FI64153C

FI64153C - Mellanprodukt foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 7-acylerade 3-acetoximetyl-cefalosporiner

Info

Publication number: FI64153C
Application number: FI814133A
Authority: FI
Inventors: David Alan Berges
Original assignee: Smithkline Corp
Priority date: 1975-10-30
Filing date: 1981-12-22
Publication date: 1983-10-10
Also published as: FI814133L; FI64153B

Description

64153 Välituote farmaseuttisesti aktiivisten 7-asyloitujen 3-asetoksimetyyli-kefalosporiinien valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu välituotteeseen terapeuttisesti aktiivisten 7-asyloitujen 3-asetoksimetyyli-kefalosporii-nien valmistamiseksi.

Keksinnön mukainen välituote on tunnettu siitä, että se on 1-(2-sulfaminoetyyli)tetratsoli-5-tioli, jolla on kaava II

N N

HS —^ j II

N —N

(CH2)2-NHS03H

tai sen suola.

Kaavan II mukaista sulfaminoetyylitetratsolitiolia voidaan valmistaa antamalla l-aminoetyyli-5-(2,4-dinitrofenyylitio)-tetratsolin, joka on valmistettu 2,4-dinitrofluoribentsee-nistä ja 1-asetamidoetyylitetratsoli-5-tiolista suorittamalla sen jälkeen asetamido-osan hapan hydrolyysi, reagoida rikkitrioksidi-trimetyyliamiinikompleksin kanssa sekä sen jälkeen lohkaisemalla 2,4-dinitrofenyylisuojaryhmä. 1-aset-amidoetyylitetratsoli-5-tiolia valmistetaan antamalla aset-amidoetyyliditiokarbamaatin, kuten metyyli-2-asetamidoetyy-liditiokarbamaatin reagoida atsidin, kuten natriumatsidin, kanssa. Asetamidoetyyliditiokarbamaattia valmistetaan käsittelemällä N-(2-aminoetyyli)-asetamidia rikkihiilen ja alkyylihalogenidin, kuten metyylijodidien kanssa emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.

Terapeuttisesti aktiivisilla 7-asyloiduilla kefalosporii-neilla on bakteerienvastainen vaikutus ruuansulatuskana- 2 64153 van ulkopuolitse annettuina, ja niillä on kaava Ί ?

r1_n tyY

Y-V^^-Γιι

COOH N—N

(CH2)2-NHS03H

jossa R1 on jokin seuraavista asyyliryhmistä: /-\ 0 0 o -CH-C-, Y-CH2-C- ja CF3-S-CH2-C-

OH

jossa Y on tienyyli tai tetratsolyyli.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jolla on kaava

H H

*u +0 · q/ ch2occh3

COOH

jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan 1-(2-sulfaminoetyyli)tetratsoli-5-tiolin

HsHf 1

N-N

(1h2)2-NHS03H

kanssa, minkä jälkeen suojaava ryhmä tai suojaavat ryhmät poistetaan, mikäli on tarpeellista, ja saatu tuote tarvittaessa hapotetaan tai muulla tavalla muutetaan vapaaksi hapoksi sekä mahdollisesti muutetaan myrkyttömäksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

I! 64153 3

Seuraava esimerkki kuvaa lähemmin keksintöä.

Esimerkki 1-(2-sulfaminoetyyli)teträtsoli-5-ttoli

Liuokseen, joka sisälsi 20,4 g (0,20 moolia) N-(2-amino-etyyli)asetamidia 200 ml:ssa 95-prosenttista etanolia, lisättiin 27,9 ml (0,20 moolia) trietyyliamiinia ja 12,0 ml (0,20 moolia) rikkihiiltä. Eksotermisen reaktion vuoksi kiehuvaa seosta palautusjäähdytettiin, jonka jälkeen seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan 1 1/2 tunnin kuluessa. Metyylijodidia (28,4 g, 0,20 moolia) lisättiin, mikä jälleen aiheutti eksotermisen reaktion. 1 3/4 tunnin kuluttua reaktioseos haihdutettiin kuiviin, ja kiinteä jäännös liuotettiin 200 mitään vettä. Vesiliuos uutettiin kaksi kertaa 250 mltn erällä etyyliasetaattia. Uutteet yhdistettiin, ravistettiin natriumtiosulfaatin kanssa, kuivattiin (MgSO^j) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin metyyli-2-asetamidoetyyliditiokarbamaattia.

Liuokseen, joka sisälsi 38,4 g (0,198 moolia) metyyli-2-asetamidoetyyliditiokarbamaattia 100 mltssa 95-prosenttista etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 13,5 g (0,208 moolia) natriumatsidia 100 mltssa vettä. Reaktioseosta kuumennettiin 24 tuntia palautusjäähdyttäen, jonka jälkeen se jäähdytettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa noin puoleen tilavuuteen. Liuos jäähdytettiin lämpötilaan 15°C ja 50 ml 6-n rikkihappoa lisättiin. Hapan liuos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin tilavuuteen n. 100 ml sekä jäähdytettiin lämpötilaan 5°C 1-(2-asetamidoetyyli)-tetratsoli-5-tiolin kiteyttämiseksi, joka tuote kerättiin suodattamalla, tuotteen sulamispisteen ollessa 139-139,5°C. Tuotetta saatiin lisää uuttamalla suodosta jatkuvasti etyyliasetaatilla .

Liuos, joka sisälsi 9,3 g (0,050 moolia) 2,4-dinitrofluo-ribentseeniä 50 ml:ssa asetonia, lisättiin liuokseen, jossa 64153 4 oli 9,35 g (0,050 moolia) 1-(2-asetamidoetyyli)tetratsoli- 5-tiolia ja 6,85 ral (0,050 moolia) trietyyliamiinia 100 mlrssa asetonia, ja reaktioseosta hämmennettiin 1 tunnin ajan. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla, ja uudelleen-kiteytys asetonitriilistä tuotti 1-(2-asetamidoetyyli)-5-(2,4-dinitrofenyylitio)tetratsolia, sulamispisteen ollessa 197-198°C.

Seosta, joka sisälsi 6,5 g (0,02 moolia) 1-(2-asetamido-etyyli)-5-(2,4-dinitrofenyylitio)tetratsolia, 100 ml 12-n suolahappoa ja 100 ml 95-prosenttista etanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 1/2 tunnin ajan. Seos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kumimainen jäännös, joka etanolia lisäämällä kiteytyi tuotteen 1-(2-aminoetyyli)-3-(2,4-dinitrofenyylitio)tetratsolihydrokloridia, sulamispiste 217-219°C (hajoaa).

Liuokseen, joka sisälsi 3,5 g (0,01 moolia) 1-(2-aminoetyyli) -5-(2,4-dinitrofenyylitio)tetratsolihydrokloridia 30 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin 1,4 g (0,01 moolia) rikkitrioksiditrimetyyliamiinikompleksia ja sen jälkeen 1,4 ml (0,01 moolia) trietyyliamiinia. Seosta hämmennettiin 1/2 tuntia, jonka jälkeen se suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä, jäännökseen lisättiin asetonia, sakka poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin metanolia, ja hierrettäessä muodostunut kiinteä aine poistettiin suodattamalla. Metanolisuodoksen pH säädettiin arvoon 11,3 lisäämällä 5-prosenttista natriummetoksidin metanoliliuosta, seosta hämmennettiin 1 1/4 tuntia, jonka jälkeen se suodatettiin ja laimennettiin 300 ml :11a eetteriä. Muodostunut kiinteä aine poistettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin kuiviin ja saatua jäännöstä hierrettiin 95-prosent-tisella etanolilla sen kiteyttämiseksi. Kiinteä tuote kerättiin suodattamalla ja liuotettiin metanoliin. Metano-liliuos haihdutettiin tilavuuteen 10 ml, laimennettiin

II

641 53 5 75 ml:11a 95-prosenttista etanolia ja haihdutettiin jälleen tilavuuteen 5 ml tuotteen ollessa 1-(2-sulfaminoetyyli)-tetratsoli-5-tiolidinatriumsuolaa, sulamispiste 122-127°C.

2 Na · 1,5 11,0 3 5 5 j 2 *

Laskettu: 12,16 % C, 2,72 % H, 23,64 % N

Saatu: 12,25 % C, 2,98 % H, 23,77 % N

1-(2-sulfaminoetyyli)tetratsoli-5-tiolidinatriumsuolan vesi-liuos viedään "Amberlite IR-120H"-ioninvaihtohartsikolonnin läpi, jolloin saadaan, lyofilisoinnin jälkeen, l-(2-sulf-aminoetyyli)tetratsoli-5-tiolia.