DE3855501T2 - Chinolin-derivate als antagonisten von leukotrien d 4? - Google Patents

Chinolin-derivate als antagonisten von leukotrien d 4?

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Chinolinylstyrylverbindungen und deren Verwendung als wertvolle pharmazeutische Mittel, insbesondere als Lipoxygenaseinhibitoren und/oder Leukotrienantagonisten, die entzündungshemmende und antiallergische Eigenschaften besitzen.
  • In der Beschreibung der PCT-Patentanmeldung WO 87/05510 (Chinolinylethertetrazol als Mittel für die Behandlung von Überempfindlichkeitserkrankungen) sind bestimmte chemische Verbindungen und deren Verwendung als pharmazeutische Mittel, insbesondere als Lipoxygenaseinhibitoren und/oder Leukotrienantagonisten beschrieben, die entzündungshemmende und antiallergische Eigenschaften aufweisen, sowie therapeutische Zusammensetzungen, die als wirksamen Bestandteil eine Verbindung der folgenden Formel:
  • umfassen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft die Verbindungen, die durch die allgeineine Formel 1 beschrieben sind, und therapeutische Zusammensetzungen, die als wirksamen Bestandteil eine Verbindung der Formel I umfassen: Formel I,
  • in der
  • A O oder S ist,
  • B
  • ist,
  • D O, S, NR&sub1;,
  • oder eine chemische Bindung ist,
  • E eine chemische Bindung oder
  • ist,
  • a 0 bis 2 ist,
  • b 0 bis 1 ist,
  • c 0 bis 2 ist,
  • d 0 bis 3 ist,
  • e 0 bis 4 ist,
  • f 0 bis 5 ist,
  • n 0 bis 2 ist,
  • R jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Carboxy, Carbalkoxy, Halogen, Nitro, Halogenalkyl, Cyano oder Acyl ist,
  • R' jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder Halogenalkyl ist,
  • R&sub1; jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl ist,
  • R&sub2; -(CH&sub2;)x-X ist,
  • x 0 bis 3 ist,
  • X Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Amino, Mono- und Dialkylamino, Aralkylamino, Acylamino, Carbamyl, Carboxy, Carbalkoxy, Tetrazolyl oder N-Acyl-sulfamido ist,
  • vicinale R&sub2;-Gruppen zusammen (CH&sub2;)y- sein können, wobei y 1 bis 4 ist, wodurch ein 3 bis 6-gliedriger Ring gebildet wird,
  • geminale R&sub1;- und R&sub2;-Gruppen zusammen einen Spirosubstituenten bilden können, -(CH&sub2;)z-, wobei z 2 bis 5 ist,
  • geminale R&sub1;- oder R&sub2;- und R&sub2;-Gruppen zusammen einen Alkylidenylsubstituenten bilden können, =CHR&sub1;,
  • Z -COOR&sub1;, CN, - NHSO&sub2;R&sub3;, - N(R&sub1;)&sub2;, -OR&sub1;, Tetrazolyl oder substituiertes Tetrazolyl ist, wobei der Substituent Alkyl, Carboxyalkyl oder Carbalkoxyalkyl sein kann,
  • R&sub3; Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Phenyl oder Benzyl ist,
  • sowie pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
  • Die Verbindungen der Formel I enthalten mindestens drei aromatische Ringe. Für die Zwecke dieser Erfindung können diese, wie in Formel II gezeigt, bezeichnet sein. Das Substitutionsmuster dieser Ringe entlang der Kette in bezug aufeinander ist wie folgt. Formel II Ring
  • Das Substitutionsmuster des chinolinrings, d.h. von Ring I, ist vorzugsweise an der 2-Position für die verlängerung der Seitenkette. Wenn diese Seitenkette vom Chinolingring aus gesehen voranschreitet, können die beiden Phenylringe, die mit Ring II und Ring III bezeichnet sind, entlang der Kette in den Ortho-, Meta- oder Parapositionen in bezug aufeinander substituiert sein, und Ring II kann auch in den Ortho-, Meta- und Parapositionen in bezug auf den Chinolinring substituiert sein.
  • Das bevorzugte Substitutionsmuster für Ring II ist Meta oder Para, d.h.:
  • Ring III kann jedoch gleichermaßen in den Ortho-, Meta- oder Parapositionen substituiert sein, d.h.:
  • Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind durch die folgende Formel V beschrieben: Formel V,
  • in der c + d = 0 - 3 ist und R, R&sub1;, R&sub2;, e, f, n, B, D, E und Z wie oben beschrieben sind.
  • Die bevorzugteren Verbindungen der Formel V sind diejenigen, bei denen
  • Z -COOR&sub1;, CN, - NHSO&sub2;R&sub3; oder Tetrazolyl ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem das Verfahren zur Anwendung dieser Verbindungen als Lipoxygenaseinhibitoren und/oder Leukotrienantagonisten, die entzündungshemmende und antiallergische Eigenschaft besitzen.
  • Die folgenden Ausdrücke, wie sie oben und durchgehend in die Beschreibung verwendet werden, sollen, solange nichts anderes angegeben ist, die folgenden Bedeutungen haben:
  • "Alkyl", entweder allein oder mit verschiedenen hierin definierten Substituenten, bedeutet einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, entweder verzweigt- oder gradkettig. Ein "niederes Alkyl" weist vorzugsweise etwa 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome auf. Beispiele von Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, n-Propoyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl usw.
  • "Alkoxy" bezeichnet eine niederes Alkyl-O-Gruppe.
  • "Alkenyl" bezeichnet einen Kohlenwasserstoff, der mindestens eine ungesättigte Stelle aufweist und verzweigt- oder gradkettig sein kann. Bevorzugte Alkenylgruppen weisen sechs oder weniger Kohlenstoffatome auf wie beispielsweise Vinyl, Allyl, Ethinyl, Isopropenyl usw.
  • "Aralkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, die mit einem Arylrest substituiert ist. Die bevorzugte Aralkylgruppen sind Benzyl oder Phenethyl.
  • "Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten, monocyclischen Kohlenwasserstoffring mit drei bis etwa sechs Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclohexyl usw.
  • "Acyl" bezeichnet einen organischen Rest, der sich von einer organischen Säure durch Entfernung ihrer Hydroxylgruppe ableitet. Bevorzugte Acylgruppen sind Acetyl, Propionyl, Benzoyl usw.
  • "Halo" bezeichnet ein Halogen. Bevorzugte Halogene umfassen Chlorid, Bromid und Fluorid. Die bevorzugte Halogenalklygruppe (Haloalkylgruppe) ist Trifluromethyl.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in Segmenten hergestellt werden, wie es bei einem langkettigen Molekül üblich ist. Daher ist es bequem, diese Moleküle zu synthetisieren, indem Kondensationsreaktionen an den Stellen A, B und D des Moleküls angewendet werden. Aus diesem Grund können die vorliegenden Verbindungen durch anerkannte Verfahrensweisen aus bekannten Verbindungen oder leicht herstellbaren Zwischenprodukten hergestellt werden. Beispielhafte allgemeine Verfahren laufen wie folgt ab und sind anhand von Beispielen gezeigt, bei denen R, R', R&sub1; und R&sub2; alle Wasserstoff sind, b, d und e 0 sind, a, c und f 1 sind, oder b, c, e und f 0 sind und a und d 1 sind, und Z -CN, -COOR&sub1; oder Tetrazolyl ist. Um eine Verbindung der Formel 1 herzustellen, können daher die folgenden Reaktionen oder Kombinationen von Reaktionen verwendet werden:
  • in denen
  • R, R', R&sub1;, R&sub2;, a, b, c, d, e, f, n, A, B und D wie oben definiert sind, E eine chemische Bindung ist, Z -CN, -COOR&sub1; oder Tetrazolyl ist und L eine Abgangsgruppe ist, wie beispielsweise eine Halogengruppe, eine Tosylatgruppe oder eine Mesylatgruppe.
  • Die Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur und die Reaktionszeiten können von 2 bis 48 Stunden variieren. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, das beide Reaktanten löst und beiden gegenüber inert ist. Lösungsmittel umfassen ohne Einschränkung darauf Diethylether, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformaid, Dimethylsulfoxid, Dioxan und dergleichen.
  • Eine Wittig-Kondensation kann auch an der Position B des Moleküls von Formel I wie folgt stattfinden:
  • Diese kann durchgeführt werden, indem normale Wittig-Reaktionsbedingungen angewendet werden. Wenn das geeignete Aldehyd oder Keton mit einem Wittig-Reagens umgesetzt wird, führt die Kondensation zur Bildung der Doppelbindung.
  • Das Wittig-Reagens wird nach bekannten und anerkannten Verfahrensweisen hergestellt, wie beispielsweise durch Umsetzng von Triphenylphosphin oder Diethylphosphon mit einem substituierten Alkylbromid, wobei eine anschließende Behandlung mit einer starken organometallischen oder Alkoxidbase wie n-BuLi oder NaOH zu dem gewünschten Ylid führt.
  • Diese Wittig-Reaktion kann natürlich auch stattfinden, wenn das Wittig-Reagens an der Position von Ring II des Moleküls gebildet wird, das dann mit dem Aldehyd aus dem Ring-III-Teil kondensiert wird. Diejenigen Verbindungen, bei denen D und/oder E
  • sind, werden ebenfalls hergestellt, indem das geeignete Aldehyd oder Keton mit einem substituierten Wittig-Reagens der Formel
  • umgesetzt wird, in der Z Cyano oder Carbalkoxy ist.
  • Das Tetrazol kann aus dem Nitril in verschiedenen Stufen der Synthese gebildet werden, indem mit in situ aus Natriumazid und einer Säure gebildeter Stickstoffwasserstoffsäure behandelt wird.
  • Die Produkte dieser Erfindung können als racemische Mischungen von ihren Dextro- und Levo-Isomeren erhalten werden, da mindestens ein asymmetrisches Kohlenwasserstoffatom vorhanden sein kann. Wenn zwei asymmetrische Kohlenwasserstoffatome vorhanden sind, kann das Produkt als eine Mischung von zwei Diastereomeren existieren, die auf Syn- und Anti-Konfigurationen basieren. Diese Diastereomeren können durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Jedes Diastereomer kann dann durch herkömmliche Verfahren in die optischen rechts- und links-drehenden Isomeren aufgelöst werden.
  • Die Auflösung kann am besten in der Zwischenproduktstufe durchgeführt werden, in der es bequem ist, die racemische Verbindung mit einer optisch aktiven Verbindung durch Salzbildung, Esterbildung oder Amidbildung zu kombinieren, um zwei diasteromere Produkte zu bilden. Wenn eine Säure zu einer optisch aktiven Base gegeben wird, werden zwei diasteromere Salze hergestellt, die unterschiedliche Eigenschaften und unterschiedliche Löslichkeiten besitzen und durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden können. Wenn die Salze vollständig getrennt worden sind, indem wiederholt kristallisiert worden ist, wird die Base durch saure Hydrolyse abgespalten und die reinen d- und l-Säuren werden erhalten.
  • Die vorliegenden Verbindungen bilden Salze mit Säuren, wenn eine basische Aminofunktion vorhanden ist, und bilden Salze mit Basen, wenn eine saure Funktion vorhanden ist, wie beispielsweise eine Carboxylfunktion. Alle solche Salze sind bei der Isolierung und/oder Reinigung der neuen Produkte brauchbar. Von besonderem Wert sind die pharmazeutisch akzeptablen Salze sowohl mit Säuren als auch mit Basen. Geeignete Säuren umfassen beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure und dergleichen, die pharmazeutisch akzeptabel sind. Basische Salze für eine pharmazeutische Verwendung sind die Na-, K-, Ca- und Mg- Salze.
  • Verschiedene Substituenten an den vorliegenden neuen Verbindungen, wie sie beispielsweise als R, R&sub1; und R&sub2; definiert sind, können in den Ausgangsverbindungen vorhanden sein, die irgendeinem der Zwischenprodukte zugesetzt werden oder nach der Bildung der Endprodukte durch bekannte Substitutionsverfahren oder Umwandlungsreaktionen eingeführt werden. Wenn die Substituenten selbst reaktiv sind, können die Substituenten selbst gemäß den bekannten Techniken geschützt werden. Es kann eine Vielfalt von bekannten Schutzgruppen verwendet werden. Beispiele von vielen dieser möglichen Gruppen können in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T.W. Green, John Wiley and Sons, 1981, gefunden werden. Beispielsweise können Nitrogruppen in den aromatischen Ring durch Nitrierung eingeführt werden und die Nitrogruppen können in andere Gruppen umgewandelt werden wie beispielsweise in eine Aminogruppe durch Reduktion und eine Halogengruppe durch Diazotierung der Aminogruppe und Ersetzen der Diazogruppe. Acylgruppen können durch Friedel-Crafts-Acylierung auf die Arylgruppen substituiert werden. Die Acylgruppen können dann mittels verschiedener Verfahren in die entsprechenden Alkylgruppen umge wandelt werden, einschließlich der Wolff-Kishner-Reduktion und der Clemmenson-Reduktion. Aminogruppen können alkyliert werden, um Mono- und Dialkylaminogruppen zu bilden, und Mercapto- und Hydroxygruppen können alkyliert werden, um entsprechende Ether zu bilden. Primäre Alkohole können mit bekannten Oxidationsmitteln oxidiert werden, um Carbonsäuren oder Aldehyde zu bilden, und sekundäre Alkohole können oxidiert werden, um Ketone zu bilden. Substitutions- oder Umwandlungsreaktionen können daher verwendet werden, um eine Vielfalt von Substituenten über das ganze Molekül des Ausgangsmaterials, der Zwischenprodukte oder des Endproduktes zu liefern.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine starke Aktivität als Leucotrienantagonisten auf, und als solche besitzen sie therapeutischen Wert bei der Behandlung von Entzündungen und allergischen Reaktionen wie Anaphylaxe und Asthma.
    • Protokoll für SRS-A (langsam reagierende Substanz der Anaphylaxe) -Antagonisten
  • Leucotriene, die Produkte des 5-Lipoxygenase-Weges des Archidonsäuremetabolismus, sind starke Kontraktionsmittel für eine Vielfalt von glatten Muskelpräparaten. Es ist daher vorhergesagt worden, daß die Leucotriene signifikat der Pathophysiologie des Asthmas beitragen. Dieses Protokoll beschreibt einen in vitro Test, der zum Testen von Verbindungen verwendet wird, die spezifisch die Wirkungen von Leucotrienen antagonisieren.
  • Gemäß dem veröffentlichten Verfahren (Proc. Nat'l. Acad. Sci., U.S.A., Band 77, Seiten 4354-4358, 1980) werden periphere Streifen von Lungen von Guinea-Schweinen hergestellt und in Gewebebäder gehängt (Metro #ME-5505, 10 ml). Die Streifen werden gründlich in dem Testpuffer gespült und werden dann mit von chirurgischen Seidenfadenträgerstäben aus den Gewebebädem verbunden. Die Stäbe werden in den Bädem justiert und die Streifen werden mit den Drucküberträgern verbunden (Grass FT 103 oder Gould US- 3). Die Gewebebäder werden mit 95% Sauerstoff - 5% Kohlendioxid belüftet und bei 37ºC gehalten. Der Testpuffer ist wie folgt hergestellt werden:
  • Für jeden Liter Puffer wurden die folgenden Bestandteile auf ungefähr 800 ml Wasser, das in Glas destilliert wurde, zugesetzt - 6,87 g NaCl, 0,4 g MgSO&sub4; 7H&sub2;O und 2,0 g D-Glucose. Dann wurde langsam eine Lösung aus 0,368 g CaCl&sub2; H&sub2;O in 100 ml Glas-destilliertem Wasser zu dem Puffer zugegeben. Es wurde ausreichend Wasser zugesetzt, um das Volumen auf 1 Liter einzustellen, und die Lösung wurde mit 95% Sauerstoff - 5% Kohlendioxid belüftet. Üblicherweise werden 10 l Puffer für einen Versuch mit vier Geweben verwendet. Nachdem die Gewebe wiederholt gewaschen worden sind und in dem Gewebebad ins Gleichgewicht gebracht worden sind, werden sie mit 1 µM Histamin behandelt (gereizt). Nachdem maximale Kontraktionen erhalten worden sind, werden die Gewebe gewaschen und auf eine Baselinienspannung entspannen gelassen. Dieser Histaminreizvorgang wird mindestens 1 bis 2 mal wiederholt, um wiederholbare Kontrollreaktionen zu erhalten. Die durchschnittliche Reaktion auf 1 µM Histamin für jedes Gewebe wird verwendet, um alle anderen Reizungen zu normalisieren.
  • Die Reaktionen jedes Gewebes auf eine vorgegebene Konzentration von Leucotrien werden anschließend erhalten. Üblicherweise werden die Testverbindungen anfangs bei 30 µM auf Ruhespannung der Gewebe ohne irgendeinen zugesetzten Agonisten oder Antagonisten geprüft, um zu bestimmen, ob die Verbindung irgendeine mögliche intrinsische Akvitität aufweist. Die Gewebe werden gewaschen, und die Testverbindung wird erneut zugegeben. Leucotrien wird nach der gewünschten Preinkubationszeit zugesetzt. Die intrinsische Aktivität der Verbindungen und ihre Effekte auf Leucotrien induzierte Kontraktionen werden dann aufgezeichnet.
  • Die Ergebnisse dieses Tests für die erfindungsgemäßen Verbindun gen zeigen an, daß diese Verbindungen als brauchbare Leucotrienantagonisten anzusehen sind.
  • Inhibitionen von (³H)-LTD&sub4;-Bindungsmembranen aus Meerschwein(Guinea-Schwein) -Lunge.
    • A. Herstellung der rohen Rezeptorfraktion
  • Dieses Verfahren wurde von Mong et al. 1984 übernommen. Männliche Meerschweine wurden durch Enthauptung getötet und ihre Lungen wurden schnell entfernt und in ein Becherglas gegeben, das einen eiskalten Homogenisierungspuffer enthielt. Die Lungen wurden dann von dem Bindegewebe abgetrennt, mit Scheren zerkleinert, getrockent und gewogen. Das Gewebe wurde dann in 40 Volumen (Gew./Vol.) Homogenisierungspuffer mit einem Polytron 30 Sekunden lang bei einer Einstellung von 6 homogenisiert. Das Homogenisat wurde 10 Minuten lang mit 1000 x g zentrifugiert (z.B. 3500 UpM, SS-34-Rotor). Die überstehende Flüssigkeit wurde durch zwei Schichten Käsetuch filtriert und 30 Minuten lang bei 30 000 x g zentrifugiert (z.B. 18 500 UpM SS-34-Rotor), woraufhin das resultierende Pellet in 20 Volumen Testpuffer durch Handhomogenisierung resuspendiert wurde, wobei ein Dounce-Homogenisator verwendet wurde. Das fertige Pellet wurde in 10 Volumen Testpuffer resuspendiert und bis zum Gebrauch bei 4ºC gehalten.
    • B. Bindungstest:
  • Jedes Teströhrchen (16 x 100 mm) enthielt das folgende:
  • 490 µl Testpuffer
  • 10 µl Testverbindung oder Lösungsmittel
  • 100 µl ³H-LTD&sub4; (ca. 17 500 DMP)
  • 400 µl Proteinpräparat.
  • Es wurden Inkubationen 20 Minuten lang bei 25ºC in einem Schüttelwasserbad durchgeführt. Die Umsetzungen wurden durch Zugabe des Proteinpräparats gestartet. Am Ende der Inkubationszeit wurden 4 ml kalter Waschpuffer in das Teströhrchen gegeben. Nach einem Schütteln (Vortex) wurde der Inhalt des Röhrchens sofort über einen Whatman GF/C-Filter (25 mm Durchmesser) gegossen, der in einem Vakuumhalter (z.B. Millipormodell Nr. 3025-Halter) saß, an dem partielles Vakuum angelegt worden war. Die Filter wurden sofort mit zusätzlichen 15 ml kaltem Puffer gewaschen. Die Filter wurden in 7 ml Scintillationsgläschen aus Kunststoff überführt, zu denen 6 ml einer geeigneten Scintillationsflüssigkeit (z.B. Scintiverse) gegeben wurde. Nachdem sich 4 bis 6 Stunden lang ein Gleichgewicht einstellen konnte, wurde die Radioaktivität mit einem Flüssigscintillationszähler gezählt, der geeignet auf Tritium eingestellt war.
  • Die benötigten Kontrollteströhrchen enthielten das folgende:
    • (a) Gesamtbindung:
  • Es wurde keine Testverbindung zugesetzt; der Puffer wurde substituiert.
    • (b) Unspezifische Bindung:
  • Es wurde ein unmarkierter Ligand bei einer Konzentration von 1 µm zugesetzt.
    • (c) Lösungsmittelkontrollen:
  • Wenn eine Testverbindung in einem Lösungsmittel gelöst wurde, wurden Kontrollen für sowohl die Gesamtbindung als auch die nicht-spezifische Bindung benötigt, die Lösungsmittel aber keine Verbindungen enthielt.
  • Die Ergebnisse dieses Tests zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Eigenschaften aufweisen, die bei der Behandlung von Entzündungen und allergischen Reaktionen brauchbar sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Säugetierwirt in einer Vielfalt von Formen verabreicht werden, die an die an den gewählten Weg der Verabreichung angepaßt sind, d.h. oral oder parenteral. Eine parenterale Verabreichung umfaßt in dieser Hinsicht eine Verabreichung auf den folgenden Wegen: intravenös, intramuskulär, subkutan, intraokular, intrasynovial, transepthelial, einschließlich transdermal, opthalmisch, sublingual und über die Backen (bukkal), topisch, einschließlich opthalmisch, dermal, okular, rektal und nasale Inhalation via Insufflation und Aerosol.
  • Die wirksame Verbindung kann beispielsweise oral mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder mit einem aufnehmbaren eßbaren Träger verabreicht werden, oder sie kann in harte oder weichschalige Gelatinekapseln eingeschlossen sein, oder sie kann zu Tabletten zusammengepreßt sein, oder sie kann direkt mit dem Diätlebensmittel eingeführt werden. Bei einer oralen therapeutischen Verabreichung kann die wirksame Verbindung mit einem Arzneimittelträger (Exzipienten) eingeführt werden und in Form von einnehmbaren Tabletten, Backentabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten und dergleichen verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Präparate enthalten mindestens 0,1% wirksame Verbindung. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und der Präparate kann natürlich variiert werden und kann geeigneterweise zwischen etwa 2 bis etwa 6 Gew.% der Einheit liegen. Die Menge an wirksamer Verbindung in solchen therapeutischen brauchbaren Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparate gemgß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Dosiseinheitform zwischen etwa 50 und 300 mg wirksame Verbindung enthält.
  • Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch das folgend enthalten: ein Bindemittel wie Tragacanthgummi, Akazie, Maisstärke oder Gelatine, Arzneimittelträger wie Dicalciumphosphat, ein sich zersetzendes Mittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen, ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat und einen Süßstoff wie Sucrose, Lactose oder Saccharin können zugesetzt werden oder ein Geschmacksmittel wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirschgeschmack. Wenn die Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien der obigen Art einen flüssigen Träger enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen vorhanden sein oder die physikalische Form der Dosierungseinheit anderweitig modifizieren. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann die wirksame Verbindung, Sucrose als ein Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und Geschmacksmittel wie Kirsch- oder Orangegeschmacksstoff enthalten. Natürlich ist irgendein Material, das bei der Herstellung irgendeiner Dosierungseinheitsform verwendet wird, pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen im wesentlichen nicht toxisch. Außerdem kann die wirksame Verbindung in Präparate und Formulierungen mit verzögerter Freisetzung eingeführt sein.
  • Die wirksame Verbindung kann auch parenteral oder intraperitonal verabreicht werden. Lösungen der wirksamen Verbindung als eine freie Base oder pharmakologisch akzeptables Salz können in Wasser hergestellt werden, wobei sie geeigneterweise mit einem Tensid wie Hydroxypropylcellulose gemischt werden. Dispersionen können ebenfalls in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen und Mischungen derselben sowie in Ölen hergestellt werden. Unter üblichen Lager- und Anwendungsbedingungen enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die pharmazeutischen Formen, die für eine Injektion geeignet sind, umfassen sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die extemporäre Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen In allen Fällen muß die Form steril sein und bis zu dem Ausmaß fluid sein, daß eine leichte Spritzbarkeit besteht. Sie kann unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und muß gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen bewahrt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyol (z.Z. Glycerin, Propylenglykol und flüssiges Polyethylenglykol und dergleichen) geeignete Mischungen derselben und pflanzliche Öle enthalten. Die geeignete Fluidität kann beispielsweise durch Verwendung einer Beschichtung wie Lecithin, durch Aufrechterhaltung der benötigten Teilchengröße im Fall der Dispersion und durch Verwendung von Tensiden aufrechterhalten werden. Die Verhinderung der Einwirkung von mikroellen Organismen kann durch verschiedene antibakterielle und gegen Pilze wirkende Mittel bewirkt werden, wie beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimersal und dergleichen. In vielen Fällen ist es bevorzugt, isotonische Mittel wie beispielsweise Zucker oder Natriumchlorid einzuschließen. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen ist durch Mittel erreichbar, die eine Absorption verzögern, wie beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • Sterile, injizierbare Lösungen werden hergestellt, indem die wirksame Verbindung in der benötigten Menge in das geeignete Lösungsmittel mit verschiedenen der anderen oben aufgezählten Bestandteile je nach Notwendigkeit eingeführt wird, woraufhin eine Filtersterilisation erfolgt. Im allgemeinen werden Dispersionen hergestellt, indem die verschiedenen sterilisierten, wirksamen Bestandteile in einen sterilen Träger eingeführt werden, der das Grunddispersionsmedium und die benötigten anderen der oben aufgezählten Bestandteile enthält. In dem Fall von sterilen Pulvern für die Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen sind die bevorzugten Herstellungsverfahren Vakuumtrocknung und Gefriertrocknung, die ein Pulver des wirksamen Bestandteils plus irgendwelcher zusätzlicher gewünschter Bestandteile aus der zuvor steril gefilterten Lösung davon ergeben.
  • Die erfindungsgemäßen therapeutischen Verbindungen können einem Säugetier allein oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, wie sie oben erwähnt sind, verabreicht werden, wobei der Anteil davon durch die Löslichkeit und die chemische Struktur der Verbindung, den gewählten Verabreichungswege und die pharmazeutische Standardpraxis bestimmt wird.
  • Der Arzt bestimmt die Dosierung der vorliegenden therapeutischen Mittel, die am geeignetsten für eine Prophylaxe oder eine Behandlung ist, und sie variiert mit der Form der Verabreichung und der speziell ausgewählten Verbindung, und außerdem variiert sie mit dem besonderen behandelten Patienten. Er wird im allgemeinen wünschen, die Behandlung mit kleinen Dosierungen durch kleine Teilmengen (Inkremente) zu beginnen, bis der optimale Effekt unter den jeweiligen Umständen erreicht ist. Die therapeutische Dosis reicht im allgemeinen von 0,1 bis 100 µM/Tag oder von etwa 0,1 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag und höher, wobei sie in mehreren verschiedenen Dosierungseinheiten verabreicht werden kann. Höhere Dosierungen sind bei oraler Verabreichung erforderlich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können anhand der folgenden repräsentativen Beispiele hergestellt werden.
    • BEISPIEL 1 4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzaldehyd
  • Eine Lösung von 0,65 g (5,4 mMol) 4-Hydroxybenzaldehyd, 0,94 g (5,3 mMol) 2-Chinolinylmethylchlorid und 0,75 g (5,4 mMol) Kaliumcarbonat in 15 ml DMF wurde über Nacht auf 60ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt und durch Trockensäulenchromatographie gereinigt, um 4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzaldehyd zu ergeben.
    • BEISPIEL 2
  • Wenn das 4-Hydroxybenzaldehyd von Beispiel 1 durch die Verbindungen der folgenden Tabelle I ersetzt wurde, wurden die entsprechenden Produkte erhalten: TABELLE I
    • BEISPIEL 3
  • Wenn das 2-Chinolinylmethylchlorid von Beispiel 1 durch die Chinolinverbindungen der folgenden Tabelle II ersetzt wurde, wurde das entsprechende Produkt erhalten. TABELLE II
    • BEISPIEL 4
  • Wenn das 2-Chinolinylmethylchlorid von Beispiel 1 durch die Verbindungen der Tabelle II von Beispiel 3 ersetzt wurde und das 4- Hydroxybenzaldehyd von Beispiel 1 durch die Verbindungen der Tabelle I von Beispiel 2 ersetzt wurde, wurde das entsprechende Produkt erhalten.
    • BEISPIEL 5 4-(4-(2-CHINOLINYLMETHYLOXYSTYRYL)BENZONITRIL
  • Eine Suspension von 5,51 g (13,29 mMol) (4-Cyanobenzyl)triphenylphosphoniumchlorid in 100 ml trockenem DMF unter Stickstoffüberdruckatmosphäre wurde auf 0ºC gekühlt, und es wurden 0,50 g (20,77 mMol) einer 80%igen NaH-in-Öl-Dispersion in kleinen Anteilen zugesetzt. Die Suspension wurde 15 Minuten lang bei 0ºC und 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gealtert, um eine vollständige Anionenbildung sicherzustellen. Der Kolben wurde erneut auf 0ºC gekühlt und es wurden 3,5 g (13,29 mMol) 4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzaldehyd in 20 ml DMF tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 15 Minuten zugetropft. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur ins Gleichgewicht gebracht und 2 Stunden lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde in Eiswasser gegossen und filtriert. Der Niederschlag wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde aus Ether erneut auskristallisiert, um 4-(4-2-Chinolinylmethyloxy)styryl)benzonitril zu ergeben. (Schmelzpunkt 116ºC bis 112ºC).
    • BEISPIEL 6
  • Wenn das (4-Cyanobenzyl)triphenylphosphoniumchlorid durch die Verbindungen der folgenden Tabelle III ersetzt wurde, wurden die entsprechenden Produkte hergestellt. TABELLE III
    • BEISPIEL 7
  • Wenn die Wittig-Reagenzien von Tabelle III aus Beispiel 6 mit den Verbindungen umgesetzt wurden, die in den Beispielen 3 und 4 hergestellt worden waren, wobei das Verfahren von Beispiel 5 befolgt wurde, wurden die entsprechenden Produkte erhalten.
    • BEISPIEL 8 5-(4-(4-(2-CHINOLINYLMETHYLOXYSTYRYL)PHENYL)TETRAZOL
  • Eine Mischung von 1,15 g (3,17 mMol) 4-(4-(2-Qinolinylmethyloxy)styryl)benzonitril, 1,03 g (15,86 mMol) Natriumazid und 1,83 g (15,86 mMol) Pyridinhydrochlorid in 15 ml DMF wurde 48 Stunden lang auf 100ºC erhitzt und dann in Eiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, in heißem Methanol suspendiert und filtriert, um 5-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)phenyl)tetrazol zu ergeben. (Schmelzpunkt 241ºC bis 243ºC).
    • BEISPIEL 9
  • Wenn das 4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)benzonitril von Beispiel 8 durch die Nitrile der Beispiele 6 und 7 ersetzt wurde, wurden die entsprechenden Produkte erhalten. Eine repräsentative Liste von so hergestellten Verbindungen ist in der folgenden Tabelle IV angegeben. TABELLE IV
    • BEISPIEL 10
  • Wenn das (4-Cyanobenzyl)triphenylphosphoniumchlorid von Beispiel durch (4-Carboxybenzyl)triphenylphosphoniumchlorid ersetzt wurde, war das hergestellte Produkt 4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)styrol)benzoesäure.
  • Auf eine ähnliche Weise konnten verschiedene Carbonsäuren gemäß dieser Erfindung hergestellt werden.
    • BEISPIEL 11
  • Wenn die Ester von Beispiel 10 anstelle der Carbonsäuren verwendet wurden, wurden die entsprechenden Produkte erhalten.
    • BEISPIEL 12 4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)benzoylchlorid
  • Zu 0,05 Mol von 4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)benzoesäure in Dichlormethanlösung (500 ml), die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurden Thionylchlorid (0,06 Mol) und wenige Tropfen Dimethylformamid gegeben. Nach vollständigem Ablauf der Reaktion wurde die klare Lösung eingedampft, um 4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)benzoylchlorid zu ergeben
  • Auf eine ähnliche Weise konnten die verschiedenen erfindungsgemäßen Säurehalogenide hergestellt werden.
    • BEISPIEL 13 4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)benzamid
  • Eine Lösung von 4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)benzoylchlorid (0,05 Mol) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde zu einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung (25 ml) gegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatfraktion wurde getrocknet und eingedampft, um 4- (4-(2-Chinoninylmethyloxy)styryl)benzamid zu ergeben.
  • Auf eine ähnliche Weise konnten die verschiedenen Amide gemäß dieser Erfindung hergestellt werden.
    • BEISPIEL 14 4-(4-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)STYRYL)BENZOYL-N-BENZOLSULFONAMID
  • Eine Reaktionsmischung aus 0,6 g 4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)benzoesäure, 0,28 g Benzolsulfonamid, 0,28 g 4-Dimethylpyridin und 0,44 g 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt unter Rückstand wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das Produkt wurde durch Trokkensäulenchromatographie gereinigt, um 4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)benzoyl-N-benzolsulfonamid zu ergeben.
    • BEISPIEL 15
  • Wenn die 4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)benzoesäure von Beispiel 14 durch die Säuren gemäß dieser Erfindung ersetzt wurde wie denjenigen von Beispiel 10, wurde die entsprechende Benzolsulfonamidverbindung hergestellt.
  • Wenn das Benzolsulfonamid in den obigen Beispielen durch ein Sulfonamid der Formel NH&sub2;SO&sub2;R oder ein Amin der Formel HN(R&sub1;)&sub2; ersetzt wurde, wurde das entsprechende Produkt erhalten.
    • BEISPIEL 16 4-(3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)STYRYL)BENZALDEHYD
  • Eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (0,01 Mol) in Hexan wurde tropfenweise zu einer Lösung von Methyl-4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)benzoat (0,01 Mol) in 100 ml THF bei 0ºC gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 40 Minuten lang bei 0ºC gerührt und dann mit Methanol und Rochelle-Salz abgeschreckt. Eine Extraktion mit Ethylacetat und einer Reinigung durch Säulenchromatographie ergab 4-(3-(2-Chonolinylmethyloxy)styryl)benzaldehyd.
    • BEISPIEL 17
  • Wenn die Ester von Beispiel 11 anstelle von Methyl-4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)benzoat in Beispiel 16 verwendet wurden, wurde das entsprechende Aldehyd erhalten.
    • BEISPIEL 18 4-(3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)STYRYL)ZIMTNITRIL
  • Natriumhydrid (60%ige Öldispersion, 1,2 g) und Diethylcyanomethylphosphonat (5 ml) wurden kombiniert und in THF (50 ml) 5 Minuten lang gerührt. Dies wird dann zu einer THF-Lösung von 4- (3-2-Chinolinylmethyloxy)styryl)benzaldehyd (9,5 g) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 30 Minuten lang gerührt und in Eiswasser gegossen. Das Rohprodukt wurde abfiltriert und durch eine Kieselgeltrockensäure chromatographiert, wobei Chloroform als Eluiermittel verwendet wurde, um 4-(3-(2-Chinolinyl methyloxy)styryl)zimtnitril zu ergeben.
    • BEISPIEL 19
  • Wenn das 4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)benzaldehyd von Beispiel 18 durch die Verbindungen von Beispiel 17 ersetzt wurde, wurde das entsprechende Produkt hergestellt.
  • Wenn das Diethylcyanomethylphosphonat in dem obigen Beispiel durch Diethylcyanoethylphosphat, Diethylcyanopropylphosphat oder Diethylcyanoisopropylphosphat ersetzt wurde, wurden die entsprechenden Produkte erhalten.
    • BEISPIEL 20 5-(4-(3-(2-CHINOLINYLETHYLOXY)STYRYL)STYRYLTETRAZOLHYDROCHLORID
  • Eine Mischung von 4-(3-(2-Chinolinylmethyl)benzyloxy)zimtnitril (0,03 Mol), wasserfreiem Aluminiumchlorid (0,03 Mol) und Natriumazid (0,09 Mol) in THF (30 ml) wurde 18 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß gehalten. Es wurde Salzsäure (18% HCl, 15 ml) zugesetzt, und anschließend wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt und dann aus Methanol/Ethylacetat erneut auskristallisiert, um reines 5-(4- (3-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)styryltetrazolhydrochlorid zu erhalten.
  • Die freie Base wurde durch Behandlung des Salzes mit einem Äquivalent Natriumhydroxidlösung und anschließende Entfernung von Natriumchlorid und Wasser erhalten.
    • BEISPIEL 21
  • Wenn das 4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)zimtnitril von Beispiel 20 durch die Verbindungen ersetzt wurde, die in Beispiel 19 gebildet wurden, wurde das entsprechende Produkt erhalten. Repräsentative Verbindungen, die erfindungsgemäß hergestellt worden sind, sind in Tabelle V angegeben. TABELLE V
    • BEISPIEL 22 ETHYL[5-(4-(4-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)STYRYL)PHENYLTETRAZOL-3- YL)]ACETAT
  • Zu einer Lösung von 0,2 g Natrium in 30 ml Ethanol wurden zuerst 1 g 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)phenyl)tetrazol und dann nach 30 Minuten 0,6 g Ethylbromacetat gegeben. Das Rühren wurde 16 Stunden lang bei 80ºC fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, um Ethyl(5-(4-(4- (2-Chinolinylmethyloxy)styryl)phenyl)tetrazol-3-yl)acetat zu ergeben.
  • Wenn das Ethylbromacetat in dem obigen Verfahren durch N,N-Diethyl-α-bromacetamid, N, N-Diethylaminoethylbromid oder N-Acetylaminoethylbromid oder N-Acetyl-α-bromacetamid ersetzt wurde, wurden die entsprechenden Produkte erhalten.
    • BEISPIEL 23 [5-(4-(4-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)STYRYL)PHENYL)TETRAZOL-3-YL)]ESSIGSÄURE
  • Eine Mischung aus 1 g Ethyl [5-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)phenyl)tetrazol-3-yl]acetat in 5 ml Ethanol und 40 ml 1N NaOH wurde 4 Stunden lang bei 70ºC gerührt. Dies wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Essigsäure angesäuert, filtriert, mit Wasser gewaschen und dann mit Ethylacetat gewaschen, um [5((4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)phenyl)tetrazol-3- yl]essigsäure zu ergeben.
  • Auf eine ähnliche Weise konnten die erfindungsgemäßen substituierten Tetrazole hergestellt werden.
    • BEISPIEL 24 4-(4-(2-QUINOLINYLMETHYLSULFONYL)STYRYL)BENZOESÄURE
  • A. 4-(4-(2-Quinolinylmethylthio)styryl)benzoesäure (4 mMol) in Dichlorethen (50 ml) wurde mit m-Chlorperbenzoesäure (4 mMol) und festem Kaliumhydrogencarbonat (1,0 g) gerührt. Die Reaktion wurde mittels TLC geprüft, und nach Verbrauch der Ausgangsthioverbindung wurde die Mischung filtriert, mit verdünntem wäßrigen Natriumbisulfit gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 4-(4- (2-Chinolinylmethylsulfinyl)styryl)benzoesäure zu ergeben.
  • B. Zu 3 mMol der Sulfinylverbindung von Stufe A in Essigsäure (40 mMol) wurde 30% Wasserstoffperoxid (2 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt und mittels TLC geprüft. Beim Verschwinden der Sulfinylausgangsverbindung wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, mit wäßrigem Natriumbisulfit und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampt, um 4-(4-(2-Chinolinylmethylsulfonyl)styryl)benzoesäure zu ergeben.
  • Auf eine ähnliche Weise konnten die erfindungsgemäßen Sulfinylund Sulfonylverbindungen hergestellt werden.
    • BEISPIEL 25 4-(4-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)STYRYL)PHENOL
  • Eine Suspension von 4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyltriphenylphosphoniumchlorid (13,29 mMol) in 100 ml trockenem DMF unter Stickstoffüberdruckatmosphäre wurde auf 0ºC gekühlt, und 0,50 g (20,77 mMol) einer 80%igen NaH-in-Öl-Dispersion wurde in kleinen Anteilen zugesetzt. Die Suspension wurde 15 Minuten lang bei 0ºC und anschließend 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gealtert, um eine vollständige Anionenbildung sicherzustellen. Der Kolben wurde auf 0ºC abgekühlt, und 4-Hydroxybenzaldehyd (13,29 mMol) in 20 ml DMF wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten zugesetzt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur ins Gleichgewicht gebracht und 2 Stunden lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde in Eiswasser gegossen und filtriert. Der Niederschlag wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde aus Ether erneut kristallisiert, um 4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)phenol zu ergeben.
    • BEISPIEL 26
  • Wenn das 4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyltriphenylphosphoniumchlorid von Beispiel 25 durch die Wittig-Reagenzien ersetzt wurde, die aus den Verbindungen der Tabelle II (Beispiel 3) gebildet wurden, und das 4-Hydroybenzaldehyd von Beispiel 25 durch die Aldehyde vcon Tabelle 1 (Beispiel 2) ersetzt wurde, wurde das entsprechende Produkt erhalten.
    • BEISPIEL 27 5-(3-CHLORPROPYL)TETRAZOL
  • Eine Mischung aus 4-Chlorbutyronitril (0,05 Mol), Natriumazid (0,20 mMol) und wasserfreiem Aluminiumchlorid (0,05 Mol) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 24 Stunden lang unter Rücklfuß gehalten. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 75 ml 15%iger Salzsäure angesäuert, während die erzeugte Stickstoffwasserstoffsäure mittels eines Aspirators entfernt wurde. Die organische Schicht und die wäßrige Schicht wurden dann getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, um 5-(3- Chlorpropyl)tetrazol zu ergeben, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
    • BEISPIEL 28
  • Wenn das 4-Chlorbutyronitril vom obigen Beispiel 27 durch die Nitrile der folgenden Tabelle VI ersetzt wurde, wurde das entsprechende Tetra zolprodukt erhalten. TABELLE VI
    • BEISPIEL 29 5-(3-(4-(4-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)STYRYL)PHENOXY)PROPYLTETRAZOL
  • Eine Mischung von (0,014 Mol) 4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)styrylphenol, (0,14 Mol) 5-(3-Chlorpropyl)tetrazol, 2 g (0,036 Mol) KOH in 5 ml Wasser und 50 ml Ethanol wurde 3 Stunden lang über einem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne aufkonzentriert, in Wasser aufgeschlämmt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Feststoff zu erhalten, der durch eine Kieselgelsäule geführt wurde, wobei Hexan/Ethylacetat als Eluiermittel verwendet wurde. Eine Verdampfung des Eluiermittels ergab 5-(3-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)phenoxy)propyl)tetrazol.
    • BEISPIEL 30
  • Wenn das 4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)phenol von Beispiel 29 durch die Verbindungen ersetzt wurde, die in Beispiel 26 hergestellt wurden, und das 5-(3-Chlorpropyl)tetrazol durch die Verbindungen ersetzt wurde, die in Beispiel 28 hergestellt wurden, wurde das entsprechende Produkt erhalten. Eine repräsentative Liste von so hergestellten Verbindungen ist in der folgenden Tabelle VII angegeben. TABELLE VII
  • Die oben beschriebenen Verfahren wurden verwendet, um die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen.
    • 2-[4-(2-Chinolinylmethoxy)phenylethenyl]zimtsäure
  • (Schmelzpunkt: 195 - 197ºC)
  • berechnet: C 79,59; H 5,19; N 3,44
  • gefunden: C 77,99; H 5,24; N 3,18
  • berechnet: C 77,87; H 5,32; N 3,36 (als Hydrat)
    • cis-2-[2-(4-(2-Chinolinylmethoxy)phenylethenyl)phenoxy]propionsäure
  • (Schmelzpunkt: 96 - 97ºC)
  • berechnet: C 76,22; H 5,45; N 3,29
  • gefunden: C 71,60; H 5,21; N 2,92
  • berechnet: C 71,67; H 5,79; N 3,10 (als Hydrat)
    • trans-2-[2-(4-(2-Chinolinylmethoxy)phenylethenyl)phenoxy]propionsäure
  • (Schmelzpunkt: 198ºC (zersetzt))
  • berechnet: C 76,22; H 5,45; N 3,29
  • gefunden: C 76,06; H 5,57; N 3,11
    • 5-[3-(4-(2-Chinolinylmethoxy)phenylethenyl)phenyl]tetrazol
  • (Schmelzpunkt: 179 - 183ºC)
  • berechnet: C 71,66; H 4,93; N 16,71
  • gefunden: C 71,35; H 4,68; N 16,77
    • 2-[4-(2-Chinolinylmethoxy)phenylethenyl]phenylessigsäure
  • (Schmelzpunkt: 183 - 185ºC)
  • berechnet: C 78,97; H 5,35; N 3,54
  • gefunden: C 78,42; H 5,63; N 3,48
    • 5-[4-(3-(2-Chinolinylmethoxy)phenylethenyl)phenyl]tetrazol
  • (Schmelzpunkt: 223 - 224ºC)
  • berechnet: C 71,72; H 4,95; N 17,21
  • gefunden: C 71,66; H 4,93; N 16,71
    • 5-[3-(3-(2-Chinolinylmethoxy)phenylethenyl)phenyl]tetrazol
  • (Schmelzpunkt: 117 - 118ºC)
  • berechnet: C 70,16; H 5,06 N 16,36
  • gefunden: C 69,77; H 4,91; N 16,92
    • 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethoxy)phenylethenyl)phenyl)tetrazol
  • (Schmelzpunkt: 241 - 243ºC)
  • berechnet: C 72,44; H 4,86; N 16,89
  • gefunden: C 72,08; H 5,35; N 16,93

Claims (22)

1. Verbindung
in der A O oder S ist,
B
D O, S, NR&sub1;, oder eine chemische Bindung ist,
E eine chemische Bindung oder
a 0 bis 2 ist,
b 0 bis 1 ist,
c 0 bis 2 ist,
d 0 bis 3 ist,
e 0 bis 4 ist,
f 0 bis 5 ist,
n 0 bis 2 ist,
R jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Carboxy, Carbalkoxy, Halogen, Nitro, Halogenalkyl, Cyano oder Acyl ist,
R' jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder Halogenalkyl ist,
R&sub1; jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl ist, R&sub2; -(CH&sub2;)x-X ist,
x 0 bis 3 ist,
X Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl Aralkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Amino, Mono- und Dialkylamino, Aralkylamino, Acylamino, Carbamyl, Carboxy, Carbalkoxy, Tetrazolyl oder N-Acylsulfamido ist,
vicinale R&sub2;-Gruppen zusammen (CH&sub2;)y- sein können, wobei y 1 bis 4 ist, wodurch ein 3 bis 6-gliedriger Ring gebildet wird,
geminale R&sub1;- und R&sub2;-Gruppen zusammen einen Spirosubstituenten bilden können, -(CH&sub2;)z-, wobei z 2 bis 5 ist,
geminale R&sub1;- oder R&sub2;- und R&sub2;-Gruppen zusammen einen Alkylidensubstituenten bilden können, CHR&sub1;,
Z -COOR&sub1;, CN, - NHSO&sub2;R&sub3;, - N(R&sub1;)&sub2;, -OR&sub1;, Tetrazolyl oder substituiertes Tetrazolyl ist, wobei der Substituent Alkyl, Carboxyalkyl oder Carbalkoxyalkyl sein kann,
R&sub3; Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Phenyl oder Benzyl ist,
sowie pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der
A O oder S ist,
n 0 bis 1 ist,
a + b 1 ist,
c + d 0 bis 3 ist,
e + f 0 bis 5 ist,
R und R' Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy sind,
R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl ist,
R&sub2; -(CH&sub2;)x-X ist,
x 0 bis 3 ist,
X Wasserstoff oder Alkyl ist und
Z -COOR&sub1;, -CN, - NHSO&sub2;R&sub3; oder Tetrazolyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, bei der
A O ist,
n 0 ist,
R und R' Wasserstoff, Methyl oder Methoxy sind,
R&sub1; Wasserstoff oder Methyl ist,
R&sub2; -(CH&sub2;)x-X ist,
x 0 bis 3 ist,
X Wasserstoff ist und
Z -COOR&sub1;, -CN oder Tetrazolyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, bei der
a 1 ist,
b 0 ist und
c + d 0 ist.
5. Verbindung nach Anspruch 3, bei der
a 1 ist,
b 0 ist und
c + d 1 ist.
6. Verbindung nach Anspruch 3, bei der
a 1 ist,
b 0 ist und
c + d 2 ist.
7. Verbindung nach Anspruch 4, bei der
D O ist,
e + f 2 bis 4 ist und
Z Tetrazolyl ist.
8. Verbindung nach Anspruch 4, bei der
D eine chemische Bindung ist,
e + f 0 bis 6 ist und
Z Tetrazolyl ist.
9. Verbindung nach Anspruch 7, die 5-(3-(3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)phenoxy)propyl)tetrazol ist.
10. Verbindung nach Anspruch 7, die 5-(3-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)phenoxy)propyl)tetrazol ist.
11. Verbindung nach Anspruch 7, die 5-(3-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)phenoxy)propyl)tetrazol ist.
12. Verbindung nach Anspruch 7, die 5-(3-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)phenoxy)propyl)tetrazol ist.
13. Verbindung nach Anspruch 8, die 5-(3-(3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)phenyl)propyl)tetrazol ist.
14. Verbindung nach Anspruch 8, die 5-(4-(3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)phenyl)butyl)tetrazol ist.
15. Verbindung nach Anspruch 8, die 5-(4-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)phenyl)butyltetrazol ist.
16. Verbindung nach Anspruch 8, die 5-(3-Methyl-4-(4-(3-(2-chinolinylmethyloxy)styryl)phenyl)butyl)tetrazol ist.
17. Verbindung nach Anspruch 8, die 5-(4-(3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)phenyl)butyl)tetrazol ist.
18. Verbindung nach Anspruch 8, die 5-(3-Methyl-(4-(3-(3-(2-chinolinylmethyloxy)styryl)phenyl)butyl)tetrazol ist.
19. Verbindung nach Anspruch 8, die 5-(4-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)styryl)phenyl)butyl)tetrazol ist.
20. Verbindung nach Anspruch 8, die 5-(3-Methyl-4-(4-(4-(2-chinolinylmethyloxy)styryl)phenyl)butyl)tetrazol ist.
21. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von überempfindlichkeit- Unpäßlichkeiten/Leiden bei Menschen und Säugetieren.
22. Pharmazeutische Zusammensetzung, in der der wirksame Bestandteil eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger ist.
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5017583A (en) * 1983-04-21 1991-05-21 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
US4920130A (en) * 1987-11-02 1990-04-24 Rorer Pharamceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920132A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US5051427A (en) * 1987-11-03 1991-09-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline derivatives as antagonists of leukotriene D4
US5204358A (en) * 1987-11-25 1993-04-20 Merck Frosst Canada, Inc. Hetaryl styryl quinolines as leukotriene inhibitors
US5104882A (en) * 1987-11-25 1992-04-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diarylstrylquinoline diacids and pharmaceutical compositions thereof
US5232916A (en) * 1988-06-27 1993-08-03 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline ether alkanoic acids
US5102881A (en) * 1988-06-27 1992-04-07 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline ether alkanoic acids
GB8926981D0 (en) * 1988-12-23 1990-01-17 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5214069A (en) * 1988-12-23 1993-05-25 Imperial Chemical Industries Plc Alcohol and ether derivatives
GB8927287D0 (en) * 1988-12-23 1990-01-31 Ici Plc Cyclic ether derivatives
US5219881A (en) * 1988-12-23 1993-06-15 Imperial Chemical Industries Plc Cyclic ether derivatives
IL92620A0 (en) * 1988-12-23 1990-08-31 Ici Pharma Cycloalkane derivatives
NZ231735A (en) * 1988-12-23 1992-04-28 Ici Plc Alcohol/ether derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5202326A (en) * 1989-02-28 1993-04-13 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic ethers
US5134148A (en) * 1989-02-28 1992-07-28 Imperial Chemical Industries Plc Heterocycles for use as inhibitors of leukotrienes
US5217977A (en) * 1989-02-28 1993-06-08 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic cycloalkanes
US5236919A (en) * 1989-02-28 1993-08-17 Imperial Chemical Industries Plc Quinoxalinyl derivatives suitable for use in leukotriene mediated disease
US5196419A (en) * 1989-02-28 1993-03-23 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic cyclic ethers
US4977162A (en) * 1989-07-13 1990-12-11 Rorer Pharmaceutical Corporation Quinolinyl-chromone derivatives and use for treatment of hypersensitive ailments
IE64358B1 (en) * 1989-07-18 1995-07-26 Ici Plc Diaryl ether heterocycles
IE902113A1 (en) * 1989-07-18 1991-06-19 Ici Plc Diaryl ether cyclic ethers
US5214070A (en) * 1989-07-18 1993-05-25 Imperial Chemical Industries Plc Diaryl ether cycloalkanes
DE69009887T2 (de) * 1989-07-26 1994-09-22 Ici Pharma Bizyklische Derivate.
DE69016125T2 (de) * 1989-08-11 1995-06-01 Zeneca Ltd Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel.
GB9018134D0 (en) * 1989-09-29 1990-10-03 Ici Plc Heterocyclic derivatives
GB9010394D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE69117355T2 (de) * 1990-06-21 1996-08-08 Zeneca Ltd Bizyklische Pyran-Derivate und ihre Verwendung als 5-Lipoxygenasehemmer
IE911853A1 (en) * 1990-06-21 1992-01-01 Ici Plc Heterocyclene derivatives
US5254581A (en) * 1990-06-21 1993-10-19 Imperial Chemical Industries Plc Pyran derivatives and their use as inhibitors of 5-lipoxygenase
AU637500B2 (en) * 1990-06-21 1993-05-27 Zeneca Limited Bicyclic heterocyclic compounds
GB9113137D0 (en) * 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
US5266568A (en) * 1990-10-12 1993-11-30 Merck Frosst Canada, Inc. Hydroxyalkylquinoline ether acids as leukotriene antagonists
GB9025123D0 (en) * 1990-11-19 1991-01-02 Ici Plc Nitrogen compounds
IE913866A1 (en) * 1990-11-28 1992-06-03 Ici Plc Aryl derivatives
US5272173A (en) * 1990-11-28 1993-12-21 Imperial Chemical Industries Plc 5-lipoxygenase inhibitors
IE914005A1 (en) * 1990-12-14 1992-06-17 Zeneca Ltd Novel intermediates
CA2058254A1 (en) * 1991-01-15 1992-07-16 John Francis Kingston Benzodioxole derivatives
AU645159B2 (en) * 1991-01-17 1994-01-06 Ici Pharma Sulphonamide derivatives
US5258399A (en) * 1991-01-17 1993-11-02 Imperial Chemical Industries Plc Sulphonamide derivatives
GB9102804D0 (en) * 1991-02-11 1991-03-27 Ici Plc Heterocyclic derivatives
EP0505122A1 (de) * 1991-03-21 1992-09-23 Zeneca Limited Alpha, Alpha-Dialkylbenzylderivate
US5157040A (en) * 1991-04-05 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Substituted quinolines as angiotensin ii antagonists
IL101860A0 (en) * 1991-05-31 1992-12-30 Ici Plc Heterocyclic derivatives
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
GB9113626D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9121727D0 (en) * 1991-10-14 1991-11-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
US6448269B1 (en) 1993-07-22 2002-09-10 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US6137002A (en) * 1993-07-22 2000-10-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US5556990A (en) * 1994-12-16 1996-09-17 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Polyarylcarbamoylaza- and -carbamoylalkanedioic acids
ES2117551B1 (es) * 1995-12-29 1999-04-01 Menarini Lab Quinolinas naftalenicas con accion antagonista de los leucotrienos, procedimiento para su preparacion y utilizacion de las mismas.
JP3895404B2 (ja) * 1996-05-17 2007-03-22 興和株式会社 カルコン誘導体及びこれを含有する医薬
US5952347A (en) * 1997-03-13 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Quinoline leukotriene antagonists
AU726210B2 (en) * 1997-03-13 2000-11-02 Merck Frosst Canada Ltd. Quinoline leukotriene antagonists
CA2306825A1 (en) * 1997-10-17 1999-04-29 Avantis Pharmaceuticals Products Inc. Therapeutic uses of quinoline derivatives
JP5830534B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
US8772343B2 (en) 2010-07-12 2014-07-08 Pfizer Limited Chemical compounds
ES2532357T3 (es) 2010-07-12 2015-03-26 Pfizer Limited Derivados de sulfonamida como inhibidores de Nav1.7 para el tratamiento del dolor
EP2593432B1 (de) 2010-07-12 2014-10-22 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamidderivate als spannungsgesteuerte natriumkanalhemmer
EP2593431B1 (de) 2010-07-12 2014-11-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide als inhibitoren von spannungsabhängigen natriumkanälen
CA2804716A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4282230A (en) * 1979-11-15 1981-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4661499A (en) * 1985-06-18 1987-04-28 Merck Frosst Canada, Inc. 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines
EP0206751A3 (de) * 1985-06-18 1988-05-25 Merck Frosst Canada Inc. 2-Substituierte Chinoline, ihre Herstellung und Verwendung
IE59889B1 (en) * 1986-02-14 1994-04-20 Merck Frosst Canada Inc 2-substituted quinoline dioic acids
DE3783105T2 (de) * 1986-03-13 1993-04-22 Rhone Poulenc Rorer Int Chinolinylaether tetrazole als mittel zur behandlung von hyperempfindlichen krankheiten.
US4769461A (en) * 1986-09-16 1988-09-06 American Home Products Corporation Quinolinyl benzene hydroxamic acids as anti-inflammatory/antiallergic agents
US4920132A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920133A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920130A (en) * 1987-11-02 1990-04-24 Rorer Pharamceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920131A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4918081A (en) * 1988-06-20 1990-04-17 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4
US4977162A (en) * 1989-07-13 1990-12-11 Rorer Pharmaceutical Corporation Quinolinyl-chromone derivatives and use for treatment of hypersensitive ailments

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EP0397697A1 (de) 1990-11-22

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