetonia, ja reaktioseosta hämmennettiin 1 tunnin ajan. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla, ja uudelleenkiteytys asetonitriilistä tuotti 1-(2-asetamidoetyyli)-5-(2,4-dinitrofenyylitio)tetratsolia, sulamispisteen ollessa 197-198°C.
Seosta, joka sisälsi 6,5 g (0,02 moolia) 1—(2-asetamidoetyyli)-5-(2,4-dinitrofenyylitio)tetratsolia, 100 ml 12-n suolahappoa ja 100 ml 95-prosenttista etanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 1/2 tunnin ajan. Seos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kumimainen jäännös, joka etanolia lisäämällä kiteytyi tuottaen 1-(2-aminoetyyli)- 3-(2,4-dinitrofenyylitio)tetrasolihydrokloridia, sulamispiste 217-219°C (hajoaa).
Liuokseen, joka sisälsi 3,5 g (0,01 moolia) 1-(2-aminoetyyli)-5-(2,4-dinitrofenyylitio)tetratsolihydrokloridia 30 ml:ssa kuivaa di-metyyliformamidia, lisättiin 1,4 g (0,01 moolia) rikkitrioksiditri-metyyliamiinikompleksia ja sen jälkeen 1,4 ml (0,01 moolia) trietyyliamiinia. Seosta hämmennettiin 1/2 tuntia, jonka jälkeen se suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä, jäännökseen lisättiin asetonia, sakka poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin metanolia, ja hierrettäessä muodostunut kiinteä aine poistettiin suodattamalla. Metanolisuodoksen pH säädettiin arvoon 11,3 lisäämällä 5-prosenttista natriunmetoksidin metanoli-liuosta, seosta hämmennettiin 1 1/4 tuntia, jonka jälkeen se suodatettiin ja laimennettiin 300 ml:11a eetteriä. Muodostunut kiinteä aine poistettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin kuiviin ja saatua jäännöstä hierrettiin 95-prosenttisella etanolilla sen kiteyttämi-seksi. Kiinteä tuote kerättiin suodattamalla ja liuotettiin metano-liin. Metanoliliuos haihdutettiin tilavuuteen 10 ml, laimennettiin 11 608 6 8 75 ml :11a 95-prosenttista etanolia ja haihdutettiin jälleen tilavuuteen 5 ml tuotteen ollessa l-(2-sulfaminoetyyli)tetratsoli-5-tiolidinatriumsuolaa, sulamispiste 122-127°C.
C3H5N503S2 · 2 Na · 1,5 H20
Laskettu: 12,16 % C, 2,72 % H, 23,64 % N
Saatu: 12,25 % C, 2,98 % H, 23,77 % N
l-(2-sulfaminoetyyli)tetratsoli-5-tiolidinatriumsuolan vesiliuos viedään "Amberlite lR-120H"-ioninvaihtohartsikolonnin läpi, jolloin saadaan, lyofilisoinnin jälkeen, l-(2-sulfaminoetyyli)tetratsoli-5-tiolia.
Seokseen, joka sisälsi 2,71 g (0,006 moolia) 7-D-manteliamidokefalo-sporaanihappo-natriumsuolaa ja 1,18 g (0,004 moolia) 1-(2-sulfami-noetyyli)tetratsoli-5-tiolidinatriumsuolaa 30 ml:ssa vettä, lisättiin 10-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta ja sen jälkeen 5-prosenttista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, kunnes pH sai arvon 7,3. Reaktioseosta kuumennettiin lämpötilassa 70°C 2 2/3 tuntia, jonka jälkeen se jäähdytettiin, peitettiin etyyliasetaatilla, tehtiin happamaksi pH-arvoon 2,5 3-n suolahapolla ja uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Vesifaasi neutraloitiin pH-arvoon 7,0 lisäämällä 10-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta ja sen jälkeen 5-prosenttista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja kromato-grafoitiin "XAD-7"-hartsilla käyttäen vettä ja raetanolia eluentteina. Kun metanoli oli poistettu tyhjössä, kromatografiajakeet käsiteltiin lyofiilillä ja saatiin 7-D-manteliamido-3-/T-(2-sulfaminoetyyli)-tetratsol-5-yylitiometyyli7“3“kefeemi-4-karboksyylihappo-dinatriumsuolaa.
C19H19N7°8S3 · 2 Na · 3 H20
Laskettu: 34,08 % C, 3,76 % H, 14,64 % N
Saatu: 34,56 % C, 3,25 % H, 13,96 % N
7-D-manteliamido-3-^r-(2-sulfaminoetyyli)tetratsol-5-yylitiometyyli7- 3-kefeemi-4-karbo ksyylihappo-dinatriumsuolan vesiliuosta viedään "Amber-lite IR-120H"-ioninvaihtohartsikolonnin läpi otsikkoyhdisteen tuottamiseksi.
60868
Esimerkki 2 7-(2-tienyyliasetamido)-3-/T-(2-sulfaminoetyyli)tetratsol-5-yylitio-metyyli7~3-kefeemi-4-karboksyyllhappo
Seosta, joka sisälsi 1,89 g (0,064 moolia) l-(2-sulfaminoetyyli)-tetratsoli-5-tiolidinatriumsuolaa ja 2,67 g (0,064 moolia) 7 —(2 — tienyyliasetamido)kefalosporaanihappo-natriumsuolaa 40 ml:ssa vettä, kuumennettiin lämpötilassa 69°C 5 1/2 tuntia säilyttäen pH arvossa 7,4 lisäämällä laimeaa natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Jäähdytyksen jälkeen seos uutettiin etyyliasetaatilla. Vesifaasi neutraloitiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännös vietiin "XAD-4"-kolonnin läpi eluoimalla vedellä ja metanolilla. Metanoli poistettiin haihduttamalla, ja lyofilisoimalla vesijäännös saatiin kiinteä aine. Kiinteä aine suspendoitiin metanoliin, liukenematon aine poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 7-(2-tie- nyyliasetamido)-3-/T- (2-sulfaminoetyyli)tetratsol-5-yylitiometyyli7“ 3-kefeemi-4-karboksyylihappo-dinatriumsuolaa.
C17H17N7°7S4 * 2 Na ‘ 1 CH40
Laskettu: 33,90 % C, 3,31 % H, 15,37 % N
Saatu: 34,04 % C, 3,57 % H, 14,74 % N
7-(2-tienyyliasetamido)-3-/T-(2-sulfaminoetyyli)tetratsol-5-yylitio-metyyli7“3-kefeemi-4-karboksyylihappo-dihatriumsuola muutetaan otsikkoyhdisteeksi esimerkissä 1 selostetulla tavalla.
Esimerkki 3 7-(1-tetratsolyyliasetamido)-3-/T-(2-sulfaminoetyyli)tetratsol-5- yylitiometyyli7~3-kefeemi-4-karbo ksyylihappo_____
Seosta, joka sisälsi 3,5 g (8,5 millimoolia) 7-(1-tetratsolyyliasetamido) -ke f alosporaanihappo-na tri umsuo laa ja 2,96 g (10 millimoolia) 1-(2-sulfaminoetyyli)tetratsoli-5-tiolidinatriumsuolaa 50 ml:ssa vettä, hämmennettiin lämpötilassa 65°C 6 1/2 tuntia säilyttäen reaktioseoksen pH arvossa 7,0 lisäämällä 5-prosenttista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, tehtiin happamaksi pH-arvoon 1,5 3-n suolahapolla, suodatettiin ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Vesifaasin pH säädet- tiin arvoon 7,0 lisäämällä natriumvetykarbonaattia, liuos kromato-grafoitiin "XAD-2"-kolonnissa, ja jäähdytyskuivaamalla tuote saatiin 7-(1-tetratsolyyliasetamido)-3-/T-(2-sulfaminoetyyli)tetratsol-5-yylitiometyyli7-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-dinatriumsuolaa.
60868 C14H15N11°7S3 * 2 Na ' 2 H2°
Laskettu: 26,80 % C, 3,37 % H, 24,55 % N
Saatu: 27,11 % C, 3,40 % H, 24,18 % N.
7-(1-tetratsolyyliasetamido)-3-/T-(2-sulfaminoetyyli)tetratsol-5-yylitiometyyli/-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-dinatriumsuola muutetaan otsikkoyhdisteeksi menetellen samoin kuin esimerkissä 1.
Esimerkki 4 7-trif luorimetyylitioasetamido-3-/T-( 2-sulfaminoetyyli) tetratsol-5- yylitiometyyli7~3-kefeemi-4-karboksyylihappo_
Liuosta, joka sisälsi 3,05 g (0,01 moolia) l-(2-sulfaminoetyyli)-tetratsoli-5-tiolidinatriumsuolaa ja 4,36 g (0,01 moolia) 7-trifluo-rimetyylitioasetamidokefalosporaanihappo-natriumsuolaa 50 ml:ssa vettä, kuumennettiin lämpötilassa 70°C 5 1/2 tuntia säilyttäen pH arvossa 7,5 5-prosenttisen natriumvetykarbonaattiliuoksen avulla. Reaktioseos laimennettiin 50 ml:11a vettä ja uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Vesifaasi tehtiin happamaksi pH-arvoon 2 ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 7,4 lisäämällä 5-prosenttista natriumvetykarbonaatin vesi-liuosta, ja liuos vietiin "XAD-4“-hartsikolonnin läpi eluoimalla ensin vedellä ja sitten metanolilla. Metanoliliuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 75 ml:aan vettä. Vesiliuos uutettiin kaksi kertaa eetterillä ja petrolieetterillä, jonka jälkeen se lyo-filisoitiin. Lyofilisoitu aine liuotettiin metanoliin, liuos haihdutettiin kuiviin ja hiertämällä jäännöstä eetterillä saatiin 7-trifluo-rimetyylitioasetamido-3-/l-(2-sulfaminoetyyli)tetratsol-5-yylitiome-tyyli7-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-dinatriumsuolaa.
C14H14F3N7°7S4 * 2 Wa * 2 H2°
Laskettu: 25,49 % C, 2,75 % H, 14,86 % N Saatu: 25,85 % C, 2,78 % H, 14,13 % H.
7-trifluorimetyylitioasetamido-3-/T-(2-sulfaminoetyyli)tetratsol-5-yylitiometyyli7—3—kefeemi—4 —karboksyylihappo-dinatriumsuola muutetaan otsikkoyhdisteeksi menetellen samoin kuin esimerkissä 1.
Claims (2)
- 60868 Patenttivaatimus Menetelmä fasmaseuttisesti aktiivisten 7-asyloitujen kefalo-sporiinien, joilla on kaava f £ /S, i —*—— \ R -N I | „ „ x _fi J / -N 1 o'-/ CH2S —7 COOH X,N- N (CH„) ~ -NHSO H 22 3 jossa R on jokin seuraavista asyyliryhmistä: 0 0 0 n < „0 -CH-C-, y-ch2-c- ja cf3-s-ch2-c- 0H jossa Y on tienyyli tai tetratsolyyli, tai sen myrkyttömän farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava H H i *- s R1-N i.....”/ \ f // CH^OCCH _ q/ I z i dOOH jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan N--N HS-// II N--N (CH2
- ) 2 -NHS03H mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa,minkä jälkeen suojaava ryhmä tai suojaavat ryhmät poistetaan, mikäli on tarpeellista, ja saatu tuote tarvittaessa hapotetaan tai muulla tavalla muutetaan vapaaksi hapoksi sekä mahdollisesti muutetaan myrkyttömäksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI814133A FI64153C (fi) | 1975-10-30 | 1981-12-22 | Mellanprodukt foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 7-acylerade 3-acetoximetyl-cefalosporiner |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62716475A | 1975-10-30 | 1975-10-30 | |
| US62716475 | 1975-10-30 | ||
| US66583776A | 1976-03-11 | 1976-03-11 | |
| US66583776 | 1976-03-11 | ||
| US05/704,142 US4118491A (en) | 1976-03-11 | 1976-07-12 | 7-Acyl-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them |
| US70414276 | 1976-07-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763044A7 FI763044A7 (fi) | 1977-05-01 |
| FI60868B FI60868B (fi) | 1981-12-31 |
| FI60868C true FI60868C (fi) | 1982-04-13 |
Family
ID=27417417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763044A FI60868C (fi) | 1975-10-30 | 1976-10-26 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 7-acylerade cefalosporiner |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6053026B2 (fi) |
| AT (1) | AT353957B (fi) |
| AU (1) | AU505141B2 (fi) |
| CA (1) | CA1071188A (fi) |
| CH (1) | CH627757A5 (fi) |
| DE (1) | DE2649545A1 (fi) |
| DK (1) | DK463176A (fi) |
| ES (1) | ES452769A1 (fi) |
| FI (1) | FI60868C (fi) |
| FR (3) | FR2361896A1 (fi) |
| GB (3) | GB1570095A (fi) |
| GR (1) | GR61667B (fi) |
| IE (1) | IE44393B1 (fi) |
| IL (3) | IL50546A (fi) |
| LU (1) | LU76092A1 (fi) |
| NL (1) | NL7612010A (fi) |
| SE (3) | SE435291B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4117123A (en) * | 1977-06-09 | 1978-09-26 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-[1-(2-sulfamidoethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids |
| AT383811B (de) * | 1983-09-22 | 1987-08-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von monoalkalisalzen von 7-amino-3-cephem-4-carbonsaeurederivaten |
| US4717531A (en) * | 1983-09-23 | 1988-01-05 | Westinghouse Electric Corp. | Fuel transfer system upender using translation drive |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR207752A1 (es) * | 1973-03-30 | 1976-10-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procedimiento para obtener acidos 7-amino-sustituido-3-tiometilsustituido-3-cefem-4-carboxilicos |
| US4110338A (en) * | 1973-10-31 | 1978-08-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Product and preparation of 1H-tetrazole-5-thiol derivatives |
| GB1449420A (en) * | 1973-11-26 | 1976-09-15 | Sankyo Co | 7alpha-methoxycephalosporing derivatives |
| NZ176206A (en) * | 1973-12-25 | 1978-03-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporins |
| US4066762A (en) * | 1976-07-12 | 1978-01-03 | Smithkline Corporation | Derivatives of 7-(2-substituted-2-hydroxyiminoacetamido)-3-(1-substituted tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
-
1976
- 1976-09-23 IL IL50546A patent/IL50546A/xx unknown
- 1976-09-28 SE SE7610722A patent/SE435291B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-28 SE SE8006413A patent/SE452621B/sv not_active IP Right Cessation
- 1976-09-30 CA CA262,347A patent/CA1071188A/en not_active Expired
- 1976-10-14 AU AU18702/76A patent/AU505141B2/en not_active Ceased
- 1976-10-14 DK DK463176A patent/DK463176A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-10-21 FR FR7631723A patent/FR2361896A1/fr active Granted
- 1976-10-26 GB GB19863/79A patent/GB1570095A/en not_active Expired
- 1976-10-26 FI FI763044A patent/FI60868C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-10-26 GB GB44441/76A patent/GB1570093A/en not_active Expired
- 1976-10-26 GB GB19786/79A patent/GB1570094A/en not_active Expired
- 1976-10-27 IE IE2377/76A patent/IE44393B1/en unknown
- 1976-10-27 ES ES452769A patent/ES452769A1/es not_active Expired
- 1976-10-28 LU LU76092A patent/LU76092A1/xx unknown
- 1976-10-29 CH CH1369576A patent/CH627757A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-29 DE DE19762649545 patent/DE2649545A1/de not_active Ceased
- 1976-10-29 NL NL7612010A patent/NL7612010A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-10-29 GR GR52030A patent/GR61667B/el unknown
- 1976-10-29 AT AT807276A patent/AT353957B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-29 JP JP51131157A patent/JPS6053026B2/ja not_active Expired
-
1977
- 1977-03-22 FR FR7708505A patent/FR2337720A1/fr active Granted
- 1977-03-22 FR FR7708504A patent/FR2351982A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-02-28 IL IL56757A patent/IL56757A0/xx unknown
- 1979-02-28 IL IL56758A patent/IL56758A0/xx unknown
-
1980
- 1980-09-12 SE SE8006414A patent/SE437025B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0255437B2 (fi) | ||
| US3989694A (en) | 7-Acyl-3-(substituted triazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
| US4048311A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
| US4025626A (en) | 7-Acyl-3-(ureidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)-cephalosporins | |
| US4286089A (en) | 7-Acyl-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
| FI60868C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 7-acylerade cefalosporiner | |
| US3719673A (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
| US4220644A (en) | 7-Acylamino-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins | |
| US4138556A (en) | 7-Amino-3-(sulfoalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4140694A (en) | Intermediates for preparing 7-acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins | |
| FR2553418A1 (fr) | Derives d'acides (oxo carbonamido heterocyclique) cephem carboxyliques a proprietes antibacteriennes | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4005081A (en) | 3-Heterothiomethyl-7α-methoxy-7β-tetrazolylmethylthioacetamido-3-cephem derivatives | |
| IE45392B1 (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4171362A (en) | 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
| FR2696179A1 (fr) | Dérivés de thioalkylthiocarbacéphalosporine, procédé pour leurs préparations et formulation pharmaceutique les contenant pour le traitement ou la prophylaxie des infections bactériennes. | |
| US3957770A (en) | Substituted acetamidocephalosporins | |
| US4118491A (en) | 7-Acyl-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
| US4092480A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4137314A (en) | 7-Dithioacetamido cephalosporins and pharmaceutical compositions and methods employing them having antibacterial activity | |
| US4171433A (en) | 7-Amino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporin intermediates for preparing 7-acylamino cephalosporins | |
| IE45758B1 (en) | 7- -oxyiminoacylaminocephalosporins | |
| US4046904A (en) | Novel penicillin, and its preparation and use | |
| US3998819A (en) | Trifluoroethyl-mercapto, -sulfinyl or -sulfonyl acetamidocephalosporins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITHKLINE CORPORATION |