FI60868C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 7-acylerade cefalosporiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 7-acylerade cefalosporiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI60868C FI60868C FI763044A FI763044A FI60868C FI 60868 C FI60868 C FI 60868C FI 763044 A FI763044 A FI 763044A FI 763044 A FI763044 A FI 763044A FI 60868 C FI60868 C FI 60868C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- sulfaminoethyl
- cephem
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Description
ml fol nn KUULUTUSJULKAISU /Λ ft / n
•^sFS! lBJ 11 UTLÄGGNINGSSKR,|8T
C (45) Patentti myönnetty 13 04 1932 Patent aeddelat V y ' (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 501/36 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentanaöknlng 7^30^ (22) Hakemlapllvi — Ansöknlngtdag 26.10.76 (23) Alkupllvt — Glltl(hetadag 26.10.76 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllj 01.05-77
Patentti- ja rekisterihallitut .... ...... , , . .....
_ ,, . (44) Nlhtlvikslpanon Ja kuuLJulkaliun pvm. —
Patent- oeh registerstyrelsen ' An«ök»n utltgd och utl.skrlften publkersd 31.12.8l (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Bejlrd prlorltet 30.10.75 11.03.76, i2.O7.76 USA (US) 627161*, 665837, 70i*ll*2 (71) Smithkline Corporation, 1500 Spring Garden Street, Philadelphia, Pennsylvania 19101, USA(US) (72) David Alan Berges, Wayne, Pennsylvania, USA(US) (7!*) Berggren Oy Ah (5!+) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-asyloitujen kefalosporiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt äktiva 7-acylerade cefalosporiner Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien 7-asyloitujen kefalosporiinien valmistamiseksi, joilla on bakteerienvas-tainen vaikutus ruoansulatuskanavan ulkopuolitse annettuina.
Keksinnön mukaan saadaan siis aikaan menetelmä yllämainittujen yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava „1 -‘-Y 0 COOH XN- h
(CH2) 2 -NHS03H
jossa R1 on jokin seuraavista asyyliryhmistä:
OO O
" " >1 -CH-C-, Y-CH2-C- ja CF3-S-CH2-C-
OH
2 60868
jossa Y on tienyyli tai tetratsolyyli, tai sen myrkyttömän farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, ja keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että yhdiste, jolla on kaava H H
Rli J
*—» Ϊ O | CH2OCCH3
COOH
jossa merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan
N -N
HS — ? 11
N -N
(ch2) 2 -nhso3h mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, minkä jälkeen suojaava ryhmä tai suojaavat ryhmät poistetaan, mikäli on tarpeellista, ja saatu tuote tarvittaessa hapotetaan tai muulla tavalla muutetaan vapaaksi hapoksi sekä mahdollisesti muutetaan myrkyttömäksi farma-seutttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
On selvää, että kaavan I mukaisten yhdisteiden 4-karboksyylihappo-ryhmä voidaan helposti esteröidä sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Nämä esterit käsittävät esimerkiksi yksinkertaisia alkyyli- ja aryyli-estereitä sekä estereitä, jotka perusosassa helposti lohkeavat kanta-hapoiksi, kuten indanyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, asetoksimetyyli-, propionyylioksimetyyli-, glysyylioksimetyyli-, fenyyliglysyylioksi-metyyli- ja tienyyliglysyylioksimetyyliesterit sekä muut.
Kefalosporiinijohdannaiset, jotka käsittävät 7-asyylisubstituentteja, ovat aikaisemmin tunnettuja. Vaikka erilaisten S-heterosyklisten tiometyyliryhmien (-CI^SHet) substituointi kefeemiytimen 3-asemaan on myös tunnettu, ei ilmeisestikään tunneta mitään yhdisteitä, jotka sisältävät tässä esiintyvän 3- (sulfaminoalkyylillä substituoidun tetratsolyyli) tiometyyliosan.
60868
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siis asyloimalla 7-amino-kefalospqraanihappo sopivalla suojatulla asylointiaineella ja sen jälkeen korvaamalla 3-asetoksiryhmä halutulla sulfaminoalkyylitetrat-solitiolilla tai vastaavalla suolalla sekä lopuksi poistamalla suojaryhmä tai suojaryhmät, mikäli niitä on läsnä. Asylointiaineen karboksyylihapporyhmä aktivoidaan millä tahansa yleisesti käytetyllä menetelmällä, kuten muuttamalla seka-anhydridiksi, happokloridiksi, happoimidatsoliksi tai aktivoiduksi esteriksi. Lisäksi voidaan käyttää reagenssia, kuten disykloheksyylikarbodi-imidiä, edellyttäen että kefeemiytimen karboksyyliryhmä suojataan helposti poistettavalla suojaryhmällä, kuten bentshydryyli-, t-butyyli-, trikloorietyyli-, bentsyyli-, bentsyylioksimetyyli-, p-metoksibentsyyli- tai p-nitro-bentsyyliesterillä.
Suojaryhmät voidaan poistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten trifluorietikkahapon avulla käytettäessä t-butyyliä tai t-butoksikar-bonyyliä suojäävinä ryhminä. Saatu suola muutetaan amfoteeriseksi ionituotteeksi tai vapaaksi hapoksi ioninvaihtohartsin, kuten poly-styreeniamiini-ioninvaihtohartsin (Amberlite IR-45) avulla tai muulla tavalla tekemällä emäksiseksi suolan vesiliuos.
Lähtöaineina käytetyt asylointiaineet ovat joko tunnettujen tai ne on valmistettu tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan II mukaisia sulfaminoalkyylitetratsolitioleja valmistetaan antamalla vastaavien l-aminoalkyyli-5-(2,4-dinitrofenyylitio)-tet-ratsoli-yhdisteiden, jotka on valmistettu 2,4-dinitrofluoribentsee-nistä ja l-asetamidoalkyylitetratsol-5-tiolista suorittamalla sen jälkeen asetamido-osan hapan hydrolyysi, reagoida rikkitrioksidi-trimetyyliamiinikompleksin kanssa sekä sen jälkeen lohkaisemalla 2,4-dinitrofenyylisuo jaryhmä. 1-asetamidoalkyyli tetratroli-5-tioleja valmistetaan antamalla asetamidoalkyyliditiokarbanaatin kuten metyyli-2-asetami-doetyyliditiokarbamaatin reagoida ats idin kuten, natriumatsidin kanssa. Asetamido-alkyy 1 iditiokathamaattej a valmistetaan käsittelemällä N-aminoalkyyliasetamidia kuten N- (2-aminoe tyyli )-asetamidia rikkihiilen ja alkyylihalogenidin kuten metyyli jodi din kanssa emäksen kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.
4 60868
Johtuen epäsynunetrisestä α-hiiliatomista kaavan I 7-asetamidoryh- 0
II
mässä, kun R^- on ^^-CH-C-, tulee esiintymään optisia isomeerejä.
OH
Raseemisia tai erotettuja tuotteita saadaan riippuen siitä, käytetäänkö raseemista tai erotettua sivuketjuhappoa asylointiaineena. Erotettuja sivuketjuhappoja saadaan helposti raseemisista yhdisteistä hajottamalla ne tunnetuilla menetelmillä, jotka käsittävät optisesti aktiivisen hapon tai emäksen kanssa muodostetun suolan jako-kiteytyksen. Kaikki isomeerit, sekä erotetut isomeerit että niiden seokset, kuuluvat keksinnön piiriin.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on sekä gram-positiivisiin että gram-negatiivisiin organismeihin kohdistuva bakteerinvastainen vaikutus. Pienimmät estopitoisuudet (MIC-arvot) ovat välillä 0,2 - ^ 200^ug/ml in vitro-kokeessa. Tyypillisillä yhdisteillä saatuja koetuloksia on esitetty seuraavassa taulukossa 1. Hiirillä saatuja in vivo-torjunta-arvoja (ED^-arvoja) on esitetty taulukossa 2. Numeroja vastaavien yhdisteiden nimet ovat taulukossa 3.
Taulukko 1 MIC-arvot (^ug/ml) in vitro __Yhdisteen numero_
Bakteerit 1 234 S. aureus HH 127 3,1, 3,1 1,6 3,1 1,6 S. aureus SK 23390 0,8, 0,8 0,4 3,1 1,6 S. villaluz SK 70390 50, 200 25 >200 >200
Strep, faecalis HH 34358 100, 50 12,5 50 100 E. coli SK 12140 0,8, 0,8 3,1 0,8 0,8 E. coli HH 33779 3,1, 1,6 12,5 0,8 1,6
Kleb. pneumo. SK 4200 1,6* 0,8 3,1 0,8 0,8
Kleb. pneumo. SK 1200 0,4,0,2 0,8 0,4 0,2
Salmonella ATCC 12176 0,2, 1,6 12,5 0,4 0,4
Shigella HH 117 0,4, 0,2 - 0,4 0,8
Pseudo, aerug. HH 63 >200, >200 >200 >200 >200
Serratia marc. ATTCC 13880 100, 100 >200 200 100
Proteus morgani 179 1,6 3,1 >200 200 >200
Entero. aerog. ATCC 12048 50, 6,3 25 3,1 6,3
Entero. cloacae HH 31254 1,6 1,6 6,3 0,8 1,6 5 60868
Taulukko 2 EDgQ-arvot (mg/kg)in vivo E. coli SK 12140 Kleb.pneumo.SK 4200
Yhdisteen numero s . c. p. o. s . c . o .
1 0,46 50 0,46 2 1,02 >50 3 1,56 - 4 1,82 50
Taulukko 3
Yhdisteen numero _Yhdisteen nimi_ 1 7-D-manteliamido-3-/T-(2-sulfaminoetyyli)- tetratsol-5-yylitiometyyli7-3-kefeemi-4-karboks yylihappo 2 7- (2-tienyyliasetamido) -3-/l-(2-sulfamino- etyyli)-tetratsol-5-yylitiometyyli7-3-ke-feemi-4-karboksyylihappo 3 7- (1-tetratsolyyliasetamido) -3-,/1- (2-sulf- aminoetyyli) tetratsot5-yylitioinetyyli7-3-kefeemi-4-karboksyylihappo 4 7-trif luorimetyylitioasetamido-3-/T- (2- sulfaminoetyyli)tetratsol-5-yylitiometyy-li7-3-kefeemi-4-karboksyy lihappo.
Kaavan I mukaista yhdistettä verrataan seuraavassa DE-hakemusjulkaisusta 2 415 402 tunnettuihin yhdisteisiin; 7-(2-tienyyliasetamido) -3-(5-metaanisulfonyyliaminometyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yylitiometyyli) -3-kefeemi-4-karboksyylihappo( seuraavassa merkitty yhdiste n:o 5), 7-(2-tienyyliasetamido)-3- [I-(2-metaanisulfonyyliaminoetyyli)tetrat-soli-5-yylitiometyyli] -3-kefeemi-4-karboksyylihappo (yhdiste no 6) , ja 7-manteliamido-3-(5-metaanisulfonyyliaminometyyli-l,3,4,-tiadiat-soli-2-yylitiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (yhdiste no 7) ja US-patentista 3 641 021 tunnettuun kefamandoliin. Ensiksi mainittu yhdiste on lähin tekniikan tason yhdiste.
6 60868
Suoritettiin in vitro-koe, jossa määritettiin yhdisteiden MIC-arvot 16 mikro- organismi. Tulokset on esitetty taulukossa 4.
Taulukko 4 MIC (^ug/ml) in vitro MIKRO- YHDISTE no ORGANISMI 1_5__6_7_Kefamandoli
Staph . aureus HH 127 6,3 0,2 0,8 1,6 1,6, 0,8
Staph. aureus 671 3,1 0,2 0,8 6,3 1,6, 0,8
Staph.aureus 674 1,6 i0,1 0,8 0,2 0,8, 0,2
Strep.faec.
HH 34358 > 100 6,3 50 25 50, 50 E.coli SK&F 12140 0,4 3,1 0,8 1,6 0,8, 0,8 E.coli 804 >100 >100 >100 >100 >100,>100
Kleb. pneumo.
SK&F 4200 0,2 0,8 0,4 0,8 0,4, 0,4
Kleb.pneumo.
SK & F 1200 i 0,1 0,8 0,2 0,8 0,2, 0,2
Kleb.pneumo.
982 50 100 12,5 >100 6,3, 12,5
Pseudo.aerug.
HH6 3 _ >100 _ >100 _, 100
Pseudo.aerug.
647 >100 >100 >100 > 100 >100,>100
Serratia marc.
ATCC 13880_ 100 * 100 >100_100_25, 50
Proteus morgani £79_ 12,5 > 100_* 100_£J>_6,3, 0,4
Proteus mirabilis £44_*0,1_12,5_£j_6_6^3_0,4, 0,4
Entero.aerog.
ATCC 13048_ 3,1 12,5_6^3_12,5_3,1, 1,6_
Entero. cloacae 921__6,3 _12,5_6, 3_£^3_1,6, 1,6 7 60868
Taulukosta 4 nähdään, että kaavan I mukainen yhdiste 1 (7-manteli-amido-3-/=l-(2-sulfaminoetyyli) tetratsol-5-yylitiometyy li7-3-kef eemi-4-karboksyylinappo) ja yhdisteet nr 5, 6 ja 7 ovat suunnilleen yhtä aktiivisia muita testattuja mikro-organismeja kuin Proteus mirabiliksta veistään, jota vastaan, kaavan I mukainen yhdiste on huomattavasti aktiiviseirpi kuin yhdisteet nr 5,6 ja 7 ja Proteus irorgani,jota vastaan se on huomattavasti aktiivisempi kuin yhdisteet 5ja6
Suoritettiin myös in vivo standardikoe, joka on selostettu julkaisussa "Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology" E.H. Flynn, Academic Press, N.Y. (1972) 502. Kokeessa annetaan testattavaa yhdistettä kaksin-viisinkertaisena laimennoksena kymmenen hiiren ryhmille ihonalaisesti veteen sekoitettuna tai suun kautta sopivaan kantoaineeseen sekoitettuna 1 ja 5 tuntia sen jälkeen kun hiirille on annettu vatsaontelon sisäisesti ruiskeena kuolettavat annokset E.colia ja Klebsiella pneumoniae 'a. Hiiriä tarkkaillaan kolmen päivän ajan. Hiirten suojaamiseksi tarvittava kokonaisannos testattavaa yhdistettä kolmen päivän aikana on ED^Q-arvo, joten tehokkaalla yhdisteellä on alhainen ED^Q-arvo. Se määrä bakteeria, joka tappaa 50 % koehiiristä merkitään LD,-0. Tulokset on esitetty taulukossa 5 .
Taulukko 5 EDcq (mg/kg) in vivo (ihonalaisesti)
Yhdiste nr E.coli SK 12140 (LD^) Kleb.pneumo.SK 4200 (LD^) 1 0,46 (570) 0,46 (250) 5 25,0 (207) 50,0 (308) 6 1,02 (150) 2,1 ( 50) 7 14,0 (757) 46,0 (100)
Kefatsoliini 4,4 (570) 6,25 (250)
Taulukosta 5 nähdään, että kaavan I mukainen yhdiste on huomattavasti aktiivisempi E.colia vastaan kuin yhdisteet nr 5 ja 7 ja hieman aktiivisempi kuin yhdiste nr 6. Kaavan I mukaisella yhdisteellä on huomattavasti suurempi aktiivisuus K. pneumoniae'a vastaan kuin yhdisteillä nr 5, 6 ja 7.
Suoritettiin myös koe, jossa määritettiin yhdisteiden pitoisuus seerumissa ja tämän pitoisuuden puoliintumisaika, joka menetelmä kuvataan julkaisussa "Antimicrobial Agents and Chemotherapy", 8 60868 voi 6, no 2 (1974) 150. Kokeessa määritetään pitoisuudet seerumissa määrätyin väliajoin (15,30,60,120 ja 240 minuuttia) sen jälkeen kun hiirille on annettu 20 mg/kg testattavaa yhdistettä. Verikokeet otetaan katkaisemalla hiirien päät ja verinäytteet säilytetään 4°C:ssa, kunnes ne hyydytetään; ja seeruminäytteet, jotka saadaan sentrifugoinnin jälkeen säilytetään -20°C:ssa. Pitoisuudet seerumissa määritetään "disc-plate"-analyysillä käyttäen Bacillus subtilis-bakteeria indikaattoriorganismina. Jokaiselle testattavalle yhdisteelle tehdään standardikäyrät annos-vaikutus tuloksista käyttäen normaaliseerumia liuottimena standardikokeelle. Käyttäen standardoitua tietokonelineaariregressiohjelmaa lasketaan se pitoisuuden puoliintumisaika ihonalaisen annon jälkeen. Tulokset ovat taulukossa 6.
Taulukko 6
Yhdiste Eläin T-l/2 (min) Maksimipitoisuus (^ug/ml) % sidottu 1 hiiri 81,1 62.3 15 min 47 kaniini 90,5 65,5 30 min 88 silkkiapina 59,5 75,4 15 min 57 5 hiiri 18,5 13,5 15 min 57 6 hiiri 16,6 24,8 15 min 25 7 hiiri 18 10 15 min 23
Taulukosta nähdään, että kaavan I mukainen yhdiste 1 saavuttaa huomattavasti suu-ramman maksimipitoisuuden seerumissa kuin vertailuyhdisteet ja että sillä on myös näihin verrattuna paljon pidempi puoliintumisaika.
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan antaa farmaseuttisena valmisteena ruoansulatuskanavan ulkopuolitse, kuten ihonalaista, lihaksensisäistä tai laskimonsisäistä ruiskutusta käyttäen. Sopivasti valmistettujen steriilien liuosten tai suspensioiden, jotka sisältävät tehokkaan myrkyttömän määrän uutta kefalosporiiniyhdistettä, sisään-ruiskutus on sopivin antotapa.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä tehdään valmisteita ja niitä annetaan potilaille samalla tavalla kuin muista kefalosporiineista tehtyjä valmisteita. Annostusohje käsittää kaavan I mukaisen yhdisteen antamisen määrässä, joka on aktiivinen mutta myrkytön, annosyksikön ollessa välillä 100-1000 mg ja päivittäisen kokonaisannosmäärän välillä 400 mg - 6 g. Annosten tarkat määrät riippuvat potilaan iästä ja painosta sekä käsiteltävänä olevan tartunnan laadusta, ja asiantuntija voi määritellä annostelun tässä ilmoitettujen arvojen perusteella vertaamalla niitä tunnettujen kefalosporiinien annostelusta saatavissa oleviin tietoihin.
9 60868
Seuraavat esimerkit kuvaavat lähemmin keksintöä.
Esimerkki 1 7-D-manteliamido-3-/T-(2-sulf aminoetyyli) tetrasol-5-yylitiometyyli7~ 3-kefeemi-4-karboksyylihappo
Liuokseen, joka sisälsi 20,4 g (0,20 moolia) N-(2-aminoetyyli)aset-amidia 200 ml:ssa 95-prosenttista etanolia, lisättiin 27,9 ml (0,20 moolia) trietyyliamiinia ja 12,0 ml (0,20 moolia) rikkihiiltä. Eksotermisen reaktion vuoksi kiehuvaa seosta palautus jäähdytettiin, jonka jälkeen seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan 1 1/2 tunnin kuluessa. Metyylijodidia (28,4 g, 0,20 moolia) lisättiin, mikä jälleen aiheutti eksotermisen reaktion. 1 3/4 tunnin kuluttua reak-tioseos haihdutettiin kuiviin, ja kiinteä jäännös liuotettiin 200 ml:aan vettä. Vesiliuos uutettiin kaksi kertaa 250 ml:n erällä etyyliasetaattia. Uutteet yhdistettiin, ravistettiin natriumtio-sulfaatin kanssa, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin metyyli-2-asetamidoetyyliditiokarbamaattia.
Liuokseen, joka sisälsi 38,4 g (0,198 moolia) metyyli-2-asetamido-etyyliditiokarbamaattia 100 ml:ssa 95-prosenttista etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 13,5 g (0,208 moolia) natriumatsidia 100 mlrssa vettä. Reaktioseosta kuumennettiin 24 tuntia palautusjäähdyttäen, 10 608 6 8 jonka jälkeen se jäähdytettiin js haihdutettiin alennetussa paineessa noin puoleen tilavuuteen. Liuos jäähdytettiin lämpötilaan 15°C ja 50 ml 6-n rikkihappoa lisättiin. Hapan liuos suodatettiin, ja suo-dos haihdutettiin tilavuuteen n. 100 ml sekä jäähdytettiin lämpötilaan 5°C 1 —(2 -asetamidoetyyli)tetratsoli-5-tiolin kiteyttämiseksi, joka tuote kerättiin suodattamalla, tuotteen sulamispisteen ollessa 139-139,5°C. Tuotetta saatiin lisää uuttamalla suodosta jatkuvasti etyyliasetaatilla.
Liuos, joka sisälsi 9,3 g (0,050 moolia) 2,4-dinitrofluoribentsee-niä 50 mltssa asetonia, lisättiin liuokseen, jossa oli 9,35 g (0,050 moolia) 1-(2-asetamidoetyyli)tetratsoli-5-tiolia ja 6,85 ml (0,050 moolia) trietyyliamiinia 100 ml:ssa asetonia, ja reaktioseosta hämmennettiin 1 tunnin ajan. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla, ja uudelleenkiteytys asetonitriilistä tuotti 1-(2-asetamidoetyyli)-5-(2,4-dinitrofenyylitio)tetratsolia, sulamispisteen ollessa 197-198°C.
Seosta, joka sisälsi 6,5 g (0,02 moolia) 1—(2-asetamidoetyyli)-5-(2,4-dinitrofenyylitio)tetratsolia, 100 ml 12-n suolahappoa ja 100 ml 95-prosenttista etanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 1/2 tunnin ajan. Seos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kumimainen jäännös, joka etanolia lisäämällä kiteytyi tuottaen 1-(2-aminoetyyli)- 3-(2,4-dinitrofenyylitio)tetrasolihydrokloridia, sulamispiste 217-219°C (hajoaa).
Liuokseen, joka sisälsi 3,5 g (0,01 moolia) 1-(2-aminoetyyli)-5-(2,4-dinitrofenyylitio)tetratsolihydrokloridia 30 ml:ssa kuivaa di-metyyliformamidia, lisättiin 1,4 g (0,01 moolia) rikkitrioksiditri-metyyliamiinikompleksia ja sen jälkeen 1,4 ml (0,01 moolia) trietyyliamiinia. Seosta hämmennettiin 1/2 tuntia, jonka jälkeen se suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä, jäännökseen lisättiin asetonia, sakka poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin metanolia, ja hierrettäessä muodostunut kiinteä aine poistettiin suodattamalla. Metanolisuodoksen pH säädettiin arvoon 11,3 lisäämällä 5-prosenttista natriunmetoksidin metanoli-liuosta, seosta hämmennettiin 1 1/4 tuntia, jonka jälkeen se suodatettiin ja laimennettiin 300 ml:11a eetteriä. Muodostunut kiinteä aine poistettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin kuiviin ja saatua jäännöstä hierrettiin 95-prosenttisella etanolilla sen kiteyttämi-seksi. Kiinteä tuote kerättiin suodattamalla ja liuotettiin metano-liin. Metanoliliuos haihdutettiin tilavuuteen 10 ml, laimennettiin 11 608 6 8 75 ml :11a 95-prosenttista etanolia ja haihdutettiin jälleen tilavuuteen 5 ml tuotteen ollessa l-(2-sulfaminoetyyli)tetratsoli-5-tiolidinatriumsuolaa, sulamispiste 122-127°C.
C3H5N503S2 · 2 Na · 1,5 H20
Laskettu: 12,16 % C, 2,72 % H, 23,64 % N
Saatu: 12,25 % C, 2,98 % H, 23,77 % N
l-(2-sulfaminoetyyli)tetratsoli-5-tiolidinatriumsuolan vesiliuos viedään "Amberlite lR-120H"-ioninvaihtohartsikolonnin läpi, jolloin saadaan, lyofilisoinnin jälkeen, l-(2-sulfaminoetyyli)tetratsoli-5-tiolia.
Seokseen, joka sisälsi 2,71 g (0,006 moolia) 7-D-manteliamidokefalo-sporaanihappo-natriumsuolaa ja 1,18 g (0,004 moolia) 1-(2-sulfami-noetyyli)tetratsoli-5-tiolidinatriumsuolaa 30 ml:ssa vettä, lisättiin 10-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta ja sen jälkeen 5-prosenttista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, kunnes pH sai arvon 7,3. Reaktioseosta kuumennettiin lämpötilassa 70°C 2 2/3 tuntia, jonka jälkeen se jäähdytettiin, peitettiin etyyliasetaatilla, tehtiin happamaksi pH-arvoon 2,5 3-n suolahapolla ja uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Vesifaasi neutraloitiin pH-arvoon 7,0 lisäämällä 10-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta ja sen jälkeen 5-prosenttista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja kromato-grafoitiin "XAD-7"-hartsilla käyttäen vettä ja raetanolia eluentteina. Kun metanoli oli poistettu tyhjössä, kromatografiajakeet käsiteltiin lyofiilillä ja saatiin 7-D-manteliamido-3-/T-(2-sulfaminoetyyli)-tetratsol-5-yylitiometyyli7“3“kefeemi-4-karboksyylihappo-dinatriumsuolaa.
C19H19N7°8S3 · 2 Na · 3 H20
Laskettu: 34,08 % C, 3,76 % H, 14,64 % N
Saatu: 34,56 % C, 3,25 % H, 13,96 % N
7-D-manteliamido-3-^r-(2-sulfaminoetyyli)tetratsol-5-yylitiometyyli7- 3-kefeemi-4-karbo ksyylihappo-dinatriumsuolan vesiliuosta viedään "Amber-lite IR-120H"-ioninvaihtohartsikolonnin läpi otsikkoyhdisteen tuottamiseksi.
60868
Esimerkki 2 7-(2-tienyyliasetamido)-3-/T-(2-sulfaminoetyyli)tetratsol-5-yylitio-metyyli7~3-kefeemi-4-karboksyyllhappo
Seosta, joka sisälsi 1,89 g (0,064 moolia) l-(2-sulfaminoetyyli)-tetratsoli-5-tiolidinatriumsuolaa ja 2,67 g (0,064 moolia) 7 —(2 — tienyyliasetamido)kefalosporaanihappo-natriumsuolaa 40 ml:ssa vettä, kuumennettiin lämpötilassa 69°C 5 1/2 tuntia säilyttäen pH arvossa 7,4 lisäämällä laimeaa natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Jäähdytyksen jälkeen seos uutettiin etyyliasetaatilla. Vesifaasi neutraloitiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännös vietiin "XAD-4"-kolonnin läpi eluoimalla vedellä ja metanolilla. Metanoli poistettiin haihduttamalla, ja lyofilisoimalla vesijäännös saatiin kiinteä aine. Kiinteä aine suspendoitiin metanoliin, liukenematon aine poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 7-(2-tie- nyyliasetamido)-3-/T- (2-sulfaminoetyyli)tetratsol-5-yylitiometyyli7“ 3-kefeemi-4-karboksyylihappo-dinatriumsuolaa.
C17H17N7°7S4 * 2 Na ‘ 1 CH40
Laskettu: 33,90 % C, 3,31 % H, 15,37 % N
Saatu: 34,04 % C, 3,57 % H, 14,74 % N
7-(2-tienyyliasetamido)-3-/T-(2-sulfaminoetyyli)tetratsol-5-yylitio-metyyli7“3-kefeemi-4-karboksyylihappo-dihatriumsuola muutetaan otsikkoyhdisteeksi esimerkissä 1 selostetulla tavalla.
Esimerkki 3 7-(1-tetratsolyyliasetamido)-3-/T-(2-sulfaminoetyyli)tetratsol-5- yylitiometyyli7~3-kefeemi-4-karbo ksyylihappo_____
Seosta, joka sisälsi 3,5 g (8,5 millimoolia) 7-(1-tetratsolyyliasetamido) -ke f alosporaanihappo-na tri umsuo laa ja 2,96 g (10 millimoolia) 1-(2-sulfaminoetyyli)tetratsoli-5-tiolidinatriumsuolaa 50 ml:ssa vettä, hämmennettiin lämpötilassa 65°C 6 1/2 tuntia säilyttäen reaktioseoksen pH arvossa 7,0 lisäämällä 5-prosenttista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, tehtiin happamaksi pH-arvoon 1,5 3-n suolahapolla, suodatettiin ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Vesifaasin pH säädet- tiin arvoon 7,0 lisäämällä natriumvetykarbonaattia, liuos kromato-grafoitiin "XAD-2"-kolonnissa, ja jäähdytyskuivaamalla tuote saatiin 7-(1-tetratsolyyliasetamido)-3-/T-(2-sulfaminoetyyli)tetratsol-5-yylitiometyyli7-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-dinatriumsuolaa.
60868 C14H15N11°7S3 * 2 Na ' 2 H2°
Laskettu: 26,80 % C, 3,37 % H, 24,55 % N
Saatu: 27,11 % C, 3,40 % H, 24,18 % N.
7-(1-tetratsolyyliasetamido)-3-/T-(2-sulfaminoetyyli)tetratsol-5-yylitiometyyli/-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-dinatriumsuola muutetaan otsikkoyhdisteeksi menetellen samoin kuin esimerkissä 1.
Esimerkki 4 7-trif luorimetyylitioasetamido-3-/T-( 2-sulfaminoetyyli) tetratsol-5- yylitiometyyli7~3-kefeemi-4-karboksyylihappo_
Liuosta, joka sisälsi 3,05 g (0,01 moolia) l-(2-sulfaminoetyyli)-tetratsoli-5-tiolidinatriumsuolaa ja 4,36 g (0,01 moolia) 7-trifluo-rimetyylitioasetamidokefalosporaanihappo-natriumsuolaa 50 ml:ssa vettä, kuumennettiin lämpötilassa 70°C 5 1/2 tuntia säilyttäen pH arvossa 7,5 5-prosenttisen natriumvetykarbonaattiliuoksen avulla. Reaktioseos laimennettiin 50 ml:11a vettä ja uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Vesifaasi tehtiin happamaksi pH-arvoon 2 ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 7,4 lisäämällä 5-prosenttista natriumvetykarbonaatin vesi-liuosta, ja liuos vietiin "XAD-4“-hartsikolonnin läpi eluoimalla ensin vedellä ja sitten metanolilla. Metanoliliuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 75 ml:aan vettä. Vesiliuos uutettiin kaksi kertaa eetterillä ja petrolieetterillä, jonka jälkeen se lyo-filisoitiin. Lyofilisoitu aine liuotettiin metanoliin, liuos haihdutettiin kuiviin ja hiertämällä jäännöstä eetterillä saatiin 7-trifluo-rimetyylitioasetamido-3-/l-(2-sulfaminoetyyli)tetratsol-5-yylitiome-tyyli7-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-dinatriumsuolaa.
C14H14F3N7°7S4 * 2 Wa * 2 H2°
Laskettu: 25,49 % C, 2,75 % H, 14,86 % N Saatu: 25,85 % C, 2,78 % H, 14,13 % H.
7-trifluorimetyylitioasetamido-3-/T-(2-sulfaminoetyyli)tetratsol-5-yylitiometyyli7—3—kefeemi—4 —karboksyylihappo-dinatriumsuola muutetaan otsikkoyhdisteeksi menetellen samoin kuin esimerkissä 1.
Claims (2)
- 60868 Patenttivaatimus Menetelmä fasmaseuttisesti aktiivisten 7-asyloitujen kefalo-sporiinien, joilla on kaava f £ /S, i —*—— \ R -N I | „ „ x _fi J / -N 1 o'-/ CH2S —7 COOH X,N- N (CH„) ~ -NHSO H 22 3 jossa R on jokin seuraavista asyyliryhmistä: 0 0 0 n < „0 -CH-C-, y-ch2-c- ja cf3-s-ch2-c- 0H jossa Y on tienyyli tai tetratsolyyli, tai sen myrkyttömän farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava H H i *- s R1-N i.....”/ \ f // CH^OCCH _ q/ I z i dOOH jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan N--N HS-// II N--N (CH2
- ) 2 -NHS03H mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa,minkä jälkeen suojaava ryhmä tai suojaavat ryhmät poistetaan, mikäli on tarpeellista, ja saatu tuote tarvittaessa hapotetaan tai muulla tavalla muutetaan vapaaksi hapoksi sekä mahdollisesti muutetaan myrkyttömäksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI814133A FI64153C (fi) | 1975-10-30 | 1981-12-22 | Mellanprodukt foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 7-acylerade 3-acetoximetyl-cefalosporiner |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62716475A | 1975-10-30 | 1975-10-30 | |
| US62716475 | 1975-10-30 | ||
| US66583776A | 1976-03-11 | 1976-03-11 | |
| US66583776 | 1976-03-11 | ||
| US05/704,142 US4118491A (en) | 1976-03-11 | 1976-07-12 | 7-Acyl-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them |
| US70414276 | 1976-07-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763044A FI763044A (fi) | 1977-05-01 |
| FI60868B FI60868B (fi) | 1981-12-31 |
| FI60868C true FI60868C (fi) | 1982-04-13 |
Family
ID=27417417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763044A FI60868C (fi) | 1975-10-30 | 1976-10-26 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 7-acylerade cefalosporiner |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6053026B2 (fi) |
| AT (1) | AT353957B (fi) |
| AU (1) | AU505141B2 (fi) |
| CA (1) | CA1071188A (fi) |
| CH (1) | CH627757A5 (fi) |
| DE (1) | DE2649545A1 (fi) |
| DK (1) | DK463176A (fi) |
| ES (1) | ES452769A1 (fi) |
| FI (1) | FI60868C (fi) |
| FR (3) | FR2361896A1 (fi) |
| GB (3) | GB1570095A (fi) |
| GR (1) | GR61667B (fi) |
| IE (1) | IE44393B1 (fi) |
| IL (3) | IL50546A (fi) |
| LU (1) | LU76092A1 (fi) |
| NL (1) | NL7612010A (fi) |
| SE (3) | SE452621B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4117123A (en) * | 1977-06-09 | 1978-09-26 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-[1-(2-sulfamidoethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids |
| AT383811B (de) * | 1983-09-22 | 1987-08-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von monoalkalisalzen von 7-amino-3-cephem-4-carbonsaeurederivaten |
| US4717531A (en) * | 1983-09-23 | 1988-01-05 | Westinghouse Electric Corp. | Fuel transfer system upender using translation drive |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR207752A1 (es) * | 1973-03-30 | 1976-10-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procedimiento para obtener acidos 7-amino-sustituido-3-tiometilsustituido-3-cefem-4-carboxilicos |
| NL7414119A (nl) * | 1973-10-31 | 1975-05-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Werkwijze ter bereiding van 1h-tetrazool-5-thiol- derivaten en 1-gesubstitueerde 1h-tetrazool- -5-thiolen. |
| GB1449420A (en) * | 1973-11-26 | 1976-09-15 | Sankyo Co | 7alpha-methoxycephalosporing derivatives |
| NZ176206A (en) * | 1973-12-25 | 1978-03-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporins |
| US4066762A (en) * | 1976-07-12 | 1978-01-03 | Smithkline Corporation | Derivatives of 7-(2-substituted-2-hydroxyiminoacetamido)-3-(1-substituted tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
-
1976
- 1976-09-23 IL IL50546A patent/IL50546A/xx unknown
- 1976-09-28 SE SE8006413A patent/SE452621B/sv not_active IP Right Cessation
- 1976-09-28 SE SE7610722A patent/SE435291B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-30 CA CA262,347A patent/CA1071188A/en not_active Expired
- 1976-10-14 DK DK463176A patent/DK463176A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-10-14 AU AU18702/76A patent/AU505141B2/en not_active Ceased
- 1976-10-21 FR FR7631723A patent/FR2361896A1/fr active Granted
- 1976-10-26 GB GB19863/79A patent/GB1570095A/en not_active Expired
- 1976-10-26 FI FI763044A patent/FI60868C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-10-26 GB GB44441/76A patent/GB1570093A/en not_active Expired
- 1976-10-26 GB GB19786/79A patent/GB1570094A/en not_active Expired
- 1976-10-27 IE IE2377/76A patent/IE44393B1/en unknown
- 1976-10-27 ES ES452769A patent/ES452769A1/es not_active Expired
- 1976-10-28 LU LU76092A patent/LU76092A1/xx unknown
- 1976-10-29 JP JP51131157A patent/JPS6053026B2/ja not_active Expired
- 1976-10-29 CH CH1369576A patent/CH627757A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-29 DE DE19762649545 patent/DE2649545A1/de not_active Ceased
- 1976-10-29 GR GR52030A patent/GR61667B/el unknown
- 1976-10-29 AT AT807276A patent/AT353957B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-29 NL NL7612010A patent/NL7612010A/xx not_active Application Discontinuation
-
1977
- 1977-03-22 FR FR7708505A patent/FR2337720A1/fr active Granted
- 1977-03-22 FR FR7708504A patent/FR2351982A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-02-28 IL IL56757A patent/IL56757A0/xx unknown
- 1979-02-28 IL IL56758A patent/IL56758A0/xx unknown
-
1980
- 1980-09-12 SE SE8006414A patent/SE437025B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0255437B2 (fi) | ||
| US3989694A (en) | 7-Acyl-3-(substituted triazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
| US4048311A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
| US4025626A (en) | 7-Acyl-3-(ureidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)-cephalosporins | |
| US4286089A (en) | 7-Acyl-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
| FI60868C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 7-acylerade cefalosporiner | |
| US3719673A (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
| US4220644A (en) | 7-Acylamino-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins | |
| US4138556A (en) | 7-Amino-3-(sulfoalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4140694A (en) | Intermediates for preparing 7-acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins | |
| IE44607B1 (en) | Cephalosporin compounds | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| IE45392B1 (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4005081A (en) | 3-Heterothiomethyl-7α-methoxy-7β-tetrazolylmethylthioacetamido-3-cephem derivatives | |
| US4171362A (en) | 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
| US3957770A (en) | Substituted acetamidocephalosporins | |
| US4118491A (en) | 7-Acyl-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
| US4092480A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4137314A (en) | 7-Dithioacetamido cephalosporins and pharmaceutical compositions and methods employing them having antibacterial activity | |
| US4171433A (en) | 7-Amino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporin intermediates for preparing 7-acylamino cephalosporins | |
| IE45758B1 (en) | 7- -oxyiminoacylaminocephalosporins | |
| US3998819A (en) | Trifluoroethyl-mercapto, -sulfinyl or -sulfonyl acetamidocephalosporins | |
| US4013765A (en) | Compositions and methods for treating bacterial infections with substituted acetamidocephalosporins | |
| US3998818A (en) | Trifluoroethylmercapto, -sulfinyl or -sulfonyl acetamidocephalosporins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITHKLINE CORPORATION |