DE3783105T2 - Chinolinylaether tetrazole als mittel zur behandlung von hyperempfindlichen krankheiten. - Google Patents

Chinolinylaether tetrazole als mittel zur behandlung von hyperempfindlichen krankheiten.

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf 5-[3-Methyl-4-(4-(2-chinolylmethyloxy)-phenyl)-butyl]-tetrazol und seine Verwendung als wertvolles pharmazeutisches Mittel, insbesondere als Lipoxygenasehemmer und/oder Leukotrienantagonist, welche entzündungshemmende und antiallergische Eigenschaften aufweisen.
  • EP-A-0 200 101 offenbart Aryl- und Heteroarylether als Mittel für die Behandlung von hypersensitiven Krankheiten.
  • 5-[3-Methyl-4-(4-(2-chinolylmethyloxy-(phenyl)-butyl]-tetrazol hat die chemische Formel
  • Es kann durch Verfahren im Stand der Technik anerkannten Verfahren aus bekannten Verbindungen oder leicht herstellbaren Zwischenprodukten wie einem Verfahren, das in dem Beispiel beschrieben ist, hergestellt werden.
  • Die Reaktionsteinperaturen liegen im Bereich von Raumtemperatur bis Rückfluß, und die Reaktionszeiten reichen von 2 bis 48 Stunden. Die Reaktion wird in üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, das beide Reaktionsteilnehmer auflöst und auch beiden gegenüber inert ist.
  • Lösungsmittel umfassen beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Dioxan.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann durch die Wittig Reaktion auf dem erwünschten Benzaldehyd durchgeführt werden. So können beispielsweise die folgenden Schemata verwendet werden.
  • Das Tetrazol kann aus dem Nitril in verschiedenen Phasen der Synthese gebildet werden.
  • Die Verbindung dieser Erfindung kann als racemische Mischung ihrer rechts- und linksdrehenden Isomeren erhalten werden, da mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorhanden ist. Das Produkt kann als eine Mischung von zwei Diastereomeren vorhanden sein, die auf Syn- und Antikonfigurationen beruhen. Diese Diastereomere können durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Jedes Diastereomere kann dann durch herkömmliche Verfahren in rechts- und linksdrehende, optische Isomere getrennt werden.
  • Die Trennung kann am besten in der Zwischenstufe durchgeführt werden, wo es günstig ist, die racemische Verbindung mit einer optisch aktiven Verbindung durch Salzbildung, Esterbildung oder Amidbildung zu kombinieren, um zwei diastereomere Produkte zu bilden. Falls eine Säure einer optisch aktiven Base zugefügt wird, dann werden zwei diastereomere Salze hergestellt, die unterschiedliche Eigenschaften und unterschiedliche Löslichkeiten aufweisen und durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden können. Wenn die Salze vollständig durch wiederholte Kristallisation getrennt worden sind, wird die Base durch Säurehydrolyse abgespalten, und die reinen rechtsdrehenden und linksdrehenden Säuren werden erhalten.
  • Die vorliegende Verbindung bildet mit Säuren Salze, da eine basische Aminofunktion vorhanden ist. Alle solchen Salze sind bei der Isolierung und/oder Reinigung der Verbindung der vorliegenden Erfindung nützlich. Geeignete Säuren umfassen beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure und Weinsäure, die pharmazeutisch annehmbar sind.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung hat eine starke Wirksamkeit als Leukotrienantagonisten und besitzt als solche therapeutischen Wert bei der Behandlung von entzündlichen Zuständen und allergischen Reaktionen, wie Anaphylaxie und Asthma.
    • Protokoll für SRS-A (langsam reagierende Substanz der Anaphylaxie)-Antagonisten
  • Leukotriene, die Produkte von 5-Lipoxygenasewegs des Arachidonsäurestoffwechsels, sind hochwirksame Kontraktionsmittel bei einer Vielzahl von Präparaten, die auf die glattgestreifte Muskulatur wirken. So wurde die Hypothese aufgestellt, daß die Leukotriene beträchtlich zu der Pathophysiologie von Asthma beitragen. Dieses Protokoll beschreibt einen in vitro Versuch, der verwendet wurde, um Verbindungen zu testen, die die Wirkungen von Leukotrienen spezifisch bekämpfen.
  • Periphere Streifen von Meerschweinchenlungen wurden vorbereitet und in Gewebebäder gehängt (Metro Nr. ME-5505, 10 ml) gemäß dem veröffentlichten Verfahren (Proc. Nat'l. Acad. Sci., U.S.A., Band 77, Seiten 4354-4358, 1980). Die Streifen wurden gründlich in Probepuffer gespült und dann mit chirurgischen Seidenfadentragestangen aus dem Gewebegliedern verbunden. Die Stangen sind in den Bädern eingestellt und die Streifen sind mit Druckwandlern verbunden (Grass FT 103 oder Gould US-3). Die Gewebebäder werden mit 95% Sauerstoff - 5% Kohlendioxid belüftet und bei 37ºC gehalten. Der Probepuffer wurde wie folgt hergestellt. Für jeden Liter Puffer wurde folgendes hinzugefügt etwa 800 ml von in Glas destilliertem Wasser - 6,87 g Nacl, 0,4 g MgSO&sub4;.7H&sub2;O und 2,0 g D-Glucose. Dann wurde eine Lösung von 0,368 g CaCl&sub2;.2H&sub2;O in 100 ml in Glas destilliertem Wasser dem Puffer langsam hinzugefügt. Ausreichend Wasser wird hinzugegeben, um das Volumen auf 1 l einzustellen, und die Lösung wird mit 95% Sauerstoff - 5% Kohlendioxid belüftet. Üblicherweise werden 10 l Puffer für ein Experiment mit 4 Geweben verwendet. Nachdem die Gewebe wiederholt gewaschen worden und in dem Gewebebad ins Gleichgewicht gebracht worden sind, werden sie M Histamin ausgesetzt. Nachdem maximale Kontraktionen erhalten worden sind, werden die Gewebe gewaschen und es wird ihnen ermöglicht, sich zur Grundlinienspannung zu entspannen. Diese Aussetzungsverfahren an Histamin wird mindestens noch ein- -bis zweimal wiederholt, um eine wiederholbare Kontrollreaktion zu erhalten. Die durchschnittliche Reaktion auf 1 uM Histamin für jedes Gewebe wird verwendet, um alle anderen Aussetzungen zu standardisieren. Die Reaktionen jedes Gewebes auf eine vorbestimmte Leukotrienkonzentration wird dann erhalten. Üblicherweise werden Testverbindungen, anfänglich bei 30 uM bei ruhender Spannung der Gewebe ohne irgendeinen hinzugefügten Agonisten oder Antagonisten untersucht, um zu bestimmen, ob die Verbindung eine mögliche Eigenaktivität hat. Die Gewebe werden gewaschen und die Testverbindung wird wiederum hinzugegeben. Leukotrien wird nach der gewünschten Präinkubationszeit hinzugegeben. Die Eigenaktivität der Verbindungen und ihre Wirkung auf leukotrien-induzierte Kontraktionen werden dann aufgezeichnet. Die Ergebnisse dieses Tests für die Verbindungen dieser Erfindung zeigen, daß diese Verbindung als nützlicher Leukotrien-Antagonist betrachtet wird.
    • Hemmungen von (³H)-LTD&sub4; Bindemembrane aus Meerschweinchenlungen. A. Herstellung der Roh-Rezeptor-Fraktion:
  • Dieses Verfahren wurde von Mong et al. (1984) angepaßt. Männliche Meerschweinchen werden durch Enthauptung getötet, und ihre Lungen werden schnell entnommen und in einen Becher, der eiskalten Homogenisierungspuffer enthält, gelegt. Die Lungen werden von dem Bindegewebe getrennt, mit Scheren in kleine Stücke zerschnitten, trocken getupft und gewogen. Das Gewebe wird dann in 40 Volumen (Gew./Vol.) des Homogenisierungspuffers mit einem Polytron bei einer Einstellung von sechs 30 Sekunden lang homogenisiert. Das Homogenat wird bei 1000 x g 10 Minuten lang zentrifugiert (beispielsweise 3500 U/min, SS-34 Rotor). Der Überstand wird durch zwei Schichten Käsetuch gefiltert und bei 30.000 x g 30 Minuten lang zentrifugiert (z.B. 18.500 U/min, SS-34 Rotor). Danach wird das sich ergebende Pellet 20 Volumen des Probepuffers durch Handhomogenisierung unter Verwendung eines Dounce-Homogenisators resuspendiert. Das endgültige Pellet wird in 10 Volumen des Probepuffers resuspendiert und bis zur Verwendung bei 4ºC aufbewahrt.
    • B. Bindungsprobe:
  • Jedes Proberöhrchen (16 x 100 mm) enthält folgendes:
  • 490 l Probepuffer
  • 10 l Testverbindung oder Lösungsmittel
  • 100 l ³H-LTD&sub4; (etwa 17.500 DMP)
  • 400 l Proteinzubereitung
  • Inkubationen werden bei 25ºC 20 Minuten lang in einem Schüttelwasserbad durchgeführt. Reaktionen werden durch die Zugabe der Proteinzubereitung begonnen. Am Ende der Inkubationszeit werden 4,0 ml kalter Waschpuffer dem Röhrchen hinzugegeben. Nach dem Verwirbeln wird der Inhalt des Röhrchen sofort über einen Whatman GF/C Filter (25 mm Durchmesser) gegossen, der sich in einem Vakuumsammelrohr befindet (beispielsweise Sammelrohr Millipor Modell-Nr. 3025), auf das ein Teilvakuum zur Einwirkung gebracht wird. Die Filter werden sofort mit zusätzlichen 15 ml des kalten Puffers gewaschen. Die Filter werden in 7 ml Kunststoff-Scintillationsphiolen übertragen, denen 6,0 ml einer geeigneten Scintillationsflüssigkeit (beispielsweise Scintivers) zugegeben wird. Nach 4- bis 6-stündigen Äquilibrieren, wird die Radioaktivität mit einem Flüssigkeitsscintillationszähler gezählt, der in geeigneter Weise auf Tritium eingestellt ist. Die erforderlichen Kontrollproberöhrchen umfassen folgendes:
  • (a) Gesamtbindung: Keine Testverbindung wird hinzugefügt; der Puffer ist ersetzt.
  • (b) Nichtspezifische Bindung: Ein nicht markierter Ligand wird mit einer Konzentration von 1 uM hinzugegeben.
  • (c) Lösungsmittelkontrollen: Falls die Testverbindung in einem Lösungsmittel aufgelöst ist, sind Kontrollen bezüglich der Gesamtbindung als auch der nicht spezifischen Bindung, die ein Lösungsmittel, aber keine Verbindungen enthält, erforderlich. Die Ergebnisse dieses Tests zeigen, daß die Verbindung dieser Erfindung wertvolle Eigenschaften aufweist, die nützlich bei der Behandlung von entzündlichen Zuständen und allergischen Reaktionen sind.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann einem Säugetierwirt in einer Vielzahl von Formen verabreicht werden, die dem gewählten Verabreichungsweg angepaßt sind, d. h., oral, oder parenteral. Die parenterale Verabreichung in dieser Hinsicht umfaßt die Verabreichung durch folgende Wege: intravenös, intramuskulär, subkutan, intraokular, intrasynovial, transepthelial, einschließlich transdermal, ophthalmisch, sublingual und buccal; die topische Anwendung umfaßt ophthalmisch, dermal, okular, rektal und nasale Inhalation über Insufflation und Aerosol und rektalsystemisch.
  • Die Wirkverbindung kann oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren, eßbaren Träger, oder sie kann in einer harten oder weichen Gelatinekapselschale enthalten sein oder sie kann in Tabletten gepreßt sein oder sie kann direkt in das Nahrungsmittel der Kost einverleibt werden. Für die orale therapeutische Verabreichung kann die Wirkverbindung mit einem Trägerstoff verarbeitet und in der Form von eßbaren Tabletten, Mundtabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups und Oblaten verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Präparate sollten mindestens 0,1 % der Wirkverbindung enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und Präparate kann natürlich abgeändert werden und liegt günstigerweise zwischen 2 bis etwa 6% des Gewichts der Einheit. Die Menge der Wirkverbindung in diesen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist eine solche, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen oder Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Dosiseinheitsform zwischen 50 und 300 mg der Wirkverbindung enthält.
  • Die Tabletten, Pastillen, Pillen oder Kapseln, können auch folgendes enthalten: Ein Bindemittel wie Tragantgummi, Gummiarabikum, Kornstärke oder Gelatine; Träger wie Dicalciumphosphat, ein Auflösemittel wie Kornstärke, Kartoffelstärke oder Algensäure, ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat; und ein Süßstoff wie Sucrose, Lactose oder Saccharin können hinzugefügt werden oder ein Aromastoff wie Pfefferminz-, Wintergrünöl- oder Kirscharoma. Wenn die Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Materialien, die vorstehend erwähnt sind, einen flüssigen Trägerstoff enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Überzüge vorhanden sein oder anderweitig die physische Form der Dosiseinheit abändern. Tabletten, Pillen oder Kapseln können beispielsweise mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann die Wirkverbindung, Sucrose als Süßstoff, Methyl- und Propyl-PHB-Ester als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und Aromastoffe, wie Kirschen- oder Orangenaroma, enthalten. Selbstverständlich sollte jedes bei der Herstellung irgendeiner Dosiseinheitsform verwendete Material pharmazeutisch rein und im wesentlichen nicht toxisch in den verwendeten Mengen sein. Außerdem kann die Wirkverbindung in Retard-Zubereitungen oder Formulierungen eingebaut werden.
  • Die Wirkverbindung kann auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen der Wirkverbindung als freie Basis oder pharmakologisch annehmbares Salz können in Wasser zubereitet werden, das in geeigneter Weise mit einem oberflächenaktiven Mittel wie Hydroxypropylcellulose gemischt ist. Eine Dispersion kann auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon und in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Lagerungs- und Verwendungsbedingungen enthalten diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die pharmazeutischen Formen, die für die injizierbare Verwendung geeignet sind, umfassen sterile, wässerige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die augenblickliche Zubereitung von sterilen, injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muß die Form steril und flüssig sein in einem solchen Ausmaß flüssig sein, daß eine leichte Einspritzbarkeit gegeben ist. Sie kann unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und muß gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilzen, geschützt sein. Der Träger kann beispielsweise ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyol (beispielsweise Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Mischungen davon und Pflanzenöle enthält. Die richtige Fließfähigkeit kann beispielsweise durch die Verwendung eines Überzugs wie Lecithin aufrechterhalten, durch die Aufrechterhaltung der erforderlichen Teilchengröße im Fall einer Dispersion und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln werden. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und gegen Pilzbefall wirksame Mittel, beispielsweise PHB- Ester, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und Thimersal, bewirkt werden. In vielen Fällen ist es bevorzugt, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker oder Natriumchlorid einzuverleiben. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann durch die Verwendung von die Absorption verzögernde Mitteln, beispielsweise von Aluminiummonostearat und Gelatine, in den Zusammensetzungen bewirkt werden.
  • Sterile, injizierbare Lösungen werden hergestellt, indem die Wirkverbindung in der erforderlichen Menge in das geeignete Lösungsmittel mit verschiedenen der anderen, vorstehend aufgezählten Zusatzstoffe, je nach Erfordernissen, einverleibt wird, gefolgt von gefilterter Sterilisation. Im allgemeinen werden Dispersionen hergestellt, indem die verschiedenen sterilisierten Wirkbestandteile einem sterilen Träger einverleibt werden, der das Grunddispersionsmedium und die erforderlichen anderen Bestandteile von den vorstehend Aufgezählten enthält. Im Falle steriler Pulver für die Zubereitung von sterilen, injizierbaren Lösungen sind die bevorzugten Herstellungsverfahren die Vakuumtrocknungs- und Gefriertrocknungstechnik, welche ein Pulver des Wirkbestandteils plus irgendeines anderen zusätzlichen, gewünschten Bestandteils aus der zuvor steril gefilterten Lösung davon ergeben.
  • Die therapeutische Verbindung dieser Erfindung kann einem Säugetier allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, wie vorstehend erwähnt, verabreicht werden, wobei deren Anteil durch die Löslichkeit und chemische Natur der Verbindung, den gewählten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis bestimmt ist.
  • Der Arzt bestimmt die Dosierung des vorliegenden therapeutischen Mittels, das für die Prophylaxe oder Behandlung sehr geeignet ist und ändert die Verabreichungsform oder die besondere gewählte Verbindung und ändert sie auch im Hinblick auf den bestimmten, zu behandelnden Patienten ab. Im allgemeinen wird er die Behandlung mit kleinen Dosen beginnen wollen und diese langsam steigern, bis die optimale Wirkung unter den gegebenen Umständen erreicht wird. Die therapeutische Dosierung liegt im allgemeinen zwischen 0,1 und 100 uM/Tag oder zwischen etwa 0,1 mg und etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag und höher, obgleich sie in verschiedenen Dosisformen verabreicht werden kann. Höhere Dosierungen sind bei oraler Verabreichung erforderlich. Die Verbindung der vorstehenden Erfindung kann durch folgendes Beispiel hergestellt werden.
    • BEISPIEL 5-[3-METHYL-4-(4-(2-CHINOLYLMETHYLOXY)-PHENYL)-BUTYL)-TETRA- ZOL A. 4-Benzyloxy-α-methylzimtsäureethylester
  • Einer Lösung von Natriumhydrid (60%-ige Öldispersion, 3,1 g) und Triethyl-2-phosphonopropionat (15, 5 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird eine Tetrahydrofuranlösung von 4-Benzyloxybenzaldehyd (10,6 g) tropfenweise zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während zwei Stunden wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen. Der unlösliche gelbliche Feststoff wird gesammelt, gereinigt und direkt in der nächsten Stufe verwendet.
    • B. 4-Benzyloxy-α-methylzimtsäurealkohol
  • Unter Argon und mit Rühren wird eine Tetrahydrofuranlösung von 4-Benzyloxy-α-methylzimtsäureethylester (11,9 g) einer gekühlten Tetrahydrofuranlösung von Lithiumaluminiumhydrid (2,5 g) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden lang gerührt, und dann werden die überschüssigen Reaktionsmittel in herkömmlicherweise zerstört. Der Rückstand, der sich aus der Verdampfung des Lösungsmittels ergibt, wird in eine Wasser-/Ethylacetatmischung getrennt, und aus der organischen Schicht werden 7,8 g eines weißen Feststoffs des gewünschten Produkts erhalten. Dieses wird direkt in der nächsten Stufe verwendet.
    • C. 4-Benzyloxy-α-methyl-Zimtaldehyd
  • Mangandioxid (15 g insgesamt) wird portionsweise einer Dichlormethanlösung (100 ml) von 4-Benzyloxy-α-methylzimtsäurealkohol unter Rühren während eines Zeitraums von einer Woche zugegeben. Nach zwei Filtrierungen wird das Filtrat verdampft, um einen Gummi zu ergeben. Bei Behandlung mit kaltem Hexan werden 4,8 g des Produkts als weiße Granulate erhalten und direkt in der nächsten Stufe verwendet.
    • D. 5-(p-Benzyloxyphenyl)-4-methyl-2,4-pentadiennitril
  • Einer Lösung von Natriumhydrid (60%-ige Öldispersion, 1,5 g) und Diethylcyanomethylphosphonat (5,4 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird eine Tetrahydrofuranlösung von 4-Benzyloxy-α- methylzimtaldehyd (4,8 g) tropfenweise zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während zwei Stunden wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen. Das unlösliche Material wird gesammelt, um 4,6 g des gebrochen weißen Feststoffs zu erhalten, nach Reinigung wird dieser direkt in der nächsten Stufe verwendet.
    • E. 5-p-Hydroxyphenyl-4-methylvaleronitril
  • 5-(p-Benzyloxyphenyl)-4-methyl-2,4-pentadiennitril (4,3 g), gelöst in Ethanol, wird bei etwa 207 kPa (30 psi) über Nacht hydriert (0,8 g 5%-iges Palladium über Holzkohle als Katalysator). Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel verdampft, um ein Öl (2,9 g) zu ergeben. Dieses wird direkt in der nächsten Stufe verwendet.
    • F. 4-Methyl-5-[4-(2-chinolylmethyloxy)-phenyl]-valeronitril
  • Eine Reaktionsmischung von 5-p-Hydroxyphenyl-4-methyl-valeronitril (2,9 g), 2-Chlormethylchinolinhydrochlorid (4,2 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (30 g) in Dimethylformamid (60 ml) wird während fünf Stunden gerührt und erhitzt (100ºC). Danach wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird in einer Mischung von Chloroform/Wasser abgetrennt. Die organische Schicht wird verdampft und das sich ergebende Öl wird auf einer Siliciumgeltrockensäule (Chloroform als Eluierungsmittel) gereinigt, um 2,3 g eines gebrochen weißen Feststoffs zu ergeben. Dieser wird direkt in der nächsten Stufe verwendet.
    • G. 5-[3-Methyl-4-(4-(2-chinolylmethyloxy)-phenyl)-butyl]-tetrazol
  • Eine Mischung von 4-Methyl-5-[4-(2-chinolylmethyloxy)-phenyl]-valeronitril (1,5 g), Natriumazid (3 g), Ammoniumchlorid (2,8 g) in Dimethylformamid (20 ml) wird bei 135ºC 18 Stunden lang gerührt und erhitzt. Nach Kühlen wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und das unlösliche Material wird von dem Chloroform aufgenommen. Der Rückstand aus der Verdampfung des Chloroforms wird mittels einer Siliciumgeltrockensäule (5% Methanol in Chloroform als Eluierungsmittel) zweimal gereinigt, gefolgt durch Triturierung mit Ether/Hexan, um 5-[3-Methyl-4-(4-(2-chinolylmethyloxy)-phenyl)-butyl]-tetrazol zu ergeben (0,7 g, Schmelzpunkt 75 -77ºC).

Claims (3)

1. Verbindung der Formel
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, umfassend
a) die Umsetzung von 4-Benzyloxybenzaldehyd mit Natriumhydrid und Triethyl-2-phosphonoproprionat in einem Lösungsmittel, um 4-Benzoyloxy-α-methyl-zimtsäureethylester zu erhalten,
b) die Umsetzung von 4-Benzyloxy-α-methyl-zimtsäureethylester mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, um 4-Benzyloxy-α-methyl-zimtalkohol zu erhalten,
c) die Umsetzung von 4-Benzyloxy-α-methyl-zimtalkohol mit Mangandioxid in einem Lösungsmittel, um 4-Benzyloxy-α-methyl-zimtaldehyd zu erhalten,
d) die Umsetzung von 5-Benzyloxy-α-methyl-zimtaldehyd mit Natriumhydrid und Diethylcyanomethylphosphonat, um 5-(p-Benzyloxyphenyl)-4-methyl-2,4-pentadiennitril zu erhalten,
e) die Hydrierung von 5-(p-Benzyloxyphenyl)-4-methyl-2,4- pentadiennitril in einem Lösungsmittel, um 5-p-Hydroxyphenyl-4-methylvaleronitril zu erhalten,
f) die Umsetzung von 5-p-hydroxyphenyl-4-methylvaleronitril mit Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel, um 4-Methyl-5- [4-(2-chinolylmethyloxy)phenyl]valeronitril zu erhalten,
g) die Umsetzung von 4-Methyl-5-4-(2-chinolylmethyloxy)phenylvaleronitril mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in einem Lösungsmittel, um 5-[3-Methyl-4-(4-(2- chinolylmethyloxy)phenyl)butyl]tetrazol zu erhalten.
3. pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach Anspruch 1 als aktiven Bestandteil, gegebenenfalls in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
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