DE3882785T2 - Di-t-butylphenylalkyl- und benzyläther. - Google Patents

Di-t-butylphenylalkyl- und benzyläther.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 3,5-Di-t- butylphenylalkyl- oder -benzylether, wobei die Alkyl- oder Benzylgruppe durch eine saure Gruppe substituiert ist, und betrifft Verfahren zu deren Herstellung. Die saure Gruppe kann Carboxyl, Tetrazolyl oder Carboxamidotetrazolyl sein. Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten, die Anwendung derartiger Verbindungen zur Herstellung von Zubereitungen sowie synthetische Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verbindungen.
  • Es sind einige 3,5-Di-t-butylphenylalkylether bekannt, bei denen die Alkylgruppe einen Carboxylsubstituenten enthält.
  • Die Deutsche Offenlegungsschrift DE 1925423 offenbart 5- (3,5-Di-butylphenoxy)-2,2-dimethylpentansäure als verwendbar für die Verringerung von Serumglyzeriden.
  • G. G. Cross et al., Can. J. Chem., 62(12), 2803-12, beschreibt die Nitrierung von 3,5-Di-t-butylphenoxyessigsäure und Alpha-(3,5-di-t-butylphenoxy)isobutansäure zur Bildung von Nitrodienonen und Nitrodienen.
  • Chemical Abstracts 106, No. 85170K (1987) offenbart die Verbindung:
  • (siehe Formelindex, Teil 2, Seite 2017F) als ein Zwischenprodukt für ein Oxazolin, das zu einem Polymer mit niedriger Oberflächenenergie polymerisiert werden kann.
  • Die EP-A-132 367 offenbart Leukotrien-Antagonisten für die Behandlung von allergischen Krankheiten, wie beispielsweise Asthma, der Formel:
  • (unter anderen Möglichkeiten), worin R&sub1; Carboxyl, Aryl oder Halogen, R&sub2; Halogen oder Hydroxy sind, R&sub3; (unter anderen Möglichkeiten) Alkyl sein kann, 0 CN, SCN oder QR&sub4; ist, wobei Q -O-, -NR- (mit R als H oder Alkyl), -S- oder eine Bindung ist und R&sub4; COOH oder
  • (unter zahlreichen anderen Möglichkeiten) sein kann. Es gibt keine Offenbarung über die Möglichkeit von 3,5-Di-t-butyl- Substituenten an dem Benzolring.
  • Die vorliegende Erfindung gewährt Verbindungen der Formel I:
  • worin sind:
  • A Phenylen oder eine Alkengruppe mit gerader Kette, die 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, und
  • B Carboxyl, Tetrazolyl oder Carboxamidotetrazolyl,
  • oder ein Derivat einer Verbindung, bei der das Carboxyl von B ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1; bis C&sub4;)-Alkylester, einem (C&sub1; bis C&sub4;)-Alkylamino - (C&sub1; bis C&sub4;)- Alkylester, einem pharmazeutisch zulässigen (C&sub1; bis C&sub4;)- Alkylamino - (C&sub1; bis C&sub4;)-Alkylester als Säureanlagerungssalz und einem pharmazeutisch zulässigen Carboxylatsalz,
  • oder ein Derivat einer Verbindung, bei der B 5-Tetrazolyl oder 5-Carboxamidotetrazolyl ist und ausgewählt wird aus einem pharmazeutisch zulässigen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz der Tetrazolylgruppe.
  • Verbindungen der Formel I sind zur Hemmung von Bronchokonstriktion infolge allergischer Reaktion verwendbar.
  • Die vorliegende Erfindung gewährt ebenfalls neuartige Verbidungen der Formel II
  • worin A wie vorstehend definiert ist.
  • Verbindungen der Formel II sind zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendbare synthetische Zwischenprodukte.
  • Wie bekannt, existieren in den Verbindungen der Formel I, bei der B Tetrazolyl oder Carboxamidotetrazolyl ist, zwei tautomere Formen von Tetrazolyl.
  • Es ist ausreichend bekannt, daß pharmazeutisch zulässige Salze, wie beispielsweise Alkalimetall-, Erdalkali-, Aluminium- und andere Metall- und Aminsalze von pharmazeutisch aktiven Säuren die Äquivalente hinsichtlich der Aktivität der Säuren sind und in einigen Fällen sogar hinsichtlich der Absorption, Zubereitung u.dgl. Vorteile bieten können. Pharmazeutisch zulässige Carboxylatsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Carboxyl als B enthalten, werden durch Reaktion der Säure mit einer Base und nachfolgendem Eindampfen bis zur Trockene, vorzugsweise unter gemäßigten Bedingungen, hergestellt. Die Base kann organisch sein wie beispielsweise Natriummethoxid oder ein Amin, oder anorganisch sein, wie beispielsweise Natriumhydroxid. Wahlweise kann beispielsweise das Kation eines Carboxylatsalzes, z.B. Natrium, durch ein zweites Kation, wie beispielsweise Calcium oder Magnesium, verdrängt werden, wenn das Salz des zweiten Kations in einem ausgewählten Lösemittel weniger löslich ist.
  • Weitere verwendbare Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Carboxyl als B enthalten, umfassen Alkylester, Alkylaminoalkylester und Salze der letzteren. Bei den Esterderivaten wird der Wasserstoffteil der Carbonsäuregruppe durch ein Alkyl oder substituiertes Alkyl ersetzt.
  • Esterderivate können durch Alkylierung eines Alkalimetallsalzes der Verbindung in Dimethylformamid mit einem Alkyliodid oder Dialkylaminoalkylchlorid oder durch Anwendung anderer standardmäßiger Syntheseverfahren erhalten werden.
  • Pharmazeutisch zulässige Alkalimetall- und Erdalkalisalze können ebenfalls von Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin B Tetrazolyl oder Carboxamidotetrazolyl ist, wobei die Verfahren dazu dem Fachmann bekannt sind.
  • Die vorliegende Erfindung gewährt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
  • umfassend das Hydrolysieren einer Verbindung der Formel
  • in Gegenwart einer Base und eines polaren Lösemittels, um die gewünschte Verbindung zu schaffen, wobei in dem Verfahren A Phenylen oder eine geradkettige Alkengruppe ist, die drei bis sieben Kohlenstoffatome enthält.
  • Ebenfalls wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
  • gewährt, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • mit Natriumazid, Ammoniumchlorid und Lithiumchlorid in Gegenwart eines polaren Lösemittels zur Schaffung der gewünschten Verbindung, in welchem Verfahren A Phenylen oder eine geradkettige Alkengruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen ist.
  • Ebenfalls wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
  • gewährt, umfassend das Verbinden einer Verbindung der Formel
  • mit 5-Aminotetrazol und entweder Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid, um die gewünschte Verbindung zu schaffen, in welchem Verfahren A Phenylen oder eine geradkettige Alkengruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen ist.
  • Die Erfindung schafft ebenfalls eine antiallergische pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I (jedoch mit der Veränderung, daß A eine geradkettige Alkengruppe mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen sein kann) und ein pharmazeutisch zulässiges Konstituens, wobei die Verbindung in einer zum Erzielen einer antiallergischen Reaktion wirksamen Menge vorliegt.
  • Gemäß der Erfindung kann eine solche Verbindung der Formel I (jedoch mit der Veränderung, daß A eine geradkettige Alkengruppe mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen sein kann) in einem Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Hemmen von Bronchokonstriktion infolge einer allergischen Reaktion in einem Säugetier verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können entsprechend den im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellten Prozeduren hergestellt werden, bei welchen A wie vorstehend festgelegt ist. Reaktionsschema Halogen Base
  • In Schritt (1) wird die bekannte Verbindung 3,5-Di-t- butylphenol (III) mit einem Halogennitril der Formel IV umgesetzt, um ein Nitril der Formel II zu schaffen. Es wird ein Äquivalent von 3,5-Di-t-butylphenol (III) mit einem Äquivalent eines Halogennitrils der Formel IV und mit einem Äquivalent einer Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid, in Gegenwart eines polaren Lösemittels, wie beispielsweise Dimethylformamid, vereinigt. Die Reaktion wird unter Erhitzen bei einer Temperatur von etwa 120 ºC für etwa sechzehn bis etwa vierzig Stunden gehalten. Halogennitrile der Formel IV sind bekannte Verbindungen oder können unter Anwendung bekannter Verfahren hergestellt werden. Beispiele für Halogennitrile der Formel IV sind Alpha-brom-o-tolunitril Alpha-brom-m-tolunitril, 5- Chlorbutylcyanid, 7-Bromheptannitril u.dgl. Die Verbindungen der Formel II können mühelos isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren.
  • In Schritt (2a) werden ein Äquivalent des Zwischenprodukts der Formel II vereinigt mit 3,0 bis 6,0 Äquivalenten von Natriumazid, 3,0 bis 6,0 Äquivalenten Ammoniumchlorid und 1,0 Äquivalenten Lithiumchlorid in Gegenwart eines polaren Lösemittels, wie beispielsweise Dimethylformamid. Die Reaktionsmischung wird in einem verschlossenen Kolben bei etwa 120 ºC für sechzehn bis sechsundvierzig Stunden erhitzt. Die Produkte der Formel V, bei der es sich um eine Abart der Formel I handelt, können unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, beispielsweise Chromatographie oder Umkristallisieren, mühelos isoliert und gereinigt werden.
  • In Schritt (2b) wird das Nitril der Formel II zu der Säure der Formel VI hydrolysiert. In einer inerten Atmosphäre werden ein Äquivalent des Nitrils mit zwei bis zehn Äquivalenten einer Base, wie beispielsweise Kaliumhydroxid, in Gegenwart eines polaren Lösemittels, wie beispielsweise 2-Methoxyethanol, vereinigt. Die Reaktion wird unter Erhitzen bei einer Temperatur von 125 ºC bis 145 ºC für etwa sechzehn bis neunzig Stunden gehalten, bis die Hydrolyse vollständig ist. Die Produkte der Formel VI, bei der es sich um eine Abart der Formel I handelt, können mühelos unter Anwendung von Standardverfahren isoliert und gereinigt werden.
  • In Schritt (3) werden die Säuren der Formel VI zu den Carboxamidotetrazolen der Formel VII umgesetzt. Es werden ein Äquivalent einer Säure der Formel VI vereinigt mit einem Äquivalent 5-Aminotetrazol und zwei Äquivalenten Thionylchlorid in Pyridin. Die Reaktionsmischung läßt man bei Raumtemperatur für dreißig bis neunzig Minuten rühren. Wahlweise können die Säure und das Aminotetrazol mit Phosphortrichlorid in Toluol vereinigt werden. Die Produkte der Formel VII, bei der es sich um eine Abart der Formel I handelt, können unter Anwendung herkömmlicher Verfahren mühelos isoliert und gereinigt werden.
  • Die Aktivität der Verbindungen der Formel I läßt sich leicht durch in vivo-Tests demonstrieren. Der zur Anwendung kommende in vivo-Test kann jeder beliebige, dem Fachmann bekannte Test sein. Die Bronchokonstriktion wird vorzugsweise an sensibilisierten Meerschweinchen durch Antigen-Provokation gemessen. Aktive Verbindungen sind solche, die eine intraperitoneale ED&sub4;&sub0; von 100 mg pro kg oder weniger zeigen. Besonders bevorzugte Verbindungen sind bei 25 mg pro kg aktiv. Dieser Test wird ausführlich von Piechuta, et al., Immunology, 38, 385 (1979), und besonders ausführlich von Hammerbeck und Swingle, Int. Archs. Allergy Appl. Immun. 74, 84-90 (1984), beschrieben. Der Test wurde in einer folgendermaßen modifizierten Form verwendet: Männliche Hartley-Meerschweinchen (250 g ... 600 g) wurden mit einem Antihistamin vorbehandelt, z.B. Chlorpheniramin, wonach intraperitoneal eine erfindungsgemäße Verbindung mit einer Konzentration von etwa 1 bis 40 mg/kg 15 Minuten vor der Provokation dosiert wurde. Die Tiere wurden in ein umgekehrtes Exsikkator-Gefäß (18 x l4 cm) mit einem konstanten Luftdurchfluß gesetzt, der in die Kammer von einer Druckluftquelle kam, um Hypoxie zu vermeiden, wobei Aerosol entweder mit Wasser oder Ovalbumin bei einer Konzentration von 10 mg pro ml beaufschlagt wurden. Der die Kammer verlassende Luftstrom und Schwankungen infolge der Atmung wurden über einen separaten Ausgang mit einem Pneumotachograph Fleisch Nr. 0000 (erhältlich bei Beckmann Instruments, Inc., Schiller Park, Ill.) kontrolliert, der mit einem Dynograph Beckmann, Typ R, (verfügbar bei Beckmann Instruments, Inc.) verbunden war. Die Vernebelung erfolgte durch einen dritten Ausgang über einen Zerstäuber DeVilbiss Nr. 4 (erhältlich bei The DeVilbiss Company, Somerset, PA.) für 90 Sekunden bei 150 mmHg. Die beobachteten charakteristischen Respirationsmuster waren Summierungen von zwei Luftaustauschprozessen, die in der Kammer gleichzeitig abliefen. Ein Austauschprozeß erfolgte aufgrund der Ein- und Ausatmung von Luft durch das Tier, während der andere Austausch infolge von respiratorischen Bewegungen durch in die Kammer ein- und ausströmende Luft hervorgerufen wurde. Die erhaltene Aufzeichnung war eine mechanische Darstellung der Summe solcher Ströme. Den Aufzeichnungen war eine charakteristische Zackenbildung ("Kerben") überlagert, bei der es sich um eine übertriebene expiratorische Bewegung handelte, deren Frequenz im Zusammenhang mit der Schwere der bronchokonstriktiven Reaktion stand. Die Frequenz der Zackenbildung bei Perioden von 15 Minuten mit einem Beginn 4 Minuten nach der Vernebelung wurde zum Vergleich der verschiedenen Behandlungen verwendet. Die Auswirkungen wurden als signifikant betrachtet, wenn t einen Wert von p< 0,05 erreichte.
  • Die orale Aktivität der Verbindungen der Beispiele 7 und 14 wurde unter Verwendung des in vivo-Testverfahrens nach Konzett-Rossler demonstriert. Die Aktivität wurde entsprechend der nachfolgenden Prozedur bestimmt. Das Verfahren nach Konzett-Rossler (H. Konzett und R. Rossler, Naunyn-Schmiedbergs Arch. Pharmakol., 195, 71-74 (1940), wurde zur Bewertung des Einflusses der Verbindungen bei Antigen-Provokation von männlichen Meerschweinchen (350 g ... 500 g) der Linie Hartley verwendet. Vierzehn Tage nach der Sensibilisierung mit Ovalbumin (50 mg/kg intraperitoneal) wurden die Meerschweinchen mit Pentobarbital (70 mg/kg intraperitoneal) betäubt und die spontane Atmung mit Succinylcholin (2 mg/kg intraperitoneal) eliminiert. Die Luftröhre wurde mit einer Trachialkanüle versehen und die Atmung unter einem Überdruck mit einem Miniatur-Beatmungsgerät (5 ml/Atemzug, 87 Atemzüge/Minute, 10 cm Wasser) aufrechterhalten. Bronchokonstriktive Reaktionen werden durch erhöhte Ausschläge der Aufzeichnung eines physiologischen Schreibers für den Luftdurchfluß durch die Lungen repräsentiert, der mit Hilfe eines in Reihe mit einem Differentialdruckwandler geschalteten Pneumotachograph gemessen wird. Die Meerschweinchen wurden mit einem Antihistamin, z.B. Chlorpheniramin, vorbereitet und ihnen sodann oral in einer Konzentration von etwa 5 bis 40 mg/kg eine Suspension einer Verbindung in 4%igem Gummiarabikum verabreicht. 30 Minuten danach wurden die Tiere mit Ovalbumin (300 ug/kg intravenös) gereizt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden ebenfalls auf ihre Fähigkeit zur Hemmung der Leukotrien-Biosynthese getestet. Aktive Verbindungen sind solche, die ein IC&sub5;&sub0; von 100 uMol oder weniger zeigen und vorzugsweise weniger als 25 uMol. Am meisten bevorzugte Verbindungen zeigen einen IC&sub5;&sub0; von 10 uMol oder weniger. Die Verbindungen wurden entweder in intakten Zellen oder in beschallten Zellen getestet. Die Untersuchung der intakten Zellen ist ähnlich derjenigen, wie sie von Verhagen u.a., FEBS Letter 168, 23-28 (1984), beschrieben wurde. Human- Leukozyten wurden unter Verwendung von Standardverfahren aufbereitet. Die Zellen wurden in Tris-Puffer pH 7,4, der 5 mMol Calciumchlorid und 5 mMol Glutathion enthielt, inkubiert. Nach der Inkubation des Konstituens oder Medikaments wurden die Zellen mit dem Calcium-Ionophor A 23187 (4 Mikrogramm pro ml) aktiviert. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur wurden die Zellen zentrifugiert und die Überstände zur Bestimmung des LTC&sub4;- Gehalts durch Radioimmunoassay aufbewahrt. Die Untersuchung der beschallten Zelle nutzt das System der freien Leukotrien- Biosynthese von M. Steinhoff et al., Biochim. Biophy. Acta. 68, 28 (1980), welches aus homogenisierten basophilen Leukämiezellen der Ratte bestand. Die Leukotrien-Synthese wurde durch Zusatz von Arachidonat eingeleitet. Lösungen wurden zentrifugiert und die Überstände untersucht, indem ein von Aeringhaus et al., FEBS Letters 146, 111-114, beschriebenes weiterentwickeltes Radioimmunoassay angewendet wurde. Die Medikamente wurden in Ethanol oder Dimethylsulfoxid aufgelöst und für fünf Minuten in Vorkultur genommen. Als eine positive Kontrolle wurde Phenidon verwendet.
  • Die Verbindungen der Beispiele 2, 8, 11, 13, 14, 16 und 17 erwiesen sich unter Anwendung der vorstehend beschriebenen in vitro-Prüfmethode als Inhibitoren der Leukotrien-Biosynthese.
  • Damit sind die Verbindungen der Formel I antiallergische Mittel, die in Säugetieren in vivo-Aktivität zeigen. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten ausreichend Verbindung der Formel I in einer für die Hemmung von Bronchokonstriktion infolge einer allergischen Reaktion geeigneten Dosierungsform. Die wirksame Konzentration der Verbindung der Formel I in der Zusammensetzung hängt je nach den Erfordernissen von der Verabreichungsart, der Dosierungsform und der gewünschten Konzentration ab.
  • Bei Behandlung pulmonaler Erkrankungen, wie beispielsweise Asthma, kann die Verabreichung oral, parenteral, durch Inhalieren, als Suppositorium u.dgl. erfolgen. Geeignete orale Dosierungsformen sind Tabletten, Elixiere, Emulsionen, Lösungen, Kapseln, einschließlich Dosierungsformen mit verzögerter oder ununterbrochener Freisetzung. Dosierungsformen für die Verabreichung durch Inhalieren umfassen Aerosole und Sprays und können in abgemessenen Dosierungen verabreicht werden.
  • Bei Behandlung von Allergien oder allergischen Reaktionen kann die Verbindung der Formel I in jeder herkömmlichen Art verabreicht werden, beispielsweise oral, parenteral, örtlich, subkutan, durch Inhalieren u.dgl. Die oralen und parenteralen Dosierungsformen erfolgen, wie bei der Pulmonalbehandlung beschrieben. Örtlich verabreichte Dosierungsformen umfassen Salben, Sprays, Pflaster mit kontrollierter Freisetzung, Puder, Lösungen u.dgl.
  • Bei der Zubereitung geeigneter Dosierungsformen können herkömmliche Rezeptaufstellungen und Zusatzstoffe verwendet werden, beispielsweise Streckmittel, Träger, usw. Beispiele für geeigenete feste Träger sind Lactose, Terra alba, Sucrose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabikum, Magnesiumstearat, Stearinsäure u.dgl. Beispiele für geeignete flüssige Träger sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Wasser, ein Polyethylenglykol wie beispielsweise "PEG 400" (verfügbar bei der Union Carbide) u.dgl. In ähnlicher Weise können Träger oder Streckmittel alle bekannten Substanzen zur Zeitverzögerung enthalten, wie beispielsweise Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, wobei diese allein oder beispielsweise in Kombination mit Wachs verwendbar sind.
  • Die nachfolgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung der Erfindung vorgesehen, nicht jedoch zu ihrer Beschränkung gedacht.
    • Beispiel 1 Herstellung von 4-(3,5-Di-t-butylphenoxymethyl)-1- benzolcarbonitril
  • Es wurde eine Mischung von 5,1 g (25 mMol) 3,5-Di-t- butylphenol, 4,2 g (25 mMol) Alpha-brom-p-tolunitril, 1,0 g (25 mMol) Natriumhydroxid und 75 ml Dimethylformamid bei 120 ºC für etwa sechzehn Stunden erhitzt. Die Mischung wurde in 700 ml Wasser gegossen, um ein Öl zu ergeben, das sich rasch verfestigte. Die feste Substanz wurde aufgenommen, mit Wasser gespült und einmal aus Ethanol und zweimal aus Hexan umkristallisiert, um 1,0 g weißkristallines 4-(3,5-Di-t- butylphenoxymethyl)-1-benzolcarbonitril, Fp. 118 ... 121 ºC, zu erhalten. Analyse: berechnet auf C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;NO: 82,2 % C; 8,5 % H; 4,4 % N; gefunden: 82,7 % C; 8,6 % H; 4,1 % N.
    • Beispiel 2 Herstellung von 5-{4-[(3,5-Di-t-butylphenoxy)-methyl]phenyl}tetrazol
  • Es wurde eine Mischung von 3,21 g (0,01 Mol) von 4-(3,5- Di-t-butylphenoxymethyl)-1-benzolcarbonitril, 1,95 g (0,03 Mol) Natriumazid, 1,60 g (0,03 Mol) Ammoniumchlorid, 0,42 g (0,01 Mol) Lithiumchlorid und 25 ml Dimethylformamid bei 120 ºC in einem verschlossenen Kolben für etwa vierundsechzig Stunden erhitzt. Die Mischung wurde in 500 ml Wasser gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde aufgenommen, mit Wasser gespült und aus Ethanol umkristallisiert, um 2,7 g weißkristallines 5-{4-[(3,5-Di-t-butylphenoxy)-methyl]phenyl}tetrazol, Fp. 253 ºC ... 255 ºC, zu erhalten. Analyse: berechnet auf C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O: 72,5 % C; 7,7 % H; 15,4 % N; gefunden: 72,5 % C; 7,9 % H; 15,0 % N.
    • Beispiel 3 Herstellung von 4-(3,5-Di-t-butylphenoxymethyl)benzoesäure
  • Es wurde eine Mischung von 3,21 g (0,01 Mol) 4-(3,5-Di-t- butylphenoxymethyl)-1-benzolcarbonitril, 6,23 g (0,1 Mol) Kaliumhydroxid (90 %) in 5 ml Wasser und 30 ml 2-Methoxyethanol unter dem Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre für etwa sechzehn Stunden erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, bevor sie in kalte 5%ige Salzsäure gegossen wurde.
  • Der resultierende Niederschlag wurde aufgenommen, mit Wasser gespült, luftgetrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, um 2,6 g cremefarbenes kristallines 4-(3,5-Di-t- butylphenoxymethyl)benzoesäure, Fp. 212 ºC ... 215 ºC, zu erhalten. Analyse: berechnet auf C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;O&sub3;: 77,6 % C; 8,3 % H; gefunden: 77,6 % C; 8,5 % H.
    • Beispiel 4 Herstellung von 4-(3,5-Di-t-butylphenoxymethyl)-N-(tetrazol-5- yl)benzamid
  • Es wurde eine Lösung von 2,00 g (5,9 mMol) 4-(3,5-Di-t- butylphenoxymethyl)benzoesäure und 0,61 g (5,9 mMol) 5- Aminotetrazol in 20 ml Pyridin durch tropfenweise Zugabe von 1,40 g (11,8 mMol) Thionylchlorid behandelt. Die Lösung wurde für 1 1/2 Stunden gerührt, bevor sie in 150 ml Wasser gegossen wurde. Der resultierende Niederschlag wurde aufgenommen, mit Wasser gespült, luftgetrocknet und aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert, um 1,4 g weißes, festes 4- (3,5-Di-t-butylphenoxymethyl)-N-(tetrazol-5-yl)benzamid, Fp. > 290 ºC, zu erhalten. Analyse: berechnet auf C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub2;: 67,6 % C; 7,1 % H; 17,2 % N; gefunden: 67,8 % C; 7,3 % H; 17,6 % N.
    • Beispiel 5 Herstellung von 2-(3,5-Di-t-butylphenoxymethyl)-1- benzolcarbonitril
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1 wurden 20,6 g (0,10 Mol) Alpha-brom-o-tolunitril umgesetzt mit 3,5-Di-t- butylphenol, um 9,9 g weißkristallines 2-(3,5-Di-t- butylphenoxymethyl)-1-benzolcarbonitril zu erhalten.
    • Beispiel 6 Herstellung von 5-{2-[(3,5-Di-t-butylphenoxy)methyl]phenyl}tetrazol
  • Es wurde eine Mischung von 3,21 g (0,01 Mol) 2-(3,5-Di-t- butylphenoxymethyl)-1-benzolcarbonitril, 1,95 g (0,03 Mol) Natriumazid, 1,60 g (0,03 Mol) Ammoniumchlorid, 0,42 g (0,01 Mol) Lithiumchlorid und 25 ml Dimethylformamid bei 120 ºC in einem verschlossenen Kolben für etwa sechzehn Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 200 ml Wasser gegossen und sodann mit 150 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformauszug wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und sodann eingedampft, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde rasch auf 50 g Silicagel unter Verwendung von 98:2:0,25 Chloroform:Methanol:Essigsäure als Eluierungsmittel chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben ein gelbes Öl, das aus einer Mischung von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert wurde, um einen weißen, festen Stoff zu erhalten. Der Feststoff wurde aufgenommen, mit Hexan gespült und aus einer Mischung von Chloroform und Hexan umkristallisiert, um 0,7 g weißes, festes 5-{2-[(3,5-Di-t- butylphenoxy)methyl]phenyl}tetrazol, Fp. 151 ºC ... 153 ºC, zu erhalten. Analyse: berechnet auf C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O: 72,5 % C; 7,7 % H; 15,4 % N; gefunden: 72,8 % C; 8,0 % H; 15,5 % N.
    • Beispiel 7 Herstellung von 2-(3,5-Di-t-butylphenoxymethyl)benzoesäure
  • Es wurde eine Mischung von 6,4 g (0,02 Mol) 2-(3,5-Di-t- butylphenoxymethyl)-1-benzolcarbonitiril, 1 g (0,05 Mol) 90%iges Kaliumhydroxid und 40 ml 2-Methoxyethanol bei 130 ºC für etwa sechzehn Stunden erhitzt. Da ein überwiegender Teil des Nitrils ungelöst zu sein schien, wurde die Temperatur auf 145 ºC erhöht und das Erhitzen für weitere 72 Stunden fortgeführt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, bevor sie in 300 ml 10%ige Salzsäure gegossen wurde. Der resultierende ölige, braune Feststoff wurde mit Hilfe von Aktivkohle entfärbt und zweimal aus Ethanol umkristallisiert, um 0,8 g weißes, festes 2-(3,5-Di-t- butylphenoxymethyl)benzoesäure, Fp. 173 ºC ... 174 ºC, zu erhalten. Analyse: berechnet auf C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;O&sub3;: 77,6 % C; 8,3 % H; gefunden: 77,5 % C; 8,5 % H.
    • Beispiel 8 Herstellung von 2-(3,5-Di-t-butylphenoxymethyl)-N-(tetrazol-5- yl)benzamid
  • Es wurde eine Lösung von 3,40 g (0,01 Mol) 2-(3,5-Di-t- butylphenoxymethyl)benzoesäure und 1,03 g (0,01 Mol) 5- Aminotatrazol in 30 ml Pyridin mit einem tropfenweisen Zusatz von 2,36 g (0,02 Mol) Thionylchlorid behandelt. Die resultierende Lösung wurde für vierzig Minuten gerührt, bevor sie mit 300 ml 5%iger Salzsäure verdünnt wurde, um ein langsam kristallisierendes Harz zu erhalten. Der Feststoff wurde aufgenommen, mit Wasser gespült und aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert, um 1,3 g weißes, festes 2- (3,5-Di-t-butylphenoxymethyl)-N-(tetrazol-5-yl)benzamid, Fp. 251 ºC ... 254 ºC zu erhalten. Analyse: berechnet auf C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub2;: 67,8 % C; 7,2 % H; 17,2 % N; gefunden: 67,7 % C; 7,1 % H; 17,2 % N.
    • Beispiel 9 Herstellung von 3-(3,5-Di-t-butylphenoxymethyl)-1- benzolcarbonitril
  • Es wurden unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1 20,6 g (0,10 Mol) Alpha-brom-m-tolunitril umgesetzt mit 3,5-Di- t-butylphenol, um weißkristallines 3-(3,5-Di-t- butylphenoxymethyl)-1-benzolcarbonitril zu erhalten. Analyse: berechnet auf C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;NO: 82,2 % C; 8,4 % H; 4,4 % N; gefunden: 82,2 % C; 8,5 % H; 4,1 % N.
    • Beispiel 10 Herstellung von 5-{3-[(3,5-Di-t- butylphenoxy)methyl]phenyl}tetrazol-Hemihydrat
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 2 wurden 3,2 g (0,01 Mol) 3-(3,5-Di-t-butylphenoxymethyl)-1- benzolcarbonitril umgesetzt, um 0,5 g weißes, festes 5-{3- [(3,5-Di-t-butylphenoxy)methyl]phenyl}tetrazol-Hemihydrat, Fp. 165 ºC ... 167 ºC, zu erhalten. Analyse: berechnet auf C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O 1/2 H&sub2;O: 70,7 % C; 7,8 % H; 15,0 % N; gefunden: 70,9 % C; 7,9 % H; 15.0 % N.
    • Beispiel 11 Herstellung von 3-(3,5-Di-t-butylphenoxymethyl)benzoesäure
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 3 wurden 6,4 g 3-(3,5-Di-t-butylphenoxymethyl)-1-benzolcarbonitril hydrolysiert, um 2,5 g hellbraunes, festes 3-(3,5-Di-t- butylphenoxymethyl)benzoesäure, Fp. 167 ºC ... 169 ºC, zu erhalten. Analyse: berechnet auf C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;O&sub3;: 77,6 % C; 8,3 % H; gefunden: 77,6 % C; 8,6 % H.
    • Beispiel 12 Herstellung von 5-(3,5-Di-t-butylphenoxy)pentannitril
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1 wurden 17,8 g (0,11 Mol) 5-Brom-pentannitril umgesetzt mit 20,6 g (0,10 Mol) 3,5-Di-t-butylphenol, um 17,8 g weißkristallines 5-(3,5- Di-t-butylphenoxy)pentannitril, Fp. 61 ºC ... 64 ºC, zu erhalten. Analyse: berechnet auf C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub9;NO: 79,4 C; 10,2 % H; 4,9 % N; gefunden: 79,0 % C; 10,3 % H; 5,1 % N.
    • Beispiel 13 Herstellung von 5-(3,5-Di-t-butylphenoxy)pentansäure
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 3 wurden 5,74 g 5-(3,5-Di-t-butylphenoxy)pentannitril hydrolysiert, um 1,1 g weißkristallines 5-(3,5-Di-t-butylphenoxy)pentansäure, Fp. 113 ºC ... 115 ºC, zu erhalten. Analyse: berechnet auf C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub0;O&sub3;: 74,5 % C; 9,9 % H; gefunden: 74,9 % C; 9,9 % H.
    • Beispiel 14 Herstellung von 5-[4-(3,5-Di-t-butylphenoxy)butyl]tetrazol
  • Es wurde eine Mischung mit 2,87 g (0,10 Mol) 5-(3,5-Di-t- butylphenoxy)pentannitril, 1,95 g (0,03 Mol) Natriumazid, 1,60 g (0,03 Mol) Ammoniumchlorid, 0,42 g (0,01 Mol) Lithiumchlorid und 25 ml Dimethylformamid bei 120 ºC in einem verschlossenen Kolben für etwa sechzehn Stunden erhitzt. Die Analyse der Reaktionsmischung ergab mit Hilfe der Hochdruck- Flüssigkeitschromatographie, daß das Reaktionsgemisch noch Nitril enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde erneut mit 1,95 g Natriumazid und 1,60 g Ammoniumchlorid versetzt und für weitere sechzehn Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 250 ml Wasser gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde aufgenommen, mit Wasser gespült, luftgetrocknet und zweimal aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, um 1,8 g weißes, festes 5- [4-(3,5-Di-t-butylphenoxy)butyl]tetrazol, Fp. 140 ºC ... 141 ºC, zu erhalten. Analyse: berechnet auf C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub4;O: 69,1 % C; 9,2 % H; 17,0 % N; gefunden: 69,0 % C; 9,1 % H; 17,1 % N.
    • Beispiel 15 Herstellung von 7-(3,5-Di-t-butylphenoxy)heptannitril
  • Es wurde eine Mischung mit 20,6 g (0,10 Mol) 3,5-Di-t- butylphenol, 20,9 g (0,11 Mol) 7-Bromheptannitril, 4,0 g (0,10 Mol) Natriumhydroxid und 250 ml Dimethylformamid bei 120 ºC für etwa vierzig Stunden erhitzt. Das Lösemittel wurde verdampft und der Rückstand in 250 ml Wasser gegeben. Das resultierende Öl wurde abgetrennt und in 250 ml Diethylether aufgelöst. Die Etherlösung wurde zweimal mit 250 ml-Portionen von 10%igem Natriumhydroxid gewaschen, einmal mit 250 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu erhalten, daß sich nach dem Stehen verfestigte. Der Feststoff wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert. Die Struktur wurde mit Hilfe der NMR-Spektroskophie ermittelt.
    • Beispiel 16 Herstellung von 5-[6-(3,5-Di-t-butylphenoxy)hex-1-yl]tetrazol
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 2 wurden 2,15 g (0,01 Mol) 7-(3,5-Di-t-butylphenoxy)heptannitril umgesetzt, um 2,5 g weißes, festes 5-[6-(3,5-Di-t-butylphenoxy)hex-1- yl]tetrazol, Fp. 113 ºC ... 115 ºC, zu erhalten. Analyse: berechnet auf C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub4;O: 70,4 % C; 9,6 % H; 15,6 % N; gefunden: 70,7 % C; 9,6 % H; 15,8 % N.
    • Beispiel 17 Herstellung von 7-(3,5-Di-t-butylphenoxy)heptansäure
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 3 wurden 6,30 g (0,02 Mol) 7-(3,5-Di-t-butylphenoxy)heptannitril hydrolysiert, um 1,9 g weißkristallines 7-(3,5-Di-t- butylphenoxy)heptansäure, Fp. 88 ºC ... 90 ºC, zu erhalten. Analyse: berechnet auf C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub4;O&sub3;: 75,4 % C; 10,3 % H; gefunden: 75,4 % C; 10,4 % H.

Claims (12)

1. Verbindung der Formel:
worin sind:
A Phenylen oder eine Alkengruppe mit gerader Kette, die 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, und
B Carboxyl, Tetrazolyl oder Carboxamidotetrazolyl,
oder ein Derivat einer Verbindung, bei der das Carboxyl von B ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1; bis C&sub4;)-Alkylester, einem (C&sub1; bis C&sub4;)-Alkylamino - (C&sub1; bis C&sub4;)- Alkylester, einem pharmazeutisch zulässigen (C&sub1; bis C&sub4;)- Alkylamino - (C&sub1; bis C&sub4;)-Alkylester als Säureanlagerungssalz und einem pharmazeutisch zulässigen Carboxylatsalz,
oder ein Derivat einer Verbindung, bei der B 5-Tetrazolyl oder 5-Carboxamidotetrazolyl ist und ausgewählt wird aus einem pharmazeutisch zulässigen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz der Tetrazolylgruppe.
2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der B Carboxyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der B 5-Tetrazolyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, bei der B 5- Carboxamidotetrazolyl ist.
5. Die Verbindung 2-(3,5-Di-t-butylphenoxymethyl)- Benzoesäure nach Anspruch 1.
6. Die Verbindung 5-[4-(3,5-Di-t-butylphenoxy)butyl]tetrazol nach Anspruch 1.
7. Antiallergische pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1, jedoch mit der Veränderung, daß A eine geradkettige Alkengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen sein kann, und ein pharmazeutisch zulässiges Konstituens, wobei die Verbindung in einer zum Erzielen einer antiallergischen Reaktion wirksamen Menge vorliegt.
8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, jedoch mit der Veränderung, daß A eine geradkettige Alkengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen sein kann, in einem Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Hemmen von Bronchokonstriktion infolge einer allergischen Reaktion bei einem Säugetier.
9. Verbindung der Formel:
worin A Phenylen oder eine geradkettige Alkengruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
umfassend das Hydrolysieren einer Verbindung der Formel
in Gegenwart einer Base und eines polaren Lösemittels zur Schaffung der gewünschten Verbindung, worin A in dem Verfahren Phenylen oder eine geradkettige Alkengruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel:
mit Natriumazid, Ammoniumchlorid und Lithiumchlorid in Gegenwart eines polaren Lösemittels zur Schaffung der gewünschten Verbindung wobei A in dem Verfahren Phenylen oder eine geradkettige Alkengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ist.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
umfassend das Verbinden einer Verbindung der Formel
mit 5-Aminotetrazol und entweder Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid zur Schaffung der gewünschten Verbindung, wobei A in dem Verfahren Phenylen oder eine geradkettige Alkengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ist.
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