DE69725978T2 - Chalcon-derivate und medikamente die diese enthalten - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft Chalcon-Derivate mit ausgezeichnetem Antagonismus für cys-Leukotrienrezeptoren und Arzneimittel, die dieselben enthalten.
  • Technischer Hintergrund
  • Peptidoleukotriene (LT) sind eine Gruppe von physiologisch wirksamen Substanzen, die aus Eicosapolyensäuren, wie Arachidonsäure, im Gewebe von Lebewesen synthetisiert werden. Unter diesen sind LTC4, LTD4 und LTE4 dafür bekannt, dass sie als wichtige kausale Substanzen für Bronchialasthma sowohl in vitro als auch in vivo wirken (Henderson, W. R., Jr. Ann. Intern. Med. 121, 684–697, 1994). Als morbide Bedingungen, die durch diese Leukotriene verursacht werden, gibt es Luftwegskonstriktion, mucosale Übersekretion und Lungenödem. Sie induzieren schließlich eine Luftwegsstörung, die ein Charakteristikum von Asthma ist. Wirkungen von eingeatmetem LTC4 oder LTD4 auf Luftwegskonstriktion erreichen das 1000-fache von Histamin. LTE4 hat niedrigere Aktivitäten, verglichen mit den anderen Leukotrienen, jedoch ist eine Luftwegskonstriktion, die durch LTE4 induziert ist, langandauernd, verglichen mit jener, die durch andere Leukotriene verursacht wird (Larsen, J. S., Acosta, E. P. Ann. Pharmacother, 27, 898–903, 1993).
  • Im Zuge der Entdeckung der Rolle von Leukotrienen in den vorstehend erwähnten Biosynthesewegen und Erkrankungen nahmen die Aktivitäten für die Entwicklung von Syntheseinhibitoren von Leukotrienen, Antagonisten für cys-Leukotrien (cys-LT)-Rezeptoren und dergleichen im Hinblick auf das Inhibieren von Leukotrienen zu (Metters, K. M., J. Lipid Mediators Cell Signalling, 12, 413–427, 1995). Einige neuere klinische Berichte geben an, dass cys-LT-Rezeptorantagonisten gegen verschiedene Arten von Asthma sehr wirksam sind (Taylor, I. K., Thorax, 50, 1005–1010, 1995; Pauwels, R. A., Joos, G. F., Kips. J. C. Allergy, 30, 615–622, 1995).
  • Bislang wurde jedoch keine Verbindung gefunden, die einen vollständig befriedigenden cys-LT-Rezeptorantagonismus aufweist.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht deshalb darin, eine Verbindung mit einem hohen cys-LT-Rezeptorantagonismus und ein Arzneimittel, das die Verbindung enthält, bereitzustellen.
  • WO 89/04303 offenbart Chinolinderivate, wie Antagonisten von Leukotrien D4.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Im Hinblick auf die vorangehenden Umstände, haben die Erfinder umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um eine Verwendung mit einem hohen cys-LT-Rezeptorantagonismus zu erhalten. Im Ergebnis wurde eine neue, durch die nachstehend beschriebene Formel (1) wiedergegebene Verbindung gefunden, die einen starken cys-LT-Rezeptorantagonismus aufweist und folglich als Arzneimittel bzw. Arzneistoff verwendbar ist, was zur Ausführung der vorliegenden Erfindung führte.
  • Die vorliegende Erfindung stellt deshalb ein Chalcon-Derivat, wiedergegeben durch die nachstehende Formel (1) bereit:
    Figure 00020001
    worin A eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Naphthylgruppe oder eine Gruppe
    Figure 00020002
    wiedergibt, worin X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl-, lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder lineare oder verzweigte Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wiedergibt und B -CH=CH-, -N(R6)-, worin R6 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine lineare oder verzweigte C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylgruppe darstellt, -O- oder -S- wiedergibt,
    W -CH=CH- oder CH2O- wiedergibt und
    R1, R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyl-, Cyano-, Alkyloxycarbonyl- oder Tetrazolylgruppe, eine Gruppe -CONHR7, worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wiedergibt oder eine Gruppe -O(CH2)nR8, worin R8 eine Carboxyl-, Alkyloxycarbonyl- oder Tetrazolylgruppe wiedergibt, wiedergeben und n für eine Zahl von 1 bis 4 steht,
    mit der Maßgabe, dass eine der Gruppen R1, R2, R3, R4 und R5 eine Carboxyl-, Cyano-, Alkyloxycarbonyl- oder Tetrazolylgruppe, die Gruppe -CONHR7 oder die Gruppe -O(CH2)nR8 wiedergibt und der Fall, in dem einer von R1 bis R5 eine Carboxyl- oder Cyanogruppe wiedergibt und alle übrigen Gruppen unabhängig ein Wasserstoffatom darstellen, ausgeschlossen ist; oder ein Salz oder Solvat davon.
  • Diese Erfindung stellt auch einen Arzneistoff bereit, der als Wirkbestandteil das Chalcon-Derivat (1) oder dessen Salz oder Solvat umfasst.
  • Weiterhin stellt diese Erfindung auch einen cys-LT-Rezeptorantagonisten bereit, umfassend das Chalcon-Derivat (1) oder dessen Salz oder Solvat als einen Wirkbestandteil.
  • Außerdem stellt diese Erfindung auch ein antiallergisches Mittel bereit, das das Chalcon-Derivat (1) oder dessen Salz oder Solvat als einen Wirkbestandteilumfasst.
  • Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung auch eine medizinische Zusammensetzung bereit, die das Chalcon-Derivat (1) oder dessen Salz oder Solvat und einen pharmakologisch verträglichen Träger umfasst.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • In der durch die Formel (1) wiedergegebene Verbindung steht das Halogenatom für ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom. Erläuternd für die linearen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl, wobei Methyl, Ethyl und t-Butyl besonders bevorzugt sind. Erläuternd für die linearen oder verzweigten Alkoxylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind insbesondere Methoxy, Ethoxy, lineares oder verzweigtes Propoxy, Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy, wobei Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und dergleichen bevorzugt sind, wobei unter denen Methoxy besonders bevorzugt ist. Bevorzugte Beispiele für die C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylgruppen sind insbesondere Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Methoxybutyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Ethoxybutyl, Propoxymethyl, Propoxyethyl, Propoxypropyl, Propoxybutyl, wobei Ethoxyethyl besonders bevorzugt ist. Weiterhin erläuternd für die C1-6-Alkyloxycarbonylgruppen sind beispielsweise Methyloxycarbonyl, Ethyloxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, wobei Ethyloxycarbonyl besonders bevorzugt ist.
  • Beispiele für die substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder die substituierte oder die unsubstituierte Naphthylgruppe, die durch A in der Formel (1) wiedergegeben werden, schließen eine Phenylgruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann, lineare oder verzweigte C1-6-Alkylgruppen oder lineare oder verzweigte Alkoxylgruppen und eine Naphthylgruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann, lineare oder verzweigte C1-6-Alkylgruppen oder lineare oder verzweigte C1-6-Alkoxylgruppen ein. Besonders bevorzugt sind Phenyl und Naphthyl. Erläuternd für X sind ein Wasserstoffatom, Halogenatome, eine Hydroxylgruppe, lineare oder verzweigte C1-6-Alkylgruppen und lineare oder verzweigte C1-6-Alkoxylgruppen, wobei ein Wasserstoffatom und Halogenatome besonders bevorzugt sind.
  • Mindestens eine von R1, R2, R3, R4 und R5 gibt eine Carboxylgruppe, eine Cyanongruppe, eine Alkyloxycarbonylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Gruppe -CONHR7 oder eine Gruppe -O(CH2)nR8 wieder und der Rest davon kann gleich oder verschieden sein und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine lineare oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe oder eine lineare oder verzweigte C1-6-Alkoxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Alkyloxycarbonylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Gruppe -CONHR7 oder eine Gruppe -O(CH2)nR8 wiedergeben. Eine bevorzugte Situation ist jene, dass R1, R2, R3, R4 und R5 eine Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Alkyloxycarbonylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Gruppe -CONHR7 oder eine Gruppe -O(CH2)nR8 wiedergeben und der Rest davon gleich oder verschieden sein kann und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine lineare oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe oder eine lineare oder verzweigte C1-6-Alkoxylgruppe wiedergibt.
  • In der Gruppe -O(CH2)nR8 steht n für eine Zahl von 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, wobei 1 besonders bevorzugt ist.
  • Keine besondere Beschränkung wird dem Salz der erfindungsgemäßen Verbindung (1) auferlegt, insofern es ein pharmakologisch verträgliches Salz ist. Erläuternd sind Metallsalze, wie das Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Magnesiumsalz, Mangansalz, Eisensalz und Aluminiumsalz; Mineralsäureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat und Phosphat und organische Säureadditionssalze, wie das Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Oxalat, Maleat, Fumarat, Tartrat und Citrat.
  • Außerdem kann die erfindungsgemäße Verbindung (1) auch in Form von durch das Hydrat wiedergegebenen Solvaten vorliegen. Solche Solvate sollten auch in die vorliegende Erfindung eingeschlossen sein.
  • Weiterhin kann die erfindungsgemäße Verbindung (1) auch in Form eines Keto-Enol-Tautomers vorliegen. Ein solches Tautomer sollte auch von der vorliegenden Erfindung umfasst sein.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann beispielsweise durch das in der nachstehenden Reaktionsformel ausgewiesene Verfahren synthetisiert werden
    Figure 00040001
    worin A W, R1, R2, R3, R4 und R5 die gleichen, wie vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann durch Umsetzen des Aldehydderivats als Verbindung (2) und des Acetophenonderivats als Verbindung (3) in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Wasser, erhalten werden.
  • Die Verbindung (2) kann entweder durch Umsetzen eines bekannten Hydroxybenzaldehyds und einer Chlor methylierten aromatischen Verbindung, wenn W -CH2O- darstellt oder durch Kondensieren eines bekannten Dialdehydderivats von Benzol und einer methylierten aromatischen Verbindung in Gegenwart von Acetanhydrid erhalten werden.
  • Unter Verbindungen (3) können jene, die eine Hydroxylgruppe als R1 enthalten und eine Carboxylgruppe oder Cyanogruppe als mindestens einen der verbleibenden R2 bis R5 jeweils durch Fries-Umlagerung aus einem durch eine Verbindung (4) wiedergegebenem Acetylderivat gemäß der nachstehenden Reaktionsformel erhalten werden.
    Figure 00040002
    worin R2, R3, R4 und R5 die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen.
  • Unter den Verbindungen (3) können jene, die eine Alkyloxycarbonylgruppe oder eine Tetrazolylgruppe als einen von R1 bis R5 tragen, jeweils aus einem entsprechenden Carbonsäurederivat oder Nitrilderivat durch ein auf dem Fachgebiet an sich bekanntes Verfahren erhalten werden. Beispielsweise kann durch Erhitzen unter Rückfluss eines Carbonsäurderivats (eine Verbindung (3), worin mindestens einer von R1 bis R5 eine Carboxylgruppe wiedergibt) zusammen mit 5%iger Schwefelsäure in einem Alkohol der entsprechende Ester (eine Verbindung (3), worin einer von R1 bis R5 eine Alkyloxycarbonylgruppe wiedergibt) erhalten werden. Weiterhin kann durch Umsetzen eines Nitrilderivats (eine Verbindung (3), worin einer von R1 bis R5 eine Cyanogruppe wiedergibt) mit Natriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid in DMF, das entsprechende Tetrazolderivat (eine Verbindung (3), worin einer R1 bis R5 eine Tetrazolylgruppe wiedergibt) erhalten werden.
  • Unter den Verbindungen (3) können jene, die -OCH2CO2CH2CH3 als einen von R1 bis R5 enthalten, jeweils durch Alkylierung durch eine Reaktion zwischen einem geeigneten Hydroxyacetophenonderivat (Verbindung (3), worin einer von R1 bis R5 eine Hydroxylgruppe darstellt) und Chloressigsäureethylester erhalten werden. Unter den Verbindungen (3) können jene, die als einen von R1 bis R5 -OCH2CN4H enthalten, wobei CN4H eine Tetrazolylgruppe wiedergibt, jeweils zuerst durch Umsetzen eines geeigneten Hydroxyacetophenonderivats mit 2-Bromacetonitril und dann Umsetzen des Reaktionsprodukts mit Natriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid in DMF erhalten werden. Weiterhin können die Verbindungen (3), worin einer von R1 bis R5 eine Alkoxylgruppe darstellt, jeweils durch Alkylieren des entsprechenden Hydroxyacetophenonderivats erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann durch das vorstehend beschriebene Verfahren erhalten werden. Außerdem kann es, falls erforderlich, durch ein herkömmliches Reinigungsverfahren, wie Umkristallisation oder Säulenchromatographie, gereinigt werden. Darüber hinaus kann es, falls erforderlich, in das vorstehend beschriebene erwünschte Salz oder Derivat durch ein auf dem Fachgebiet an sich bekanntes Verfahren umgewandelt werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (1) oder ihr Salz oder Solvat, das wie vorstehend beschrieben erhalten wurde, hat ausgezeichneten cys-LT-Rezeptorantagonismus, wie in den anschließend hierin beschriebenen Beispielen ausgewiesen und ist deshalb als Arzneimittel für die Therapie oder Verhinderung von Asthma, allergischem Schnupfen, allergischer Dermatitis, allergischer Konjunktivitis, Urtikaria, Psoriasis, Rheumatismus, entzündlicher Kolitis, cerebraler Ischämie oder cerebraler Apoplexie verwendbar.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel umfasst die vorstehend beschriebene Verbindung (1) oder deren Salz oder Solvat als wirksamen Bestandteil. Seine Dosierungseinheitsform ist nicht besonders begrenzt, kann jedoch geeigneterweise gemäß dem Ziel einer Therapie ausgewählt werden, beispielsweise kann es in Form einer oralen Zubereitung, Injektion, eines Suppositoriums, einer Salbe, eines Inhalationsmittels, Augentropfen, Nasentropfen oder als Pflaster vorliegen. Diese Einheitsdosierungsformen können jeweils durch ein Herstellungsverfahren, das üblicherweise bekannt ist und durch den Fachmann verwendet wird, hergestellt werden.
  • Um eine orale feste Zubereitung herzustellen, werden ein Excipient und falls erforderlich ein Bindemittel, ein Sprengmittel, ein Gleitmittel, ein färbender Stoff, ein Geschmacks-Korrigiermittel und/oder ein Geruchs-Korrigiermittel zu der erfindungsgemäßen Verbindung (1) gegeben. Das erhaltene Gemisch kann dann zu Tabletten, beschichteten Tabletten, Granulaten, Pulvern oder Kapseln durch ein auf dem Fachgebiet an sich bekanntes Verfahren geformt werden. Solche Zusätze können jene sein, die im Allgemeinen auf dem vorliegenden Fachgebiet angewendet werden, einschließlich Excipienten: Lactose, Saccharose, Na triumchlorid, Glucose, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, mikrokristalline Zellulose und Kieselsäure; Bindemittel: Wasser, Ethanol, Propanol, Saccharoselösung, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylstärke, Methylzellulose, Ethylzellulose, Schellack, Calciumphosphat und Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel: trockene Stärke, Natriumalginat, gepulvertes Agar, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Natriumlaurylsulfat, Monoglycerinstearat und Lactose; Gleitmittel: gereinigtes Talkum, Stearatsalze, Borax und Polyethylenglycol; Korrigiermittel: Saccharose, Bitterorangenschale, Zitronensäure und Weinsäure.
  • Um eine flüssige orale Zubereitung herzustellen, werden ein Geschmacks-Korrigiermittel, ein Puffer, ein Stabilisator und ein Geruchs-Korrigiermittel zu der erfindungsgemäßen Verbindung (1) gegeben. Das erhaltene Gemisch kann anschließend zu einer Lösung zur internen Verwendung, einem Sirup oder einem Elixier durch ein auf dem Fachgebiet an sich bekanntes Verfahren ausgebildet werden. In diesem Fall kann das Geschmacks-Korrigiermittel das gleiche, wie jenes, das vorstehend erwähnt wurde, sein. Erläuternd für den Puffer ist Natriumcitrat, während für den Stabilisator Tragacanth, Gummi Arabicum und Gelatine erläuternd sind.
  • Um eine Injektionslösung herzustellen, werden ein pH-Regulierungsmittel, ein Puffer, ein Stabilisator, eine Isotonizitätsmittel und ein Lokalanästhetikum zu der erfindungsgemäßen Verbindung (1) gegeben. Das erhaltene Gemisch kann darin zu einer subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Injektionslösung durch ein auf dem Fachgebiet an sich bekanntes Verfahren ausgebildet werden. Beispiele für den pH-Regulator und Puffer schließen Natriumcitrat, Natriumacetat und Natriumphosphat ein. Erläuterungen für den Stabilisator schließen Natriumpyrosulfit, EDTA, Thioglycolsäure und Thiomilchsäure ein. Erläuternd für das Lokalanästhetikum sind Procainhydrochlord und Lidocainhydrochlorid. Beispiele für das Isotonizitätsmittel schließen Natriumchlorid und Glucose ein.
  • Um Suppositorien herzustellen, wird ein pharmazeutischer Träger, der auf dem vorliegenden Fachgebiet bekannt ist, beispielsweise Polyethylenglycol, Lanolin, Kakaobutter oder Fettsäuretriglycerid, gegebenenfalls zusammen mit einem Tensid, wie „Tween" (eingetragene Handelsmarke), zu der erfindungsgemäßen Verbindung (1) gegeben. Das erhaltene Gemisch kann dann durch ein auf dem Fachgebiet an sich bekanntes Verfahren zu Suppositorien geformt werden.
  • Um eine Salbe herzustellen, werden eine pharmazeutische Grundlage, ein Stabilistator, ein Feuchthaltemittel, ein Konservierungsmittel und dergleichen, falls erforderlich, mit der erfindungsgemäßen Verbindung (1) kombiniert. Das erhaltene Gemisch kann dann vermischt und zu einer Salbe durch ein auf dem Fachgebiet an sich bekanntes Verfahren zubereitet werden. Erläuternd für die pharmazeutische Grundlage sind flüssiges Paraffin, weiße Vaseline, weißes Bienenwachs, Octyldodecylalkohol und Paraffin. Beispiele für das Konservierungsmittel schließen para-Hydroxybenzoesäuremethylester, para-Hydroxybenzoesäureethylester und para-Hydroxybenzoesäurepropylester ein.
  • Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Zubereitungen kann die erfindungsgemäße Verbindung (1) auch als ein Inhalationsmittel, Augentropfen und Nasentropfen durch an sich auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren ausgebildet werden.
  • Die Dosierung des erfindungsgemäßen Arzneimittels variiert in Abhängigkeit von dem Alter, Körpergewicht, Zustand, der Einheitsdosierungsform, Verabreichungshäufigkeit und dergleichen. Im Allge meinen ist es jedoch bevorzugt, an einen Erwachsenen, den Wirkbestandteil in einer Menge von 1 bis 1000 mg pro Tag auf einmal oder in verschiedenen Portionen zu verabreichen.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nun genauer durch die nachstehenden Beispiele beschrieben. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass die vorliegende Erfindung in keiner Weise durch diese Beispiele beschränkt ist.
  • Synthesebeispiel 1
  • Synthese von 4-(2-Chinolylmethoxy)benzaldehyd
  • Ein Gemisch von 6,42 g (0,03 Mol) 2-Chlor-methylchinolinhydrochlorid, 3,66 g (0,03 Mol) 4-Hydroxybenzaldehyd und 9,12 g (0,066 Mol) wasserfreiem Karliumcarbonat wurde in 50 ml DMF gelöst, gefolgt von Erhitzen über Nacht auf 90°C. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N NaOH und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 7,11 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 91%).
    Schmelzpunkt: 81,0–82,1°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 5,41 (2H, s, CH2O), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz, H3, H5), 7,47–7,51 (1H, m, H6-Chinolin), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz, H3-Chinolin), 7,67–7,71 (1H, m, H7-Chinolin), 7,74–7,79 (1H, m, H5-Chinolin), 7,79 (2H, d, J = 8,7 Hz, H2, H6), 8,07 (1H, d, J = 8,3 Hz, H8-Chinolin), 8,15 (1H, d, J = 8,5 Hz, H4-Chinolin), 9,86 (1H, s, ArCHO).
  • Synthesebeispiel 2
  • Synthese von 3-(2-Chinolylmethoxy)benzaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Hydroxybenzaldehyd in einer ähnlichen Weise wie in Synthesebeispiel 1 erhalten.
    Schmelzpunkt: 55,1–57,1°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 5,35 (2H, s, CH2O), 7,20 (1H, m, H4), 7,36–7,47 (3H, m, H5-Chinolin, H6-Chinolin, H5), 7,64–7,69 (1H, m, H7-Chinolin), 7,72–7,76 (1H, m, H6), 8,01 (1H, d, J = 8,3 Hz, H8-Chinolin), 8,11 (1H, d, J = 8,5 Hz, H4-Chinolin), 9,87 (1H, s, ArCHO).
  • Synthesebeispiel 3
  • Synthese von 2-(2-Chinolylmethoxy)benzaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Hydroxybenzaldehyd in einer ähnlichen Weise wie in Synthesebeispiel 1 erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 5,48 (2H, s, CH2O), 7,06 (1H, d, J = 8,4 Hz, H3), 7,45–7,58 (2H, m, H5, H6-Chinolin), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz, H3-Chinolin), 7,69–7,88 (4H, m, H5-Chinolin, H7-Chinolin, H4, H6), 8,20 (1H, d, J = 8,5 Hz, H4-Chinolin), 8,30 (1H, d, J = 8,3 Hz, H8-Chinolin), 10,64 (1H, s, ArCHO).
  • Synthesebeispiel 4
  • Synthese von 4-[(7-Chlor-2-chinolyl)methoxy]benzaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde aus 7-Chlor-2-chlormethylchinolin in einer ähnlichen Weise wie in Synthesebeispiel 1 erhalten.
    Schmelzpunkt: 130–133°C.
  • Synthesebeispiel 5
  • Synthese von 4-[1-(2-Benzothiazolyl)methoxy]-benzaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlor-methyl-1-benzothiazol in einer ähnlichen Weise wie in Synthesebeispiel 1 erhalten.
    Schmelzpunkt: 135–137°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 5,57 (2H, s, CH2O), 7,16 (1H, d, J = 8,8 Hz, H3, H5), 7,35–7,57 (2H, m, H5-Benzothiazol, H6-Benzothiazol), 7,87 (2H, d, J = 8,8 Hz, H2, H6), 7,91 (1H, d, J = 8,3 Hz, H4-Benzothiazol), 8,06 (1H, d, J = 8,8 Hz, H7-Benzothiazol), 9,90 (1H, s, CHO).
  • Synthesebeispiel 6
  • Synthese von 4-[1-(1-Methyl-2-benzimidazolyl)-methoxy]benzaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlor-methyl-1-methylbenzimidazol in einer ähnlichen Weise wie in Synthesebeispiel 1 erhalten.
    Schmelzpunkt: 140–142°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 5,48 (2H, s, CH2O), 7,14–7,42 (5H, m, Ar-H), 7,71–7,90 (3H, m, Ar-H), 9,88 (1H, s, CHO).
  • Synthesebeispiel 7
  • Synthese von 4-[1-(1-Ethoxyethyl-2-benzimidazolyl)-methoxy]benzaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlor-methyl-1-ethoxyethylbenzimidazol in einer ähnlichen Weise wie in Synthesebeispiel 1 erhalten.
    Schmelzpunkt: 96–97°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1,10 (3H, t, J = 6,8 Hz, OCH2CH3), 3,29 (2H, q, J = 6,8 Hz, OCH2CH3), 3,75 (2H, t, J = 5,4 Hz, NCH2CH2O), 4,49 (2H, t, J = 5,4 Hz, NCH2CH2O), 5,57 (2H, s, CH2O), 7,14–7,47 (5H, m, Ar-H), 7,74–7,89 (3H, m, Ar-H), 9,89 (1H, s, CHO).
  • Synthesebeispiel 8
  • Synthese von 3-Benzyloxybenzaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzylbromid in einer ähnlichen Weise wie in Synthesebeispiel 1 erhalten.
    Schmelzpunkt: 50,8–52,2°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 5,11 (2H, s, CH2O), 7,21–7,47 (10H, m, Ar-H), 9,96 (1H, s, CHO).
  • Synthesebeispiel 9
  • Synthese von 4-Benzyloxybenzaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzylbromid in einer ähnlichen Weise wie in Synthesebeispiel 1 erhalten.
    Schmelzpunkt: 70,0–71,8°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 5,14 (2H, s, CH2O), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz, H3, H5), 7,33–7,45 (5H, m, Ph), 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz, H2, H6), 9,87 (1H, s, CHO).
  • Synthesebeispiel 10
  • Synthese von 3-(2-Naphthylmethoxy)benzaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlor-methylnaphthalin in einer ähnlichen Weise wie in Synthesebeispiel 1 erhalten.
    Schmelzpunkt: 107–110°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 5,29 (2H, s, CH2O), 7,22–7,32 (1H, m, Ar-H), 7,41–7,59 (6H, m Ar-H), 7,80–7,92 (4H, m, Ar-H), 9,98 (1H, s, CHO).
  • Synthesebeispiel 11
  • Synthese von 4-(2-Naphthylmethoxy)benzaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlor-methylnaphthalin in einer ähnlichen Weise wie in Synthesebeispiel 1 erhalten.
    Schmelzpunkt: 106–108°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 5,31 (2H, s, CH2O), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz, H3, H5), 7,42–7,58 (3H, m, Ar-H), 7,76–7,92 (6H, m, Ar-H), 9,89 (1H, s, CHO).
  • Synthesebeispiel 12
  • Synthese von 4-[2-(2-Chinolyl)ethenyl]benzaldehyd
  • 1,4-Benzoldialdehyd (30 g, 0,22 Mol), 2-Methyl-chinolin (21 g, 0,15 Mol) und Acetanhydrid (41,5 ml, 0,40 Mol) wurden in 160 ml Xylol gelöst, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für 7 Stunden. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen lassen wurde, wurden 200 ml Petrolether zugegeben und der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Weiterhin wurde die Mutterlauge unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde aus Diethylether umkristallisiert, wobei 13,6 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 35%).
    Schmelzpunkt: 111,9–113,0°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7,46–7,51 (2H, m, Ar-H), 7,54–7,80 (6H, m, Ar-H, H-Olefin), 7,87– 7,91 (2H, m, Ar-H), 8,08 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 8,14 (1H, d, J = 8,6 Hz, H4-Chinolin), 10,00 (1H, s, CHO).
  • Synthesebeispiel 13
  • Synthese von 4-[2-(7-Chlor-2-chinolyl)ethenyl]-benzaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde aus 7-Chlor-2-methylchinolin in einer ähnlichen Weise wie in Synthesebeispiel 12 erhalten.
    Schmelzpunkt: 178–180°C.
  • Synthesebeispiel 14
  • Synthese von 3-[2-(2-Chinolyl)ethenyl]benzaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-chinolin in einer ähnlichen Weise wie in Synthesebeispiel 12 erhalten.
    Schmelzpunkt: 78,6–80,8°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7,42–7,89 (9H, m, Ar-H, H-Olefin), 8,05–8,16 (3H, m, Ar-H), 10,04 (1H, s, CHO).
  • Synthesebeispiel 15
  • Synthese von 2-Hydroxy-5-(5-tetrazolyl)acetophenon
  • Ein Gemisch von 2,0 g (12,4 mMol) von 5-Cyano-2-hydroxyacetophenon, 4,1 g (62 mMol) Natriumazid und 3,35 g (62 mMol) Ammoniumchlorid wurde in 35 ml DMF gelöst, gefolgt von Erhitzen für 3 Tage auf 100°C. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde auf pH 5 eingestellt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Nachdem die organische Schicht über Na2SO4 getrocknet wurde, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 1,42 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 56%).
    Schmelzpunkt: 181,8–184,9°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,69 (3H, s, COCH3), 7,20 (1H, d, J = 8,7 Hz, H3), 8,14 (1H, dd, J = 1,7, 8,7 Hz, H4), 8,52 (1H, d, J = 1,75 Hz, H6), 12,07 (1H, brs, ArOH).
  • Synthesebeispiel 16
  • Synthese von 5-Brom-3-carboxy-2-hydroxyacetophenon
    • 1) Konzentrierte Schwefelsäure (0,5 ml) wurde unter Rühren zu einem Gemisch von 100 g (0,46 Mol) 5-Bromsalicylsäure und 105 ml Acetanhydrid gegeben. Einige Minuten später wurden 1000 ml Wasser zugegeben und der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und dann mit Wasser gewaschen. Ein weißer Stoff, der durch Filtration gesammelt wurde, wurde in 1000 ml Essigsäureethylester gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (2 × 300 ml) gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 105 g 2-Acetyloxy-5-brombenzoesäure als weiße Kristalle erhalten wurden (Ausbeute 88%). Schmelzpunkt: 199–203°C. 1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 2,26 (3H, s, CH3CO2Ar), 7,20 (1H, d, J = 8,6 HZ, H3), 7,84 (1H, dd, J = 2,6, 8,6 Hz, H4), 8,03 (1H, d, J = 2,6 Hz, H6).
    • 2) Ein Gemisch von 100 g (0,39 Mol) 2-Acetyloxy-5-brombenzoesäure und 159 g (1,20 Mol) Aluminiumchlorid wurde in einen Dreihalskolben gegeben und wurde dann unter Rühren durch einen mechanischen Rührer auf 160°C erhitzt. Drei Stunden später wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur herunterkühlen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde darin in 800 g Eiswasser gegossen, welches 200 ml konzentrierte Salzsäure enthielt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde mit Essigsäureethylester (3 × 350 ml) extrahiert. Nachdem der Extrakt mit 1 N Salzsäure (3 × 200 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (400 ml) gewaschen wurde, wurde der Extrakt über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan gewaschen, um Nebenprodukte zu entfernen und wurde dann durch Filtration gesammelt, wobei 36,4 g der Titelverbindung als ein braunes Pulver erhalten wurden (Ausbeute 36%). Schmelzpunkt 200,1°C. 1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 2,59 (3H, s, CH3CO), 7,92 (1H, d, J = 2,7 Hz, H4), 8,01 (1H, d, J = 2,7 Hz, H6), 11,64 (1H, brs, ArOH, ArCO2H).
  • Synthesebeispiel 17
  • Synthese von 3-Carboxy-5-chlor-2-hydroxy-acetophenon
  • Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie in Synthesebeispiel 16 erhalten.
    Schmelzpunkt 173,7–175,8°C.
    1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 2,60 (3H, s, COCH3), 7,84 (1H, d, J = 2,7 Hz, H6), 7,92 (1H, d, J = 2,7 Hz, H4), 12,28 (2H, brs, ArOH, ArCO2H).
  • Synthesebeispiel 18
  • Synthese von 3-Carboxy-5-fluor-2-hydroxy-acetophenon
  • Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie in Synthesebeispiel 16 erhalten.
    Schmelzpunkt 156,8–159,2°C.
    1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 2,61 (3H, s, COCH3), 7,66–7,79 (2H, m, H3, H5), 11,88 (2H, brs, ArOH, ArCO2H).
  • Synthesebeispiel 19
  • Synthese von 3-Carboxy-2-hydroxy-5-methyl-acetophenon
  • Die Titelverbindung wurden in einer ähnlichen Weise wie in Synthesebeispiel 16 erhalten.
    Schmelzpunkt 122,2–125,8°C.
    1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 2,32 (3H, s, ArCH3), 2,67 (3H, s, COCH3), 7,77 (1H, d, J = 2,3 Hz, H3/5), 8,05 (1H, d, J = 2,3 Hz, H3/5), 9,25 (1H, brs, CO2H), 13,45 (1H, brs, ArOH).
  • Synthesebeispiel 20
  • Synthese von 3-Carboxy-2-hydroxyacetophenon
  • 5-Brom-3-carboxy-2-hydroxyacetophenon (10,0 g, 38,6 mMol) wurde in 75 ml Ethanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von 1,0 g 10% Pd/C. Unter einem Wasserstoffgasstrom wurde katalytische Reduktion bei Raumtemperatur für 2 Stunden durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit 2 N NaOH neutralisiert. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurde ein weißer Stoff als Rückstand in 1 N NaOH gelöst, gefolgt von der Zugabe von 3 N HCl. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei 6,8 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden (Ausbeute 98%).
    Schmelzpunkt 131,8–133,0°C.
    1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 2,63 (3H, s, CH3COAr), 7,03 (1H, t, J = 7,8 Hz, H5), 7,94 (1H, dd, J = 1,8, 7,8 Hz, H4), 8,03 (1H, dd, J = 1,8, 7,8 Hz, H6).
  • Synthesebeispiel 21
  • Synthese von 5-t-Butyl-3-ethoxycarbonyl-2-hydroxyacetophenon
  • Salicylsäureethylester (10 g, 60 mMol) wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst, gefolgt von der Zugabe von 11,75 g (88 mMol) wasserfreiem Aluminiumchlorid. Dann wurden 5,6 g (60 mMol) t-Butylchlorid zugetropft. Nachdem das erhaltene Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurden langsam 14,8 g (120 mMol) Acetylbromid zugegeben. Anschließend wurde nach Rühren über Nacht das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, welches 3 M Salzsäure enthielt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Essigsäureethylester/Petrolether = 1/20) gereinigt, wobei 7,20 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 45%).
    Schmelzpunkt 63,5–65,3°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1,24 (9H, s, C(CH3)3), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz, CO2CH2CH3), 2,62 (3H, s, COCH3), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz, CO2CH2CH3), 7,93 (1H, d, J = 2,7 Hz, H4), 7,98 (1H, d, J = 2,7 Hz, H6).
  • Synthesebeispiel 22
  • Synthese von 3-Cyano-5-chlor-2-hydroxyacetophenon
  • 2-Amino-4-chlorphenol (50 g, 0,35 Mol) wurde in 500 ml 2,5 N HCl gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 0°C gekühlt, wobei langsam eine Lösung von 25,25 g (0,37 Mol) Natriumnitrit in 50 ml Wasser zugegeben wurde. Nach Rühren für 30 Minuten wurde langsam eine gekühlte Lösung von 70 g (0,42 Mol) Kaliumjodid in 100 ml Wasser zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde auf Raumtemperatur ansteigen lassen, wobei das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 89,7 g 4-Chlor-2-jodphenol erhalten wurden (Ausbeute 99%). Nur wurden 85 g (0,33 Mol) 4-Chlor-2-jodphenol und 32,5 g (0,36 Mol) Kupfercyanid in 150 ml DMF gelöst. Nachdem die erhaltene Lösung 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde, wurde das DMF unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und der Extrakt wurde dann mit Wasser gewaschen. Ein unlöslicher Stoff wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 40,4 g 5-Chlor-2-hydroxybenzonitril erhalten wurden (Ausbeute 80%) (Schmelzpunkt: 150,3– 152,6°C).
  • Weiterhin wurden 39,25 g (0,25 Mol) von dem 5-Chlor-2-hydroxybenzonitril in 40 ml Acetanhydrid gelöst, gefolgt von der Zugabe von 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure. Nachdem das Reaktionsgemisch 10 Minuten auf 60°C erhitzt wurde, wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit 1 N NaOH und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und wurde dann über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 45 g 2-Acetoxy-5-chlorbenzonitril (Ausbeute 92%) erhalten wurden. Ein Gemisch 44 g 2-Acetoxy-5-chlorbenzonitril und 99 g (0,75 Mol) Aluminiumchlorid wurde dann 3 Stunden auf 160°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen und wurde dann in Eiswasser gegossen, welches 100 ml konzentrierte Salzsäure enthielt. Die Aufschlämmung wurde mit Essigsäureethylester (3 × 350 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 N Salzsäure (3 × 200 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (400 ml) gewaschen und wurde dann über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan zum Entfernen von Nebenprodukten gewaschen und wurde dann durch Filtration gesammelt, wobei 16,5 g der Titelverbindung als braunes Pulver erhalten wurden (Ausbeute 38%).
    Schmelzpunkt: 137,9–139,9°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,72 (3H, s, COCH3), 8,21 (1H, d, J = 2,5 Hz, H4/6), 8,32 (1H, d, J = 2,5 Hz, H4/6), 12,77 (1H, brs, ArOH).
  • Synthesebeispiel 23
  • Synthese von 5-Chlor-2-hydroxy-3-(5-tetrazolyl)-acetophenon
  • Die Titelverbindung wurde in einer ähnlicher Weise wie in Synthesebeispiel 15 erhalten.
    1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 2,76 (3H, s, COCH3), 8,26 (2H, s, J = 2,5 Hz, H4, H6).
  • Synthesebeispiel 24
  • Synthese von 3-Acteyl-4-methoxybenzoesäuremethylester
  • 3-Acteyl-4-hydroxybenzoesäure (3,60 g, 20 mMol) und Methyljodid (5,68 g, 40 mMol) wurden in 60 ml DMF gelöst, gefolgt von der Zugabe von 11,06 g (80 mMol) Kaliumcarbonat. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das DMF wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, gefolgt von Wasserzugabe. Das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei 1,42 g der Titelverbindung als braunes Pulver erhalten wurden (Ausbeute 34%).
    Schmelzpunkt: 83–85°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,62 (3H, s, COCH3), 3,90 (3H, s, CO2CH3), 3,98 (3H, s, OCH3), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz, H5), 8,16 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz, H6), 8,40 (1H, d, J = 2,0 Hz, H2).
  • Synthesebeispiel 25
  • Synthese von 3-Acetyl-5-chlor-4-hydroxybenzoesäure
  • 3-Chlor-4-hydroxybenzoesäurehemihydrat (10,16 g, 56 mMol) wurde in 20 ml Acetanhydrid gelöst, gefolgt von der Zugabe von 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei 100°C gerührt und wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen lassen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und wurde dann mit Benzol gewaschen, wobei 8,95 g 4-Acetoxy-3-chlorbenzoesäure erhalten wurden (Ausbeute 75%, Schmelzpunkt: 149–151°C). Ein Gemisch von 8,95 g (41,7 mMol) von 4-Acetoxy-3-chlor-benzoesäure und 22,23 g (167 mMol) Aluminiumchlorid wurde dann 3 Stunden auf 180°C erhitzt. Anschließend an die Zugabe von Eis und 1 N Salzsäure wurde das erhaltene Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkistallisiert, wobei 2,97 g der Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten wurden (Ausbeute 33%).
    Schmelzpunkt 238–241°C.
    1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 2,73 (3H, s, COCH3), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz, H2/6), 8,48 (1H, d, J = 2,0 Hz, H2/6).
  • Synthesebeispiel 26
  • Synthese von 4-Acetyl-3-hydroxybenzoesäure
  • Konzentrierte Schwefelsäure (0,2 ml) wurde zu einer Lösung von 10,07 g (72,9 Mol) von 3-Hydroxybenzoesäure in 10 ml Acetanhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde eine Stunde bei 60°C gerührt und wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen lassen. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Benzol gewaschen und dann an der Luft getrocknet. Der Niederschlag wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei 8,92 g 3-Acetoxybenzoesäure als farblose Prismen erhalten wurden (Ausbeute 67,9%, Schmelzpunkt 149–151°). Ein Gemisch von 8,92 g (49,5 mMol) von 3-Acetoxybenzoesäure und 26,33 (198 mMol) Aluminiumchlorid wurde dann 3 Stunden auf 160°C erhitzt. Anschließend an die Zugabe von Eis und 1 N Salzsäure wurde das erhaltene Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und wurde dann über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 1,61 g der Titelverbindung als ein schwach gelbes Pulver erhalten wurden (Ausbeute 18%).
    Schmelzpunkt 204–205°C.
    1H-NMR (CDCl3-DMSO) δ (ppm): 2,70 (3H, s, COCH3), 7,52 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz, H6), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz, H2), 7,87 (1H, d, J = 8,8 Hz, H5), 12,07 (1H, s, OH).
  • Synthesebeispiel 27
  • Synthese von 3-Acetyl-4-butoxybenzoesäure-n-butylester
  • Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie in Synthesebeispiel 24 erhalten.
    Schmelzpunkt: 39–40°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 0,97 (3H, t, J = 6,8 Hz, CH2CH2CH2CH 3), 1,01 (3H, t, J = 6,8 Hz, CH2CH2CH2CH 3), 1,35–1,96 (8H, m, OCH2CH 2CH 2CH3, CO2CH2CH 2CH 2CH3), 2,64 (3H, s, COCH3), 4,13 (2H, t, J = 6,8 Hz, CO2CH 2CH2CH2CH3), 4,30 (2H, t, J = 6,8 Hz, OCH 2CH2CH2CH3), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz, H5), 8,13 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz, H6), 8,39 (1H, d, J = 2,5 Hz, H2).
  • Synthesebeispiel 28
  • Synthese von 3-[1-(1-Ethoxyethylbenzimidazol-2-yl)methoxy]benzaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie in Synthesebeispiel 1 erhalten.
    Schmelzpunkt: 98–100°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1,10 (3H, t, J = 6,8 Hz, OCH2CH 3), 3,39 (2H, q, J = 6,8 Hz, OCH 2CH3), 3,76 (2H, t, J = 5,4 Hz, NCH2CH 2), 4,49 (2H, t, J = 5,4 Hz, NCH 2CH2), 5,52 (2H, S, CH2O), 7,23– 7,53 (6H, m, Ar-H), 7,58 (1H, d, J = 1,0 Hz, Ar-H), 7,74–7,83 (1H, m, Ar-H), 9,98 (1H, s, CHO).
  • Synthesebeispiel 29
  • Synthese von 3-Acetyl-4-hydroxy-5-methylbenzoesäure
    • 1) Eine gemischte Lösung von 10,89 g (58 mMol) 4-Bromcresol und 10,39 g (116 mMol) Kupfercyanid in 50 ml NMP wurde 2 Stunden bei 190°C gerührt, gefolgt von der Zugabe von 43 g FeCl3·6H2O, 65 ml Wasser und 11 ml konzentrierter Salzsäure. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei 80°C gerührt und wurde dann herunterkühlen lassen. Wasser und Essigsäureethylester wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Abtrennen in eine Wasserschicht und eine organische Schicht. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 40/1) gereinigt, wobei 10,32 g 4-Cyanocresol als ein dunkelbraunes Öl erhalten wurden.
    • 2) 50%iges Natriumhydroxid (80 ml) wurde zu einer Lösung von 10,32 g 4-Cyanocresol in 100 ml Ethanol gegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss über Nacht. Konzentrierte Salzsäure wurde zum Ansäuern des Reaktionsgemisches zugegeben. So ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 5,91 g 4-Hydroxy-3-methylbenzoesäure als weißes Pulver erhalten wurden (Ausbeute: 66,9%). Schmelzpunkt: 164–165°C. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,16 (3H, s, CH3), 6,81 (1H, d, J = 8,3 Hz, H6), 7,60 (1H, dd, J = 2,0, 8,1 Hz, H5), 7,66 (1H, d, J = 1,2 Hz, H3), 9,47 (1H, br, s, COOH).
    • 3) Eine Lösung von 5,42 g (35,6 mMol) 4-Hydroxy-3-methylbenzoesäure in 50 ml Pyridin wurde zu 16,8 ml (178 mMol) Acetanhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 2 N Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und wurde dann über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Essigsäueethylester-Hexan umkristallisiert, wobei 3,64 g 4-Acetoxy-3-methylbenzoesäure als weißes Pulver erhalten wurden (Ausbeute: 52,6%). Schmelzpunkt: 153°C. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,25 (3H, s, C5-CH3), 2,36 (3H, s, CH3COO), 7,13 (1H, d, J = 8,3 Hz, H3), 7,97 (1H, ddd, J = 0,7, 1,7, 8,3 Hz, H2), 8,01 (1H, dd, J = 0,7, 1,7 Hz, H6).
    • 4) Ein Gemisch von 3,01 g (15,5 mMol) von der 4-Acetoxy-3-methylbenzoesäure und 8,27 g (62 mMol) Aluminiumchlorid wurde schrittweise auf 160°C erhitzt. Drei Stunden später wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und ausgefallene Kristalle wurden mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und wurde dann über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester-Hexan umkristallisiert, wobei 1,78 g der Titelverbindung als braunes Pulver erhalten wurden (Ausbeute 59,3%). Schmelzpunkt: 215–218°C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,23 (3H, t, J = 0,7 Hz, C5-CH3), 2,67 (3H, s, CH3CO), 7,95 (1H, td, J = 0,7, 2,2 Hz, H6), 8,30 (1H, dd, J = 0,7, 2,2 Hz, H2).
  • Beispiel 1
  • Synthese von 5'-Carboxy-2'-hydroxy-4-[(2-chinolyl)-methoxy]-chalcon
  • Ein Gemisch von 2,63 g (10 mMol) 4-(2-Chinolyl-methoxy)benzaldehyd und 1,80 g (10 mMol) 5-Carboxy-2-hydroxyacetophenon wurde in 50 ml Ethanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von 25 ml einer 25%igen wässrigen KOH-Lösung. Das erhaltene Gemisch wurde eine Woche bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, gefolgt von Ansäuerung mit 3 N HCl. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann aus Ethanol-DMF umkristallisiert, wobei 1,28 g der Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten wurden (Ausbeute 30%).
    Schmelzpunkt: 242,7–246,7°C.
    1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 5,47 (2H, s, CH2O), 7,10 (1H, d, J = 8,7 Hz, H3'), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz, H3, H5), 7,61–7,65 (1H, m, H6-Chinolin), 7,69 (1H, d, J = 8,5 Hz, H3-Chinolin), 7,77 (1H, d, J = 15,6 Hz, Hα), 7,77–7,82 (1H, m, H7-Chinolin), 7,81 (1H, d, J = 15,6 Hz, Hβ), 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz, H2, H6), 8,00 (1H, d, J = 8,2 Hz, 5H-Chinolin), 8,03–8,05 (2H, m, H4', H8-Chinolin), 8,43 (1H, d, J = 8,5 Hz, H4-Chinolin), 8,55 (1H, d, J = 2,1 Hz, H6').
  • Die nachstehend in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
  • Tabelle 1
    Figure 00160001
  • Beispiel 17
  • Synthese von 5'-Ethoxycarbonyl-2'-hydroxy-4-[(2-chinolyl)methoxy]-chalcon
  • Ein Gemisch von 0,527 g (2 mMol) 4-(2-Chinolyl-methoxy)benzaldehyd und 0,416 g (2 mMol) 5-Ethoxy-carbonyl-2-hydroxyacetophenon wurde in einer 7%igen KOH-Lösung in Ethanol (25 ml) gelöst, gefolgt von Rühren für eine Woche bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, gefolgt von Ansäuerung mit 3 N HCl. Ein Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann aus Ethanol-DMF umkistallisiert, wobei 0,499 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 55%).
    Schmelzpunkt: 167,7–168,1°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz, CO2CH2CH3), 5,46 (2H, s, CH2O), 7,04 (1H, d, J = 8,7 Hz, H3'), 7,11 (2H, d, J = 8,7 Hz, H5), 7,41 (3H, t, J = 7,1 Hz, CO2CH2CH3), 7,56–7,59 (1H, m, H6-Chinolin), 7,60 (1H, d, J = 15,3 Hz, Hα), 7,66–7,68 (1H, m, H7-Chinolin), 7,67 (2H, d, J = 8,7 Hz, H2, H6), 7,74–7,78 (1H, d, m, H6-Chinolin), 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz, H8-Chinolin), 7,94 (1H, d, J = 15,3 Hz, Hβ), 8,10 (1H, d, J = 8,5 Hz, H3-Chinolin), 8,15 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz, H4'), 8,22 (1H, d, J = 8,5 Hz, H4-Chinolin), 8,65 (1H, d, J = 2,0 Hz, H6'), 13,44 (1H, s, ArOH).
  • Die nachstehend in Tabelle 2 und Tabelle 3 gezeigten Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 17 erhalten.
  • Tabelle 2
    Figure 00170001
  • Tabelle 3
    Figure 00170002
  • Beispiel 40
  • Synthese von 3'-Carboxy-2'-hydroxy-3-[2-(2-chinolyl)-ethenyl]-chalcon
  • Ein Gemisch von 1,30 g (5 mMol) 4-[2-(2-Chinolyl)ethenyl]benzaldehyd und 0,90 g (5 mMol) 3-Carboxy-2-hydroxyacetophenon wurde in 50 ml THF und 50 ml Ethanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von 30 ml einer 25%igen wässrigen KOH-Lösung. Das erhaltene Gemisch wurde 1 bis 2 Wochen bei Raumtemperatur gerührt. Wann immer sich ein Niederschlag im Verlaufe des Rührens bildete, wurde Lösungsmittel zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, gefolgt von Ansäuerung mit 3 N HCl. Ein Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und wurde dann durch Säulenchromatographie und Umkistallisation gereinigt, wobei 0,70 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 33%).
    Schmelzpunkt: 237–240°C.
    1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 5,44 (2H, s, CH2O), 7,06 (1H, t, J = 7,7 Hz, H5'), 7,15–7,18 (1H, m, H4), 7,37–7,38 (2H, m, H5, H6), 7,55 (1H, s, H2), 7,60–7,62 (1H, m, H6-Chinolin), 7,64–7,67 (2H, m, Hα, Hβ), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz, H3-Chinolin), 7,76–7,80 (1H, m, H7-Chinolin), 7,92–7,94 (1H, m, H4'/H6'), 7,95–8,02 (3H, m, H4'/H6', H5-Chinolin, H8-Chinolin), 8,43 (1H, d, J = 8,5 Hz, H4-Chinolin).
  • Die nachstehend in Tabelle 4 gezeigten Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 40 erhalten.
  • Tabelle 4
    Figure 00180001
  • Test 1
  • Antileukotrien-D4-Wirkung (in vitro-Test)
  • Ein isoliertes Meerschweinchen-Ileum wurde in etwa 2 cm Längen geschnitten. Jedes Ileumstück wurde in einem 20 ml Organbad, gefüllt mit dem Krebspuffer, suspendiert. Eine isotonische kontraktive Reaktion durch Leukotrien D4 wurde auf einem Rekorder aufgezeichnet. Der Krebspuffer wurde auf 37°C geregelt und gemischtes Gas (95% O2–5% CO2) wurde hindurchgeleitet. Zuerst wurde Leukotrien D4 zu einem Organbad gegeben, um dessen Dosisreaktion zu messen. Anschließend wurde das Ileumstück einige Male mit dem Puffer gewaschen. Die Testverbindung (wird durch ihre Beispielnummer ausgewiesen, dies gilt auch anschließend) einer vorbestimmten speziellen Konzentration wurde zugegeben. Anschließend an Inkubation für 30 Minuten wurde die Dosisreaktion von Leukotrien D4 gemessen.
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.
  • Tabelle 5
    Figure 00190001
  • Test 2
  • Leukotrien D4-Rezeptor-Bindungsinhibierungstest
  • 10 mM Piperazin-N,N'-bis(2-ethansulfonat)-Puffer (pH 7,5, 0,3 ml), welcher 0,2 nM [3H]Leukotrien D4 Meerschweinchen-Lungenmembranprotein und eine Testverbindung enthielt, wurde 30 Minuten inkubiert. Ein eiskalter Tris-Hydrochlorid/Natriumchlorid-Puffer (10 mM/100 mM, pH 7,5) wurde zum Beenden der Reaktion zugegeben, gefolgt von sofortiger Filtration durch ein Wattman CF/C-Filter. Der Filter wurde zwei mal mit aliquoten Mengen des eiskalten Puffers von 20 ml gewaschen. Die Radioaktivität des Rückstands wurde durch einen Flüssigszintillationszähler gemessen. Aus einem Messwert, der ohne die Zugabe der Testverbindung erhalten wurde, und Messwerten, die nach Zugabe der Testverbindung bei verschiedenen Konzentrationen erhalten wurden, wurde die Dosisreaktion der Inhibitorwirkung der Testverbindung gemessen und die 50% Inhibitorkonzentration (IC50) wurde bestimmt. Unter Verwendung der Chen-Prusoff-Formel wurde eine Dissoziationskonstante (KD) aus dem IC50 berechnet. Aus einem Bindungsassay wurde gefunden, dass das maximale Binden (Bmax) von 2 μM Leukotrien D4 988 fMol/mg Protein war. Weiterhin war die Dissoziationskonstante (KD) von [3H] von Leukotrien D4 2,616 × 10–10 M und wenn durch Hill-Auftragung analysiert, war ihr Anstieg 0,99. Schließlich weisen die Werte in Tabelle 6 Dissoziationskonstanten KD (Mol) oder eine Inhibierungsrate (%) bei einer hohen Konzentration (10 μM) auf.
  • Tabelle 6
    Figure 00190002
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Anwendbarkeit in der Industrie
  • Die erfindungsgemäßen Chalconderivate (1) und deren Salze und Solvate haben ausgezeichneten cys-LT-Rezeptorantagonismus und sind deshalb als Arzneimittel für die Therapie oder Prävention von Asthma, allergischem Schnupfen, allergischer Dermatitis, allergischer Konjunctivitis, Urtikaria, Psoriaris, Rheumatismus, entzündlicher Kolitis und cerebraler Ischämie, cerebraler Apoplexie anwendbar.

Claims (8)

  1. Chalcon-Derivat, wiedergegeben durch die nachstehende Formel (1):
    Figure 00220001
    worin A eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Naphthylgruppe oder eine Gruppe
    Figure 00220002
    wiedergibt, worin X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl-, lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder lineare oder verzweigte Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wiedergibt und B -CH=CH-, -N(R6)-, worin R6 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine lineare oder verzweigte C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylgruppe darstellt, -O- oder -S- wiedergibt, W -CH=CH- oder CH2O- wiedergibt und R1, R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyl-, Cyano-, Alkyloxycarbonyl- oder Tetrazolylgruppe, eine Gruppe -CONHR7, worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wiedergibt oder eine Gruppe -O(CH2)nR8, worin R8 eine Carboxyl-, Alkyloxycarbonyl- oder Tetrazolylgruppe wiedergibt, wiedergeben und n für eine Zahl von 1 bis 4 steht, mit der Maßgabe, dass eine der Gruppen R1, R2, R3, R4 und R5 eine Carboxyl-, Cyano-, Alkyloxycarbonyl- oder Tetrazolylgruppe, die Gruppe -CONHR7 oder die Gruppe -O(CH2)nR8 wiedergibt und der Fall, in dem einer von R7 bis R8 eine Carboxyl- oder Cyanogruppe wiedergibt und alle übrigen Gruppen unabhängig ein Wasserstoffatom darstellen, ausgeschlossen ist; oder ein Salz oder Solvat davon.
  2. Chalcon-Derivat, Salz oder Solvat nach Anspruch 1, welches von 5'-Carboxy-2'-hydroxy-2-[(2-chinolinyl)methoxy]chalcon, 4-Benzyloxy-5'-carboxy-2'-hydroxychalcon, 2-Benzyloxy-5'-carboxy-2'-hydroxychalcon, 5'-Ethoxycarbonyl-2'-hydroxy-4-[(2-chinolinyl)methoxy]chalcon, 2'-Hydroxy-4-(2-naphthylmethoxy)-5'-(5-tetrazolyl)chalcon, 2'-n-Butoxy-5'-carboxy-4-(2-chinolinylmethoxy)chalcon, 4'-Carboxy-3-[(1-ethoxyethylbenzimidazol-2-yl)methoxy]-2'-hydroxychalcon oder 5'-Cyano-2'-hydroxy-3-[(2-chinolinyl)methoxy]chalcon verschieden ist.
  3. Arzneimittel, umfassend als Wirkstoff das Chalcon-Derivat, Salz oder Solvat, wie in einem der Ansprüche 1 oder 2 definiert.
  4. Arzneimittel nach Anspruch 3, welches einen cys-Leukotrien(cys-LT)Rezeptorantagonisten darstellt.
  5. Arzneimittel nach Anspruch 3, welches ein antiallergisches Mittel darstellt.
  6. Medizinische Zusammensetzung, umfassend das Chalcon-Derivat, Salz oder Solvat, wie in einem der Ansprüche 1 oder 2 definiert, und einen pharmakologisch verträglichen Träger.
  7. Verwendung des Chalcon-Derivats, Salzes oder Solvats, wie in einem der Ansprüche 1 oder 2 definiert, zur Herstellung eines Medikaments.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Medikament für die Therapie von allergischen Erkrankungen vorgesehen ist.
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