JP2588242B2 - ジ‐ｔ‐ブチルフェニルアルキル及びベンジルエーテル - Google Patents
ジ‐ｔ‐ブチルフェニルアルキル及びベンジルエーテルInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、アルキル又はベンジル基が酸性基で置換さ
れている3,5−ジ−ｔ−ブチルフェニルアルキル又はベ
ンジルエーテルに関する。酸性基はカルボキシル基で
も、テトラゾリル基でもカルボキサミドテトラゾリル基
でもよい。本発明は更に、そのような化合物を含む製薬
組成物、そのような化合物及びそのような化合物の調製
の合成中間体を用いる薬理学的方法に関する。
れている3,5−ジ−ｔ−ブチルフェニルアルキル又はベ
ンジルエーテルに関する。酸性基はカルボキシル基で
も、テトラゾリル基でもカルボキサミドテトラゾリル基
でもよい。本発明は更に、そのような化合物を含む製薬
組成物、そのような化合物及びそのような化合物の調製
の合成中間体を用いる薬理学的方法に関する。
アルキル基がカルボキシル置換基を含むある種の3,5
−ジ−ｔ−ブチルフェニルアルキルエーテルは当業者に
は公知である。
−ジ−ｔ−ブチルフェニルアルキルエーテルは当業者に
は公知である。
西独特許公開第1925423号には血清グリセリドを低下
させるのに有用な５−（3,5−ジ−ブチルフエノキシ）
−2,2−ジメチル吉草酸が開示されている。
させるのに有用な５−（3,5−ジ−ブチルフエノキシ）
−2,2−ジメチル吉草酸が開示されている。
ジー・ジー・クロス（G.G.Cross）らによるGan.J.Che
m.第62巻第12号第2803乃至2812頁には、3,5−ジ−ｔ−
ブチルフエノキシ酢酸及びα−（3,5−ジ−ｔ−ブチル
フエノキシ）イソ酪酸のニトロ化によるニトロジエノン
及びニトロジエンの合成が開示されている。
m.第62巻第12号第2803乃至2812頁には、3,5−ジ−ｔ−
ブチルフエノキシ酢酸及びα−（3,5−ジ−ｔ−ブチル
フエノキシ）イソ酪酸のニトロ化によるニトロジエノン
及びニトロジエンの合成が開示されている。
本発明は、構造式I: （但し、式中のＡはフエニレン又は２乃至約７個の炭素
原子を含有するアルキレン基であり、かつＢはカルボキ
シル、テトラゾリル又はカルボキサミドテトラゾリルで
ある。） の化合物； 及び式中のＢが低級アルキルエステル、（低級）アル
キルアミノ（低級）アルキルエステル、製薬学的に許容
しうる（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルエステ
ルの酸付加塩又は製薬学的に許容しうるカルボキシレー
ト塩から選択されたカルボキシルである化合物の誘導
体； 及び式中のＢが製薬学的に許容しうるテトラゾリル部
分のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩から選択され
るテトラゾリル又はカルボキサミドテトラゾリルである
化合物の誘導体に関する。
原子を含有するアルキレン基であり、かつＢはカルボキ
シル、テトラゾリル又はカルボキサミドテトラゾリルで
ある。） の化合物； 及び式中のＢが低級アルキルエステル、（低級）アル
キルアミノ（低級）アルキルエステル、製薬学的に許容
しうる（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルエステ
ルの酸付加塩又は製薬学的に許容しうるカルボキシレー
ト塩から選択されたカルボキシルである化合物の誘導
体； 及び式中のＢが製薬学的に許容しうるテトラゾリル部
分のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩から選択され
るテトラゾリル又はカルボキサミドテトラゾリルである
化合物の誘導体に関する。
構造式Ｉの化合物は、アレルギー反応による気管支収
縮の阻害に有用である。
縮の阻害に有用である。
本発明はまた、構造式II: （但し、式中のＡは前述の定義どおりである。） の新規化合物を提供する。
構造式IIの化合物は、構造式Ｉの化合物の調製の有用
な合成中間体である。
な合成中間体である。
“アルキル”という用語に関連して使用されている
“低級”という用語は、１乃至約４個の炭素原子を含有
するような基を意味する。
“低級”という用語は、１乃至約４個の炭素原子を含有
するような基を意味する。
式中のＢがテトラゾリル又はカルボキサミドテトラゾ
リルである構造式Ｉの化合物においては、テトラゾリル
に２つの互変異性体が存在することは当業者には公知で
ある。
リルである構造式Ｉの化合物においては、テトラゾリル
に２つの互変異性体が存在することは当業者には公知で
ある。
製薬学的に活性な酸のアルカリ金属、アルカリ土類、
アルミニウム及びその他の金属及びアミン塩のような製
薬学的に許容しうる塩は酸性度の見地からは酸と等価で
あり、吸収、配合等においては有利な場合さえあること
は当業者には公知である。Ｂとしてカルボキシルを含む
本発明の化合物の製薬的に許容しうるカルボキシレート
塩は、酸と塩基の反応、次いで好ましくは穏和な条件下
で蒸発させて乾燥させることにより調製する。塩基は、
ナトリウムメトキシド又はアミンのような有機でもよい
し、水酸化ナトリウムのような無機でもよい。あるい
は、ナトリウムのようなカルボキシレート塩のカチオン
を、選択された溶媒にその塩が一層不溶性である場合に
はカルシウム又はマグネシウムのような第二のカチオン
で置換しうる。
アルミニウム及びその他の金属及びアミン塩のような製
薬学的に許容しうる塩は酸性度の見地からは酸と等価で
あり、吸収、配合等においては有利な場合さえあること
は当業者には公知である。Ｂとしてカルボキシルを含む
本発明の化合物の製薬的に許容しうるカルボキシレート
塩は、酸と塩基の反応、次いで好ましくは穏和な条件下
で蒸発させて乾燥させることにより調製する。塩基は、
ナトリウムメトキシド又はアミンのような有機でもよい
し、水酸化ナトリウムのような無機でもよい。あるい
は、ナトリウムのようなカルボキシレート塩のカチオン
を、選択された溶媒にその塩が一層不溶性である場合に
はカルシウム又はマグネシウムのような第二のカチオン
で置換しうる。
Ｂとしてカルボキシルを含む本発明の化合物のその他
の有用な誘導体には、アルキルエステル、アルキルアミ
ノアルキルエステル、及び後者の塩が含まれる。エステ
ル誘導体においては、カルボン酸基の水素部分をアルキ
ル又は置換アルキルと置換しうる。
の有用な誘導体には、アルキルエステル、アルキルアミ
ノアルキルエステル、及び後者の塩が含まれる。エステ
ル誘導体においては、カルボン酸基の水素部分をアルキ
ル又は置換アルキルと置換しうる。
エステル誘導体は、ジメチルホルムアミド中化合物の
アルカリ金属塩をよう化アルキル又はジアルキルアミノ
アルキルクロライドでアルキル化することにより、ある
いはその他の標準的な合成法の使用により得られる。
アルカリ金属塩をよう化アルキル又はジアルキルアミノ
アルキルクロライドでアルキル化することにより、ある
いはその他の標準的な合成法の使用により得られる。
Ｂがテトラゾリル又はカルボキサミドテトラゾリルで
ある構造式Ｉの化合物の製薬学的に許容しうるアルカリ
金属及びアルカリ土類塩もまた当業者に公知の方法によ
り調製しうる。
ある構造式Ｉの化合物の製薬学的に許容しうるアルカリ
金属及びアルカリ土類塩もまた当業者に公知の方法によ
り調製しうる。
構造式Ｉの化合物は、以下に示す反応スキーム（但
し、式中のＡは前述の定義どおりである。）の方法に従
って調製しうる。
し、式中のＡは前述の定義どおりである。）の方法に従
って調製しうる。
工程（１）においては、公知の化合物3,5−ジ−ｔ−
ブチルフェノール（III）を構造IVのハロニトリルと反
応させて構造式IIのニトリルを生成する。ジメチルホル
ムアミドのような極性溶媒の存在下で、１当量の3,5−
ジ−ｔ−ブチルフェノール（III）を１当量の構造式IV
のハロニトリル及び１当量の水酸化ナトリウムのような
塩基と化合させる。反応は約16乃至約40時間約120℃に
加熱する。構造式IVのハロニトリルは公知であるか、又
は公知の方法を用いて調製しうる。構造式IVのハロニト
リルの例としては、α−ブロモ−Ｏ−トルニトリル、α
−ブロモ−ｍ−トルニトリル、５−クロロバレロニトリ
ル、７−ブロモヘプタンニトリル等がある。構造式IIの
化合物は、たとえば再結晶により容易に単離及び精製し
うる。
ブチルフェノール（III）を構造IVのハロニトリルと反
応させて構造式IIのニトリルを生成する。ジメチルホル
ムアミドのような極性溶媒の存在下で、１当量の3,5−
ジ−ｔ−ブチルフェノール（III）を１当量の構造式IV
のハロニトリル及び１当量の水酸化ナトリウムのような
塩基と化合させる。反応は約16乃至約40時間約120℃に
加熱する。構造式IVのハロニトリルは公知であるか、又
は公知の方法を用いて調製しうる。構造式IVのハロニト
リルの例としては、α−ブロモ−Ｏ−トルニトリル、α
−ブロモ−ｍ−トルニトリル、５−クロロバレロニトリ
ル、７−ブロモヘプタンニトリル等がある。構造式IIの
化合物は、たとえば再結晶により容易に単離及び精製し
うる。
工程（2a）においては、ジメチルホルムアミドのよう
な極性溶媒の存在下で１当量の構造式IIの中間体を3.0
乃至6.0当量のナトリウムアジド、3.0乃至6.0当量の塩
化アンモニウム及び1.0当量の塩化リチウムと化合させ
る。反応混合物は栓をしたフラスコ中で16乃至64時間約
120℃に加熱する。構造式Ｉの一種である構造式Ｖの生
成物は、たとえばクロマトグラフィー又は再結晶のよう
な従来の技術を用いて容易に単離及び精製しうる。
な極性溶媒の存在下で１当量の構造式IIの中間体を3.0
乃至6.0当量のナトリウムアジド、3.0乃至6.0当量の塩
化アンモニウム及び1.0当量の塩化リチウムと化合させ
る。反応混合物は栓をしたフラスコ中で16乃至64時間約
120℃に加熱する。構造式Ｉの一種である構造式Ｖの生
成物は、たとえばクロマトグラフィー又は再結晶のよう
な従来の技術を用いて容易に単離及び精製しうる。
工程（2b）においては、構造式IIのニトリルを加水分
解して構造式VIの酸とする。不活性雰囲気中において、
２−メトキシエタノールのような極性溶媒の存在下で１
当量のニトリルを２乃至10当量の水酸化カリウムのよう
な塩基と化合させる。反応は、加水分解が完了するまで
約16乃至90時間125乃至145℃の温度に加熱する。構造式
Ｉの一種である構造式VIの生成物は、標準的な技術を用
いて容易に単離及び精製しうる。
解して構造式VIの酸とする。不活性雰囲気中において、
２−メトキシエタノールのような極性溶媒の存在下で１
当量のニトリルを２乃至10当量の水酸化カリウムのよう
な塩基と化合させる。反応は、加水分解が完了するまで
約16乃至90時間125乃至145℃の温度に加熱する。構造式
Ｉの一種である構造式VIの生成物は、標準的な技術を用
いて容易に単離及び精製しうる。
工程（３）においては、構造式VIの酸を構造式VIIの
カルボキサミドテトラゾールに変換する。ピリジンの存
在下で１当量の構造式VIの酸を１当量の５−アミノテト
ラゾール及び２当量のチオニルクロライドと化合させ
る。反応混合物は室温において約30乃至90分攪拌する。
あるいは、トルエン中で酸及びアミノテトラゾールを三
塩化燐と化合させてもよい。構造式Ｉの一種である構造
式VIIの生成物は従来の技術を用いて容易に単離及び精
製しうる。
カルボキサミドテトラゾールに変換する。ピリジンの存
在下で１当量の構造式VIの酸を１当量の５−アミノテト
ラゾール及び２当量のチオニルクロライドと化合させ
る。反応混合物は室温において約30乃至90分攪拌する。
あるいは、トルエン中で酸及びアミノテトラゾールを三
塩化燐と化合させてもよい。構造式Ｉの一種である構造
式VIIの生成物は従来の技術を用いて容易に単離及び精
製しうる。
構造式Ｉの化合物の活性はイン・ビボ試験により容易
に示しうる。使用するイン・ビボ試験は当業者に公知の
試験のいずれでもよい。好ましくは、感作化モルモット
における気管支収縮を抗原誘発により測定する。活性化
合物とは、腹腔内ED40が100mg/kg以下である化合物であ
る。最も好ましい化合物は、25mg/kgにおいて活性であ
る。この試験は、ピーチャタ（Piechuta）らによりImmu
nology第38巻第385頁（1979年）に総括的に、ハマーベ
ック（Hammerbeck）及びスウィングル（Swingle）によ
りInt.Archs.Allergy Appl.Immun.第74巻第84乃至90頁
（1984年）に更に詳細に記載されている。試験は以下の
ように修正した形で用いられた。オスのハートレー（Ha
rtley）モルモット（250〜600g）を、たとえばクロルフ
エニラミンのような抗ヒスタミンで前処理し、次いで誘
発試験の15分前に本発明の化合物を約１乃至40mg/kg腹
腔内に投薬した。低酸素症を防ぐために圧縮空気源から
室内に一定流の空気を流している逆デシケータジャー
（18×14cm）内に動物を置き、10mg/mlの濃度で水又は
オバルブミンを噴霧した。室から出る空気流及び呼吸に
よるゆらぎは、ベックマン（Beckman）型のＲダイノグ
ラフ（ベックマン・インストラメンツ・インコーポレー
テッド（Beckman Instruments,Inc.）から入手）を具備
するフライシュ（Fleisch）No.0000ニューモタコグラフ
（ベックマン・インストラメンツ・インコーポレーテッ
ド・シラー・パーク（Schiller Park）、イル（Ill）か
ら入手）をとりつけた別々の出口より追跡した。第三の
出口からの噴霧は第４デビルビス（Devilbiss）ネブラ
ィザー（デビルビス・カンパニー（Devilbiss Compan
y）、サマーセット（Somerset）、ピーエイ（PA）から
入手）により150mmHgにおいて90秒行なった。観察され
た特色のある呼吸パターンは、室内で同時におこる２つ
の空気交換プロセスをあわせたものであった。一方の交
換プロセスは動物の吸気及び呼気によるものであり、も
う一方の交換プロセスは呼吸の動きにより空気が室から
出入するためのものであった。得られた結果は、これら
の空気流を合わせたものを機械的に表現したものであっ
た。重ね合わせられた結果は特色のあるスパイク（‘ノ
ッチ’）であり、それは異常に大きくなった呼気のよう
に見え、その頻度は気管支収縮反応のはげしさと相関し
ている。噴霧開始後４分からはじまる15分間のノッチの
頻度を種々の治療の比較に用いた。ｔ値がＰ＜0.05に達
するならば効果は大きいと考えた。
に示しうる。使用するイン・ビボ試験は当業者に公知の
試験のいずれでもよい。好ましくは、感作化モルモット
における気管支収縮を抗原誘発により測定する。活性化
合物とは、腹腔内ED40が100mg/kg以下である化合物であ
る。最も好ましい化合物は、25mg/kgにおいて活性であ
る。この試験は、ピーチャタ（Piechuta）らによりImmu
nology第38巻第385頁（1979年）に総括的に、ハマーベ
ック（Hammerbeck）及びスウィングル（Swingle）によ
りInt.Archs.Allergy Appl.Immun.第74巻第84乃至90頁
（1984年）に更に詳細に記載されている。試験は以下の
ように修正した形で用いられた。オスのハートレー（Ha
rtley）モルモット（250〜600g）を、たとえばクロルフ
エニラミンのような抗ヒスタミンで前処理し、次いで誘
発試験の15分前に本発明の化合物を約１乃至40mg/kg腹
腔内に投薬した。低酸素症を防ぐために圧縮空気源から
室内に一定流の空気を流している逆デシケータジャー
（18×14cm）内に動物を置き、10mg/mlの濃度で水又は
オバルブミンを噴霧した。室から出る空気流及び呼吸に
よるゆらぎは、ベックマン（Beckman）型のＲダイノグ
ラフ（ベックマン・インストラメンツ・インコーポレー
テッド（Beckman Instruments,Inc.）から入手）を具備
するフライシュ（Fleisch）No.0000ニューモタコグラフ
（ベックマン・インストラメンツ・インコーポレーテッ
ド・シラー・パーク（Schiller Park）、イル（Ill）か
ら入手）をとりつけた別々の出口より追跡した。第三の
出口からの噴霧は第４デビルビス（Devilbiss）ネブラ
ィザー（デビルビス・カンパニー（Devilbiss Compan
y）、サマーセット（Somerset）、ピーエイ（PA）から
入手）により150mmHgにおいて90秒行なった。観察され
た特色のある呼吸パターンは、室内で同時におこる２つ
の空気交換プロセスをあわせたものであった。一方の交
換プロセスは動物の吸気及び呼気によるものであり、も
う一方の交換プロセスは呼吸の動きにより空気が室から
出入するためのものであった。得られた結果は、これら
の空気流を合わせたものを機械的に表現したものであっ
た。重ね合わせられた結果は特色のあるスパイク（‘ノ
ッチ’）であり、それは異常に大きくなった呼気のよう
に見え、その頻度は気管支収縮反応のはげしさと相関し
ている。噴霧開始後４分からはじまる15分間のノッチの
頻度を種々の治療の比較に用いた。ｔ値がＰ＜0.05に達
するならば効果は大きいと考えた。
実施例７及び14の化合物の経口活性はコンゼット・ロ
スラー（Konzett−Rossler）イン・ビボ試験法を用いて
示した。活性は以下に示す手順に従って決定した。コン
ゼット・ロスラー技術（エイチ・コンゼット（H.Konzet
t）及びアール・ロスラー（R.Rossler）、Naunyn−Schm
iedbergs Arch.Pharmakol.、第195巻第71乃至74頁（194
0年））は、オスのハートレー種モルモット（350〜500
g）の抗原誘発に及ぼす化合物の効果を評価するために
用いた。オバルブミン（50mg/kg腹腔内）で感作化した1
4日後にモルモットをペントバルビタール（70mg/kg腹腔
内）で麻酔し、スクシニルコリン（2mg/kg腹腔内）で自
然呼吸を除去した。気管にカニューレを導入し、小型通
風機を用いて加圧下で呼吸を保持した（5ml/呼吸、87呼
吸／分、10cm水）。気管支収縮筋の応答は差圧変換器と
連続したニューモタコグラフにより測定された肺にあふ
れ出る空気の生理学的記録計上の追跡の増大した工程と
して表わされた。モルモットをたとえばクロルフェニラ
ミンのような抗ヒスタミンで前処理し、次いで化合物を
４％のアラビアゴム水溶液に懸濁させたもの、約５乃至
40mg/kgを経口的に投薬した。動物には30分後にオバル
ブミン（300μg/kg腹腔内）を誘発した。
スラー（Konzett−Rossler）イン・ビボ試験法を用いて
示した。活性は以下に示す手順に従って決定した。コン
ゼット・ロスラー技術（エイチ・コンゼット（H.Konzet
t）及びアール・ロスラー（R.Rossler）、Naunyn−Schm
iedbergs Arch.Pharmakol.、第195巻第71乃至74頁（194
0年））は、オスのハートレー種モルモット（350〜500
g）の抗原誘発に及ぼす化合物の効果を評価するために
用いた。オバルブミン（50mg/kg腹腔内）で感作化した1
4日後にモルモットをペントバルビタール（70mg/kg腹腔
内）で麻酔し、スクシニルコリン（2mg/kg腹腔内）で自
然呼吸を除去した。気管にカニューレを導入し、小型通
風機を用いて加圧下で呼吸を保持した（5ml/呼吸、87呼
吸／分、10cm水）。気管支収縮筋の応答は差圧変換器と
連続したニューモタコグラフにより測定された肺にあふ
れ出る空気の生理学的記録計上の追跡の増大した工程と
して表わされた。モルモットをたとえばクロルフェニラ
ミンのような抗ヒスタミンで前処理し、次いで化合物を
４％のアラビアゴム水溶液に懸濁させたもの、約５乃至
40mg/kgを経口的に投薬した。動物には30分後にオバル
ブミン（300μg/kg腹腔内）を誘発した。
本発明の化合物をロイコトリエンの生合成を阻害する
能力についても調べた。活性な化合物とは、IC50が100
マイクロモル以下、好ましくは25マイクロモル以下であ
る化合物である。最も好ましい化合物のIC50は10マイク
ロモル以下である。化合物はもとのままの細胞中又は超
音波処理細胞中で調べた。もとのままの細胞分析は、バ
ーハーゲン（Verhagen）らによりFEBS Letter第168巻第
23乃至28頁（1984年）に記載された分析と同様である。
ヒトの白血球は標準的な手順を用いて調製した。細胞は
５ミリモルの塩化カルシウム及び５ミリモルのグルタチ
オンを含むpH7.4のトリス緩衝液中に温置した。ビヒク
ル又は医薬物質を温置した後、カルシウムイオン透過担
体A23187（４μg/ml）を用いて細胞を活性化した。室温
において15分後、細胞を遠心分離し、放射標識免疫検定
法によるLTC4含量の分析のために上澄み液を貯蔵した。
超音波処理細胞分析は、エム・スタインホッフ（M.Stei
nhott）らによりBiochem.Biophy.Acta.第68巻第28頁（1
980年）に記載されている。細胞のないロイコトリエン
の生合成系を用いる。この系はラットの好塩基性白血球
細胞の均質化されたものを含む。ロイコトリエンの合成
はアラキドネートの添加により開始された。溶液を遠心
分離し、アエリングハウス（Aeringhaus）らによりFEBS
Letters第146巻第111乃至第114頁に記載されているよ
うにして開発された放射標識免疫検定法を用いて上澄み
液を分析した。医薬物質をエタノール又はジメチルスル
ホキシドに溶解させ、予め５分間温置した。フエニドン
を正の対照標準として用いた。
能力についても調べた。活性な化合物とは、IC50が100
マイクロモル以下、好ましくは25マイクロモル以下であ
る化合物である。最も好ましい化合物のIC50は10マイク
ロモル以下である。化合物はもとのままの細胞中又は超
音波処理細胞中で調べた。もとのままの細胞分析は、バ
ーハーゲン（Verhagen）らによりFEBS Letter第168巻第
23乃至28頁（1984年）に記載された分析と同様である。
ヒトの白血球は標準的な手順を用いて調製した。細胞は
５ミリモルの塩化カルシウム及び５ミリモルのグルタチ
オンを含むpH7.4のトリス緩衝液中に温置した。ビヒク
ル又は医薬物質を温置した後、カルシウムイオン透過担
体A23187（４μg/ml）を用いて細胞を活性化した。室温
において15分後、細胞を遠心分離し、放射標識免疫検定
法によるLTC4含量の分析のために上澄み液を貯蔵した。
超音波処理細胞分析は、エム・スタインホッフ（M.Stei
nhott）らによりBiochem.Biophy.Acta.第68巻第28頁（1
980年）に記載されている。細胞のないロイコトリエン
の生合成系を用いる。この系はラットの好塩基性白血球
細胞の均質化されたものを含む。ロイコトリエンの合成
はアラキドネートの添加により開始された。溶液を遠心
分離し、アエリングハウス（Aeringhaus）らによりFEBS
Letters第146巻第111乃至第114頁に記載されているよ
うにして開発された放射標識免疫検定法を用いて上澄み
液を分析した。医薬物質をエタノール又はジメチルスル
ホキシドに溶解させ、予め５分間温置した。フエニドン
を正の対照標準として用いた。
実施例２、８、11、13、14、16及び17の化合物は、前
述のイン・ビトロ試験法を用いてロイコトリエンの生合
成の阻害剤であることが見い出された。
述のイン・ビトロ試験法を用いてロイコトリエンの生合
成の阻害剤であることが見い出された。
従って、構造式Ｉの化合物は哺乳動物においてイン・
ビボ活性を示す抗アレルギー剤である。本発明の製薬学
的組成物は、アレルギー反応による気管支収縮を阻害す
るのに適した投薬形態で十分な量の構造式Ｉの化合物を
含むであろう。組成物中における構造式Ｉの化合物の有
効濃度は、所望の投薬様式、投薬形態及び量に依存して
変化するであろう。
ビボ活性を示す抗アレルギー剤である。本発明の製薬学
的組成物は、アレルギー反応による気管支収縮を阻害す
るのに適した投薬形態で十分な量の構造式Ｉの化合物を
含むであろう。組成物中における構造式Ｉの化合物の有
効濃度は、所望の投薬様式、投薬形態及び量に依存して
変化するであろう。
ぜんそくのような肺に関係する健康状態の治療には、
投薬様式は経口的でも、吸入、座薬等により非経口的で
もよい。適する経口的投薬形態は、遅延又は持続性放出
投薬形態を含む錠剤、エリキシル、乳濁液、溶液、カプ
セルである。吸入による投薬の投薬形態にはエアゾール
及びスプレーが含まれ、計量された量だけ投薬しうる。
投薬様式は経口的でも、吸入、座薬等により非経口的で
もよい。適する経口的投薬形態は、遅延又は持続性放出
投薬形態を含む錠剤、エリキシル、乳濁液、溶液、カプ
セルである。吸入による投薬の投薬形態にはエアゾール
及びスプレーが含まれ、計量された量だけ投薬しうる。
アレルギー又はアレルギー反応の治療には、構造式Ｉ
の化合物は従来の様式により、たとえば経口的に、非経
口的に、典型的には皮下に、吸入等により投薬しうる。
経口的及び非経口的投薬形態は肺に関係した治療につい
て記載したものと同様である。典型的な投薬形態には、
軟膏、スプレー、制御放出はり薬、粉末、溶液等が含ま
れる。
の化合物は従来の様式により、たとえば経口的に、非経
口的に、典型的には皮下に、吸入等により投薬しうる。
経口的及び非経口的投薬形態は肺に関係した治療につい
て記載したものと同様である。典型的な投薬形態には、
軟膏、スプレー、制御放出はり薬、粉末、溶液等が含ま
れる。
適する投薬形態の調製には、従来の配合手順及び成
分、たとえば希釈剤、キャリヤー等を用いる。適する固
体キャリヤーの例は、ラクトース、白土、ショ糖、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸等がある。適する液
体キャリヤーの例は、シロップ、ピーナッツ油、水、
“PEG400"（ユニオン・カーバイド（Union Carbide）か
ら入手）のようなポリエチレングリコール等がある。同
様に、キャリヤー又は希釈剤はグリセリルモノステアレ
ート又はグリセリルジステアレートのような当業者に公
知の遅延材料を含みうる。これらは単独でも、たとえば
ろうと組み合わせても有用である。
分、たとえば希釈剤、キャリヤー等を用いる。適する固
体キャリヤーの例は、ラクトース、白土、ショ糖、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸等がある。適する液
体キャリヤーの例は、シロップ、ピーナッツ油、水、
“PEG400"（ユニオン・カーバイド（Union Carbide）か
ら入手）のようなポリエチレングリコール等がある。同
様に、キャリヤー又は希釈剤はグリセリルモノステアレ
ート又はグリセリルジステアレートのような当業者に公
知の遅延材料を含みうる。これらは単独でも、たとえば
ろうと組み合わせても有用である。
以下の実施例を、本発明の説明のために提供する。そ
れらは本発明を限定するつもりはない。
れらは本発明を限定するつもりはない。
実施例１ ４−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシメチル）−１−
ベンゼンカルボニトリルの調製 5.1g（25ミリモル）の3,5−ジ−ｔ−ブチルフェノー
ル、4.2g（25ミリモル）のα−ブロモ−ｐ−トリニトリ
ル、1.0g（25ミリモル）の水酸化ナトリウム及び75mlの
ジメチルホルムアミドの混合物を約16時間120℃に加熱
した。混合物を700mlの水中に注ぐと、容易に固化する
オイルが得られた。固体を回収し、水で洗浄し、エタノ
ールから１回及びヘキサンから２回再結晶すると、融点
が118〜121℃の白色結晶４−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフ
エノキシメチル）−１−ベンゼンカルボニトリルが1.0g
得られた。分析：C22H27NOについての計算値：％Ｃ、8
2.2;％Ｈ、8.5;％Ｎ、4.4;実測値：％Ｃ、82.7;％Ｈ、
8.6;％Ｎ、4.1。
ベンゼンカルボニトリルの調製 5.1g（25ミリモル）の3,5−ジ−ｔ−ブチルフェノー
ル、4.2g（25ミリモル）のα−ブロモ−ｐ−トリニトリ
ル、1.0g（25ミリモル）の水酸化ナトリウム及び75mlの
ジメチルホルムアミドの混合物を約16時間120℃に加熱
した。混合物を700mlの水中に注ぐと、容易に固化する
オイルが得られた。固体を回収し、水で洗浄し、エタノ
ールから１回及びヘキサンから２回再結晶すると、融点
が118〜121℃の白色結晶４−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフ
エノキシメチル）−１−ベンゼンカルボニトリルが1.0g
得られた。分析：C22H27NOについての計算値：％Ｃ、8
2.2;％Ｈ、8.5;％Ｎ、4.4;実測値：％Ｃ、82.7;％Ｈ、
8.6;％Ｎ、4.1。
実施例２ ５−｛４−〔（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシ）メチ
ル〕フェニル｝テトラゾールの調製 3.21g（0.0モル）の４−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエ
ノキシメチル）−１−ベンゼンカルボニトリル、1.95g
（0.03モル）のナトリウムアジド、1.60g（0.03モル）
の塩化アンモニウム、0.42g（0.01モル）の塩化リチウ
ム及び25mlのジメチルホルムアミドの混合物を、栓をし
たフラスコ中で約64時間120℃に加熱した。混合物を500
mlの水中に注いだ。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄
してエタノールから再結晶すると、融点が253〜255℃の
白色結晶５−｛４−〔（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキ
シ）メチル〕フェニル｝テトラゾールが2.7g得られた。
分析：C22H28N4Oについての計算値：％Ｃ、72.5;％Ｈ、
7.7;％Ｎ、15.4;実測値：％Ｃ、72.5;％Ｈ、7.9;％Ｎ、
15.0。
ル〕フェニル｝テトラゾールの調製 3.21g（0.0モル）の４−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエ
ノキシメチル）−１−ベンゼンカルボニトリル、1.95g
（0.03モル）のナトリウムアジド、1.60g（0.03モル）
の塩化アンモニウム、0.42g（0.01モル）の塩化リチウ
ム及び25mlのジメチルホルムアミドの混合物を、栓をし
たフラスコ中で約64時間120℃に加熱した。混合物を500
mlの水中に注いだ。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄
してエタノールから再結晶すると、融点が253〜255℃の
白色結晶５−｛４−〔（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキ
シ）メチル〕フェニル｝テトラゾールが2.7g得られた。
分析：C22H28N4Oについての計算値：％Ｃ、72.5;％Ｈ、
7.7;％Ｎ、15.4;実測値：％Ｃ、72.5;％Ｈ、7.9;％Ｎ、
15.0。
実施例３ ４−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシメチル）安息香
酸の調製 3.21g（0.01モル）の４−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエ
ノキシメチル）−１−ベンゼンカルボニトリル、6.23g
（0.1モル）の水酸化カリウムを5mlの水に溶かしたもの
（90％）、及び30mlの２−メトキシエタノールの混合物
を窒素雰囲気下で約16時間還流温度に加熱した。混合物
を室温に冷却した後、冷たい５％の塩酸中に注いだ。得
られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、空気乾燥してエタ
ノールから再結晶すると、融点が212〜215℃のクリーム
色の結晶４−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシメチ
ル）安息香酸が2.6g得られた。分析：C22H28O3について
の計算値：％Ｃ、77.6;％Ｈ、8.3;実測値：％Ｃ、77.6;
％Ｈ、8.5。
酸の調製 3.21g（0.01モル）の４−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエ
ノキシメチル）−１−ベンゼンカルボニトリル、6.23g
（0.1モル）の水酸化カリウムを5mlの水に溶かしたもの
（90％）、及び30mlの２−メトキシエタノールの混合物
を窒素雰囲気下で約16時間還流温度に加熱した。混合物
を室温に冷却した後、冷たい５％の塩酸中に注いだ。得
られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、空気乾燥してエタ
ノールから再結晶すると、融点が212〜215℃のクリーム
色の結晶４−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシメチ
ル）安息香酸が2.6g得られた。分析：C22H28O3について
の計算値：％Ｃ、77.6;％Ｈ、8.3;実測値：％Ｃ、77.6;
％Ｈ、8.5。
実施例４ ４−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシメチル）−Ｎ−
（テトラゾール−５−イル）ベンズアミドの調製 2.00g（5.9ミリモル）の４−（3,5−ジ−ｔ−ブチル
フエノキシメチル）安息香酸及び0.61g（5.9ミリモル）
の５−アミノテトラゾールを20mlのピリジンに溶かした
溶液に、1.40g（11.8ミリモル）のチオニルクロライド
を滴下した。溶液を１時間半攪拌した後、150mlの水中
に注いだ。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、空気
乾燥してジメチルホルムアミド水溶液から再結晶する
と、融点が290℃より高い白色固体４−（3,5−ジ−ｔ−
ブチルフエノキシメチル）−Ｎ−（テトラゾール−５−
イル）ベンズアミドが1.4g得られた。分析：C23H29N4O2
についての計算値：％Ｃ、67.6;％Ｈ、7.1;％Ｎ、17.2;
実測値：％Ｃ、67.8;％Ｈ、7.3;％Ｎ、17.6。
（テトラゾール−５−イル）ベンズアミドの調製 2.00g（5.9ミリモル）の４−（3,5−ジ−ｔ−ブチル
フエノキシメチル）安息香酸及び0.61g（5.9ミリモル）
の５−アミノテトラゾールを20mlのピリジンに溶かした
溶液に、1.40g（11.8ミリモル）のチオニルクロライド
を滴下した。溶液を１時間半攪拌した後、150mlの水中
に注いだ。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、空気
乾燥してジメチルホルムアミド水溶液から再結晶する
と、融点が290℃より高い白色固体４−（3,5−ジ−ｔ−
ブチルフエノキシメチル）−Ｎ−（テトラゾール−５−
イル）ベンズアミドが1.4g得られた。分析：C23H29N4O2
についての計算値：％Ｃ、67.6;％Ｈ、7.1;％Ｎ、17.2;
実測値：％Ｃ、67.8;％Ｈ、7.3;％Ｎ、17.6。
実施例５ ２−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシメチル）−１−
ベンゼンカルボニトリルの調製 実施例１の方法を用い、20.6g（0.10モル）のα−ブ
ロモ−Ｏ−トルニトリルを3,5−ジ−ｔ−ブチルフェノ
ールと反応させると、9.9gの白色結晶２−（3,5−ジ−
ｔ−ブチルフエノキシメチル）−１−ベンゼンカルボニ
トリルが得られた。
ベンゼンカルボニトリルの調製 実施例１の方法を用い、20.6g（0.10モル）のα−ブ
ロモ−Ｏ−トルニトリルを3,5−ジ−ｔ−ブチルフェノ
ールと反応させると、9.9gの白色結晶２−（3,5−ジ−
ｔ−ブチルフエノキシメチル）−１−ベンゼンカルボニ
トリルが得られた。
実施例６ ５−｛２−〔（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシ）メチ
ル〕フェニル｝テトラゾールの調製 3.21g（0.01モル）の２−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエ
ノキシメチル）−１−ベンゼンカルボニトリル、1.95g
（0.03モル）のナトリウムアジド、1.60g（0.03モル）
の塩化アンモニウム、0.42g（0.01モル）の塩化リチウ
ム及び25mlのジメチルホルムアミドの混合物を、栓をし
たフラスコ中で約16時間120℃に加熱した。反応混合物
を200mlの水中に注ぎ、次いで150mlのクスロホルムで抽
出した。クロロホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、次いで蒸発させるとオイルが得られた。オイル
は、溶離液として98:2:0.25のクロロホルム：メタノー
ル：酢酸混合物を用いると50gのシリカゲル上に容易に
クロマトグラフィーにより分離した。生成物を含むフラ
クションを一緒にして蒸発させると黄色いオイルが得ら
れ、このものを酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結
晶すると白色固体が得られた。固体を回収し、ヘキサン
で洗浄し、クロロホルムとヘキサンの混合物から再結晶
すると、融点が151〜153℃の白色固体５−｛２−〔（3,
5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシ）メチル〕フェニル｝テ
トラゾールが0.7g得られた。分析：C22H28N4Oについて
の計算値：％Ｃ、72.5;％Ｈ、7.7;％Ｎ、15.4;実測値：
％Ｃ、72.8;％Ｈ、8.0;％Ｎ、15.5。
ル〕フェニル｝テトラゾールの調製 3.21g（0.01モル）の２−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエ
ノキシメチル）−１−ベンゼンカルボニトリル、1.95g
（0.03モル）のナトリウムアジド、1.60g（0.03モル）
の塩化アンモニウム、0.42g（0.01モル）の塩化リチウ
ム及び25mlのジメチルホルムアミドの混合物を、栓をし
たフラスコ中で約16時間120℃に加熱した。反応混合物
を200mlの水中に注ぎ、次いで150mlのクスロホルムで抽
出した。クロロホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、次いで蒸発させるとオイルが得られた。オイル
は、溶離液として98:2:0.25のクロロホルム：メタノー
ル：酢酸混合物を用いると50gのシリカゲル上に容易に
クロマトグラフィーにより分離した。生成物を含むフラ
クションを一緒にして蒸発させると黄色いオイルが得ら
れ、このものを酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結
晶すると白色固体が得られた。固体を回収し、ヘキサン
で洗浄し、クロロホルムとヘキサンの混合物から再結晶
すると、融点が151〜153℃の白色固体５−｛２−〔（3,
5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシ）メチル〕フェニル｝テ
トラゾールが0.7g得られた。分析：C22H28N4Oについて
の計算値：％Ｃ、72.5;％Ｈ、7.7;％Ｎ、15.4;実測値：
％Ｃ、72.8;％Ｈ、8.0;％Ｎ、15.5。
実施例７ ２−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシメチル）安息香
酸の調製 6.4g（0.02モル）の２−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエ
ノキシメチル）−１−ベンゼンカルボニトリル、1g（0.
05モル）の90％水酸化カリウム及び40mlの２−メトキシ
エタノールの混合物を約16時間130℃に加熱した。大部
分のニトリルは溶解しないと思われるので、温度を145
℃に上昇させ、更に72時間加熱を継続した。反応混合物
を室温に冷却してから、300mlの10％塩酸中に注いだ。
得られた油状の褐色固体を活性炭で脱色し、エタノール
から再結晶すると、融点が173〜174℃の白色固体２−
（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシメチル）安息香酸が
0.8g得られた。分析：C22H28O3についての計算値：％
Ｃ、77.6;％Ｈ、8.3;実測値：％Ｃ、77.5;％Ｈ、8.5。
酸の調製 6.4g（0.02モル）の２−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエ
ノキシメチル）−１−ベンゼンカルボニトリル、1g（0.
05モル）の90％水酸化カリウム及び40mlの２−メトキシ
エタノールの混合物を約16時間130℃に加熱した。大部
分のニトリルは溶解しないと思われるので、温度を145
℃に上昇させ、更に72時間加熱を継続した。反応混合物
を室温に冷却してから、300mlの10％塩酸中に注いだ。
得られた油状の褐色固体を活性炭で脱色し、エタノール
から再結晶すると、融点が173〜174℃の白色固体２−
（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシメチル）安息香酸が
0.8g得られた。分析：C22H28O3についての計算値：％
Ｃ、77.6;％Ｈ、8.3;実測値：％Ｃ、77.5;％Ｈ、8.5。
実施例８ ２−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシメチル）−Ｎ−
（テトラゾール−５−イル）ベンズアミドの調製 3.40g（0.01モル）の２−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエ
ノキシメチル）安息香酸及び1.03g（0.01モル）の５−
アミノテトラゾールを30mlのピリジンに溶かした溶液
に、2.36g（0.02モル）のチオニルクロライドを滴下し
た。得られた溶液を40分間攪拌した後300mlの５％塩酸
で希釈すると、ゴム状物が得られ、このものはゆっくり
結晶化した。固体を回収し、水で洗浄してジメチルホル
ムアミド水溶液から再結晶すると、融点が251〜254℃の
白色固体２−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシメチ
ル）−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミドが
1.3g得られた。分析：C23H29N5O2についての計算値：％
Ｃ、67.8;％Ｈ、7.2;％Ｎ、17.2;実測値：％Ｃ、67.7;
％Ｈ、7.1;％Ｎ、17.2。
（テトラゾール−５−イル）ベンズアミドの調製 3.40g（0.01モル）の２−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエ
ノキシメチル）安息香酸及び1.03g（0.01モル）の５−
アミノテトラゾールを30mlのピリジンに溶かした溶液
に、2.36g（0.02モル）のチオニルクロライドを滴下し
た。得られた溶液を40分間攪拌した後300mlの５％塩酸
で希釈すると、ゴム状物が得られ、このものはゆっくり
結晶化した。固体を回収し、水で洗浄してジメチルホル
ムアミド水溶液から再結晶すると、融点が251〜254℃の
白色固体２−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシメチ
ル）−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミドが
1.3g得られた。分析：C23H29N5O2についての計算値：％
Ｃ、67.8;％Ｈ、7.2;％Ｎ、17.2;実測値：％Ｃ、67.7;
％Ｈ、7.1;％Ｎ、17.2。
実施例９ ３−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシメチル）−１−
ベンゼンカルボニトリルの調製 実施例１の方法を用い、20.6g（0.10モル）のα−ブ
ロモ−ｍ−トルニトリルを3,5−ジ−ｔ−ブチルフェノ
ールと反応させると、白色結晶３−（3,5−ジ−ｔ−ブ
チルフエノキシメチル）−１−ベンゼンカルボニトリル
が得られた。分析：C22H27NOについての計算値：％Ｃ、
82.2;％Ｈ、8.4;％Ｎ、4.4;実測値：％Ｃ、82.2;％Ｈ、
8.5;％Ｎ、4.1。
ベンゼンカルボニトリルの調製 実施例１の方法を用い、20.6g（0.10モル）のα−ブ
ロモ−ｍ−トルニトリルを3,5−ジ−ｔ−ブチルフェノ
ールと反応させると、白色結晶３−（3,5−ジ−ｔ−ブ
チルフエノキシメチル）−１−ベンゼンカルボニトリル
が得られた。分析：C22H27NOについての計算値：％Ｃ、
82.2;％Ｈ、8.4;％Ｎ、4.4;実測値：％Ｃ、82.2;％Ｈ、
8.5;％Ｎ、4.1。
実施例10 ５−｛３−〔（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシ）メチ
ル〕フェニル｝テトラゾールの調製 実施例２の方法を用い、3.2g（0.01モル）の３−（3,
5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシメチル）−１−ベンゼン
カルボニトリルを反応させると、融点が165〜167℃の白
色固体５−｛３−〔（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキ
シ）メチル〕フェニル｝テトラゾール半水和物が0.5g得
られた。分析：C22H28N4O・1/2H2Oについての計算値：％
Ｃ、70.7;％Ｈ、7.8;％Ｎ、15.0;実測値：％Ｃ、70.9;
％Ｈ、7.9;％Ｎ、15.0。
ル〕フェニル｝テトラゾールの調製 実施例２の方法を用い、3.2g（0.01モル）の３−（3,
5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシメチル）−１−ベンゼン
カルボニトリルを反応させると、融点が165〜167℃の白
色固体５−｛３−〔（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキ
シ）メチル〕フェニル｝テトラゾール半水和物が0.5g得
られた。分析：C22H28N4O・1/2H2Oについての計算値：％
Ｃ、70.7;％Ｈ、7.8;％Ｎ、15.0;実測値：％Ｃ、70.9;
％Ｈ、7.9;％Ｎ、15.0。
実施例11 ３−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシメチル）安息香
酸の調製 実施例３の方法を用い、6.4gの３−（3,5−ジ−ｔ−
ブチルフエノキシメチル）−１−ベンゼンカルボニトリ
ルを加水分解すると、融点が167〜169℃の淡褐色固体３
−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシメチル）安息香酸
が2.5g得られた。分析：C22H28O3についての計算値：％
Ｃ、77.6;％Ｈ、8.3;実測値：％Ｃ、77.6;％Ｈ、8.6。
酸の調製 実施例３の方法を用い、6.4gの３−（3,5−ジ−ｔ−
ブチルフエノキシメチル）−１−ベンゼンカルボニトリ
ルを加水分解すると、融点が167〜169℃の淡褐色固体３
−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシメチル）安息香酸
が2.5g得られた。分析：C22H28O3についての計算値：％
Ｃ、77.6;％Ｈ、8.3;実測値：％Ｃ、77.6;％Ｈ、8.6。
実施例12 ５−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシ）ペンタンニト
リルの調製 実施例１の方法を用い、17.8g（0.11モル）の５−ブ
ロモ−ペンタンニトリルを20.6g（0.10モル）の3,5−ジ
−ｔ−ブチルフエノールと反応させると、融点が61〜64
℃の白色結晶５−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシ）
ペンタンニトリルが17.8g得られた．分析：C19H29NOに
ついての計算値：％Ｃ、79.4;％Ｈ、10.2;％Ｎ、4.9;実
測値：％Ｃ、79.0;％Ｈ、10.3;％Ｎ、5.1。
リルの調製 実施例１の方法を用い、17.8g（0.11モル）の５−ブ
ロモ−ペンタンニトリルを20.6g（0.10モル）の3,5−ジ
−ｔ−ブチルフエノールと反応させると、融点が61〜64
℃の白色結晶５−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシ）
ペンタンニトリルが17.8g得られた．分析：C19H29NOに
ついての計算値：％Ｃ、79.4;％Ｈ、10.2;％Ｎ、4.9;実
測値：％Ｃ、79.0;％Ｈ、10.3;％Ｎ、5.1。
実施例13 ５−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシ）ペンタン酸の
調製 実施例３の方法を用い、5.74gの５−（3,5−ジ−ｔ−
ブチルフエノキシ）ペンタンニトリルを加水分解する
と、融点が113〜115℃の白色結晶５−（3,5−ジ−ｔ−
ブチルフエノキシ）ペンタン酸が1.1g得られた。分析：
C19H30O3についての計算値：％Ｃ、74.5;％Ｈ、9.9;実
測値：％Ｃ、74.9;％Ｈ、9.9。
調製 実施例３の方法を用い、5.74gの５−（3,5−ジ−ｔ−
ブチルフエノキシ）ペンタンニトリルを加水分解する
と、融点が113〜115℃の白色結晶５−（3,5−ジ−ｔ−
ブチルフエノキシ）ペンタン酸が1.1g得られた。分析：
C19H30O3についての計算値：％Ｃ、74.5;％Ｈ、9.9;実
測値：％Ｃ、74.9;％Ｈ、9.9。
実施例14 ５−〔４−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシ）ブチ
ル〕テトラゾールの調製 2.87g（0.10モル）の５−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエ
ノキシ）ペンタンニトリル、1.95g（0.03モル）のナト
リウムアジド、1.60（0.03モル）の塩化アンモニウム、
0.42g（0.01モル）の塩化リチウム及び25mlのジメチル
ホルムアミドを含む混合物を、栓をしたフラスコ中で約
16時間120℃に加熱した。高圧液体クロマトグラフィー
により反応混合物を分析したところ、反応混合物はまだ
ニトリルを含むことが示された。反応混合物を、1.95g
のナトリウムアジド及び1.60gの塩化アンモニウムと共
に再び装填し、更に16時間加熱した。反応混合物を250m
lの水中に注いだ。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄
し、空気乾燥してメタノール水溶液から２回再結晶する
と、融点が140〜141℃の白色固体５−〔４−（3,5−ジ
−ｔ−ブチルフエノキシ）ブチル〕テトラゾールが1.8g
得られた。分析：C19H30N4Oについての計算値：％Ｃ、6
9.1;％Ｈ、9.2;％Ｎ、17.0;実測値：％Ｃ、69.0;％Ｈ、
9.1;％Ｎ、17.1。
ル〕テトラゾールの調製 2.87g（0.10モル）の５−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエ
ノキシ）ペンタンニトリル、1.95g（0.03モル）のナト
リウムアジド、1.60（0.03モル）の塩化アンモニウム、
0.42g（0.01モル）の塩化リチウム及び25mlのジメチル
ホルムアミドを含む混合物を、栓をしたフラスコ中で約
16時間120℃に加熱した。高圧液体クロマトグラフィー
により反応混合物を分析したところ、反応混合物はまだ
ニトリルを含むことが示された。反応混合物を、1.95g
のナトリウムアジド及び1.60gの塩化アンモニウムと共
に再び装填し、更に16時間加熱した。反応混合物を250m
lの水中に注いだ。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄
し、空気乾燥してメタノール水溶液から２回再結晶する
と、融点が140〜141℃の白色固体５−〔４−（3,5−ジ
−ｔ−ブチルフエノキシ）ブチル〕テトラゾールが1.8g
得られた。分析：C19H30N4Oについての計算値：％Ｃ、6
9.1;％Ｈ、9.2;％Ｎ、17.0;実測値：％Ｃ、69.0;％Ｈ、
9.1;％Ｎ、17.1。
実施例15 ７−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシ）ヘプタンニト
リルの調製 20.6g（0.10モル）の3,5−ジ−ｔ−ブチルフェノー
ル、20.9g（0.11モル）の７−ブロモヘプタンニトリ
ル、4.0g（0.10モル）の水酸化ナトリウム及び250mlの
ジメチルホルムアミドを含む混合物を約40時間120℃に
加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を250mlの水に添加
した。得られたオイルを分離し、250mlのジエチルエー
テル中に溶解させた。エーテル溶液を250mlの10％水酸
化ナトリウムで２回、250mlの水で１回洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、蒸発させると、油状物が得ら
れ、このものは放置すると固化した。固体をメタノール
から２回再結晶した。その構造はNMRスペクトルにより
確認した。
リルの調製 20.6g（0.10モル）の3,5−ジ−ｔ−ブチルフェノー
ル、20.9g（0.11モル）の７−ブロモヘプタンニトリ
ル、4.0g（0.10モル）の水酸化ナトリウム及び250mlの
ジメチルホルムアミドを含む混合物を約40時間120℃に
加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を250mlの水に添加
した。得られたオイルを分離し、250mlのジエチルエー
テル中に溶解させた。エーテル溶液を250mlの10％水酸
化ナトリウムで２回、250mlの水で１回洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、蒸発させると、油状物が得ら
れ、このものは放置すると固化した。固体をメタノール
から２回再結晶した。その構造はNMRスペクトルにより
確認した。
実施例16 ５−〔６−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシ）ヘキシ
−１−イル〕テトラゾールの調製 実施例２の方法を用い、2.15g（0.01モル）の７−
（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシ）ヘプタンニトリル
を反応させると、融点が113〜115℃の白色固体５−〔６
−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシ）ヘキシ−１−イ
ル〕テトラゾールが2.5g得られた。分析：C21H34N4Oに
ついての計算値：％Ｃ、70.4;％Ｈ、9.6;％Ｎ、15.6;実
測値：％Ｃ、70.7;％Ｈ、9.6;％Ｎ、15.8。
−１−イル〕テトラゾールの調製 実施例２の方法を用い、2.15g（0.01モル）の７−
（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシ）ヘプタンニトリル
を反応させると、融点が113〜115℃の白色固体５−〔６
−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシ）ヘキシ−１−イ
ル〕テトラゾールが2.5g得られた。分析：C21H34N4Oに
ついての計算値：％Ｃ、70.4;％Ｈ、9.6;％Ｎ、15.6;実
測値：％Ｃ、70.7;％Ｈ、9.6;％Ｎ、15.8。
実施例17 ７−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシ）ヘプタン酸の
調製 実施例３の方法を用い、6.30g（0.02モル）の７−
（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシ）ヘプタンニトリル
を加水分解すると、融点が88〜90℃の白色結晶７−（3,
5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシ）ヘプタン酸が得られ
た。分析：C21H34O3についての計算値：％Ｃ、75.4;％
Ｈ、10.3;実測値：％Ｃ、75.4;％Ｈ、10.4。
調製 実施例３の方法を用い、6.30g（0.02モル）の７−
（3,5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシ）ヘプタンニトリル
を加水分解すると、融点が88〜90℃の白色結晶７−（3,
5−ジ−ｔ−ブチルフエノキシ）ヘプタン酸が得られ
た。分析：C21H34O3についての計算値：％Ｃ、75.4;％
Ｈ、10.3;実測値：％Ｃ、75.4;％Ｈ、10.4。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 65/21 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 65/21 Ｄ 65/24 65/24 69/712 69/712 Ｚ 69/76 69/76 Ｚ 255/37 255/37 255/54 255/54 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｅ Ｂ 257/06 257/06 Ａ (56)参考文献 特公 昭47−22567（ＪＰ，Ｂ１) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅ ｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｐａｒｔ Ａ：Ｐ ｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖ ｏｌ．24，Ｐ．3407〜3422（1986)
Claims (4)
- 【請求項１】以下の構造式： （但し、式中のＡはフエニレン又は３乃至７個の炭素原
子を含有する直鎖アルキレン基であり、かつＢはカルボ
キシル、テトラゾリル又はカルボキサミドテトラゾリル
である。） を有する化合物； 又は式中のＢが低級アルキルエステル、（低級）アルキ
ルアミノ（低級）アルキルエステル、製薬学的に許容し
うる（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルエステル
の酸付加塩又は製薬学的に許容しうるカルボキシレート
塩から選択されたカルボキシルである化合物の誘導体； 又は式中のＢが製薬学的に許容しうるテトラゾリル部分
のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩から選択される
テトラゾリル又はカルボキサミドテトラゾリルである化
合物の誘導体。 - 【請求項２】以下の構造式： （但し、式中のＡはフエニレン又は２乃至７個の炭素原
子を含有するアルキレン基であり、かつＢはカルボキシ
ル、テトラゾリル又はカルボキサミドテトラゾリルであ
る。） を有する化合物； 又は式中のＢが低級アルキルエステル、（低級）アルキ
ルアミノ（低級）アルキルエステル、製薬学的に許容し
うる（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルエステル
の酸付加塩又は製薬学的に許容しうるカルボキシレート
塩から選択されたカルボキシルである化合物の誘導体； 又は式中のＢが製薬学的に許容しうるテトラゾリル部分
のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩から選択される
テトラゾリル又はカルボキサミドテトラゾリルである化
合物の誘導体及び製薬学的に許容しうるビヒクルを含
み、前記化合物又は誘導体が抗アレルギー反応に有効な
量で存在することを特徴とする抗アレルギー製薬組成
物。 - 【請求項３】非ヒト哺乳動物においてアレルギー反応に
よる気管支収縮を阻害する方法であって、以下の構造式
を示される化合物又はその誘導体を前記非ヒト哺乳動物
に前記阻害を得るのに有効な量で投薬することを特徴と
する方法。 （但し、式中のＡはフエニレン又は２乃至７個の炭素原
子を含有するアルキレン基であり、かつＢはカルボキシ
ル、テトラゾリル又はカルボキサミドテトラゾリルであ
る。） を有する化合物； 又は式中のＢが低級アルキルエステル、（低級）アルキ
ルアミノ（低級）アルキルエステル、製薬学的に許容し
うる（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルエステル
の酸付加塩又は製薬学的に許容しうるカルボキシレート
塩から選択されたカルボキシルである化合物の誘導体； 又は式中のＢが製薬学的に許容しうるテトラゾリル部分
のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩から選択される
テトラゾリル又はカルボキサミドテトラゾリルである化
合物の誘導体。 - 【請求項４】以下の構造式： （但し、式中のＡはフエニレン又は２乃至７個の炭素原
子を含有するアルキレン基である。） を有する化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/041,703 US4973731A (en) | 1987-04-23 | 1987-04-23 | Di-t-butylphenyl alkyl and benzyl ether nitriles |
| US41703 | 2002-01-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6434943A JPS6434943A (en) | 1989-02-06 |
| JP2588242B2 true JP2588242B2 (ja) | 1997-03-05 |
Family
ID=21917887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63100033A Expired - Lifetime JP2588242B2 (ja) | 1987-04-23 | 1988-04-22 | ジ‐ｔ‐ブチルフェニルアルキル及びベンジルエーテル |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4973731A (ja) |
| EP (1) | EP0288305B1 (ja) |
| JP (1) | JP2588242B2 (ja) |
| KR (1) | KR960016123B1 (ja) |
| AU (1) | AU613614B2 (ja) |
| CA (1) | CA1325430C (ja) |
| DE (1) | DE3882785T2 (ja) |
| DK (1) | DK214388A (ja) |
| ES (1) | ES2058269T3 (ja) |
| IL (1) | IL86132A (ja) |
| NO (1) | NO168704C (ja) |
| NZ (1) | NZ224294A (ja) |
| ZA (1) | ZA882740B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| NZ226621A (en) * | 1987-11-13 | 1991-12-23 | Riker Laboratories Inc | Di-tert butyl phenols substituted by alkoxy, benzyloxy, or benzylthio groups; pharmaceutical compositions containing them |
| DE3903989A1 (de) * | 1989-02-10 | 1990-09-20 | Basf Ag | Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika |
| US5527945A (en) * | 1989-02-10 | 1996-06-18 | Basf Aktiengesellschaft | Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom |
| DE19848200A1 (de) * | 1998-10-20 | 2000-04-27 | Basf Ag | Verfahren zur Trocknung von Phenoxymethylbenzoesäuren |
| JP2006509014A (ja) * | 2002-12-04 | 2006-03-16 | ジーン ロジック インコーポレイテッド | メラノコルチンレセプターの調節因子 |
| AU2005254950B2 (en) | 2004-06-14 | 2010-08-19 | Eli Lilly And Company | Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
| US8691856B2 (en) | 2005-11-22 | 2014-04-08 | Eli Lilly And Company | Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
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| US2974160A (en) * | 1957-12-11 | 1961-03-07 | Monsanto Chemicals | Cyanoethylation process |
| GB853099A (en) * | 1958-05-29 | 1960-11-02 | Basf Ag | Improvements in the production of aryloxy fatty acids |
| US3411939A (en) * | 1964-11-09 | 1968-11-19 | Uniroyal Inc | Method for rendering earthy material impervious to water and the products thereof |
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| DE2924900A1 (de) * | 1979-06-20 | 1981-01-22 | Nattermann A & Cie | Tetrazolylamide von phenoxycarbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende neue antilipaemisch und antiatherosklerotisch wirkende arzneimittel |
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| GR81524B (ja) * | 1983-07-18 | 1984-12-11 | Lilly Co Eli |
-
1987
- 1987-04-23 US US07/041,703 patent/US4973731A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-04-15 CA CA000564299A patent/CA1325430C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-19 NZ NZ224294A patent/NZ224294A/en unknown
- 1988-04-19 ZA ZA882740A patent/ZA882740B/xx unknown
- 1988-04-20 NO NO881713A patent/NO168704C/no unknown
- 1988-04-20 IL IL86132A patent/IL86132A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 DK DK214388A patent/DK214388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-20 AU AU15004/88A patent/AU613614B2/en not_active Ceased
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- 1988-04-22 DE DE88303655T patent/DE3882785T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-22 KR KR1019880004557A patent/KR960016123B1/ko not_active IP Right Cessation
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- 1988-04-22 JP JP63100033A patent/JP2588242B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｐａｒｔ Ａ：Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２４，Ｐ．３４０７〜３４２２（１９８６） |
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