DE69811868T2 - Neue kristalline Form von Omeprazol - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue kristalline Form von 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol. Die Verbindung 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol ist unter dem Freinamen Omeprazol bekannt, und seine neue kristalline Form wird im folgenden als Form A von Omeprazol bezeichnet. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Form A von Omeprazol zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die Form A von Omeprazol enthalten, und Verfahren zur Herstellung von Form A von Omeprazol.
  • Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik
  • Die Verbindung 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol mit dem Freinamen Omeprazol und therapeutisch unbedenkliche Salze davon werden in der EP 5129 beschrieben. Die Einkristallröntgendaten und die daraus abgeleitete Molekularstruktur der bislang einzigen bekannten Kristallform von Omeprazol werden von Ohishi et al., Acta Cryst. (1989), C45, 1921-1923, beschrieben. Diese veröffentlichte Kristallform von Omeprazol wird im folgenden als Form B von Omeprazol bezeichnet.
  • Omeprazol hemmt in seiner Eigenschaft als Protonenpumpeninhibitor die Magensäuresekretion und eignet sich zur Verwendung als Antiulkusmittel. In allgemeinerem Sinne kann Omeprazol zur Behandlung von mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Krankheiten bei Säugetieren und inbesondere beim Menschen verwendet werden.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt ein Röntgenpulverdiffraktogramm der Form A von Omeprazol.
  • 2 zeigt ein Röntgenpulverdiffraktogramm der Form B von Omeprazol.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Substanz Omeprazol in mehr als einer Kristallform existieren kann. Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von Form A von Omeprazol. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Form A von Omeprazol, die von anderen Formen von Omeprazol weitgehend frei ist. Als Methode zur Unterscheidung der Form A von Omeprazol von anderen kristallinen und nichtkristallinen Formen von Omeprazol wird die Rötngenpulverbeugung verwendet. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von pharmazeutischen Formulierungen, die Form A von Omeprazol enthalten.
  • Bei Form A von Omeprazol handelt es sich um eine kristalline Form mit vorteilhaften Eigenschaften, wie z.B. Wohldefiniertheit, höhere thermodynamische Stabilität und geringere Hygroskopizität als Form B von Omeprazol, insbesondere bei Raumtemperatur. Die Form A von Omeprazol zeigt auch eine bessere chemische Stabilität, wie Wärme- und Lichtstabilität, als Form B von Omeprazol.
  • Form B von Omeprazol kann unter bestimmten Bedingungen ganz oder teilweise in Form A von Omeprazol umgewandelt werden. Form A von Omeprazol ist dadurch gekennzeichnet, daß sie thermodynamisch stabiler als Form Bvon Omeprazol ist.
  • Form A von Omeprazol ist ferner dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentlichen nichthygroskopisch ist.
  • Form A von Omeprazol ist durch die Positionen und Intensitäten der Peaks im Röntgenpulverdiffraktogramm sowie die Elementarzellenparameter gekennzeichnet. Die Elementarzellenparameter wurden aus genauen Guinier-Daten berechnet. Die Daten aus dem Röntgenpulverdiffraktogramm sowie die Elementarzellenparameter für Form B von Omeprazol sind von denen von Form A von Omeprazol verschieden. Dadurch kann man mit Hilfe der Röntgenpulverbeugung Form A von Omeprazol von Form B von Omeprazol unterscheiden.
  • Form A von Omeprazol ist erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Röntgenpulverdiffraktogramm wie in 1 liefert, das im wesentlichen die folgenden d-Werte und Intensitäten aufweist:
    Figure 00030001
    Figure 00040001
  • Die mit aus der Braggschen Formel berechneten d-Werten und Intensitäten identifizierten Peaks wurden dem Guinier-Diffraktogramm der Form A von Omeprazol entnommen. Da die relativen Intensitäten weniger zuverlässig sind, werden anstelle numerischer Werte die folgenden Definitionen verwendet:
    % relative Intensität Definition
    25-100 vs (sehr stark)
    10-25 s (stark)
    3-10 m (mittel)
    1-3 w (schwach)
  • Die erfindungsgemäße Form A von Omeprazol ist ferner durch eine trikline Elementarzelle mit den Parametern
    a = 10,410(4)Å
    b = 10,468(3)Å
    c = 9,729(4)Å
    α = 111,51(3)°
    β = 116,78(3)°
    γ = 90,77(3)°
    gekennzeichnet.
  • Außerdem ist die Form A von Omeprazol auch durch Raman-Spektroskopie gekennzeichnet, wobei die Form A von Omeprazol durch die Abwesenheit einer Bande bei 1364 cm–1 im Raman-Spektrum, die für Form B von Omeprazol beobachtet wird, gekennzeichnet ist. Die Form A von Omeprazol kann auch durch das Verhältnis der relativen Intensitäten der Banden bei 842 und 836 cm–1 gekennzeichnet werden. Das Verhältnis (Intensität. der Bande bei 842 cm–1/Intensität der Bande bei 836 cm–1) ist für die Form A von Ompeprazol kleiner 1, für die Form B von Omeprazol dagegen größer 1.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Form A von Omeprazol.
  • Bei langsamer Kristallisation erhält man die Form A von Omeprazol, und bei schneller Kristallisation erhält man die Form B von Omeprazol. Die Form A von Omeprazol kann durch Reaktionskristallisation oder Umkristallisation von Omeprazol beliebiger Form oder Gemischen beliebiger Formen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, bei ungefähr Raumtemperatur über einen längeren Zeitraum hergestellt werden. Beispiele für längere Zeiträume sind u.a. wenige Stunden, wie 2 Stunden, bis einige Wochen. Als Lösungsmittel eignen sich Alkylalkohole und insbesondere ein niederer Alkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
  • Man kann die Form A von Omeprazol auch dadurch herstellen, daß man Omeprazol beliebiger Form oder Gemische beliebiger Formen in einem geeigneten Lösungsmittel bei ungefähr Raumtemperatur und über einen längeren Zeitraum suspendiert. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind u.a. Methanol, Ethanol, Aceton, Essigsäureethylester, Methyl-tert.-butylether, Toluol oder ein beliebiges Gemisch davon. Beispiele für längere Zeiträume sind u.a. wenige Stunden, wie 2 Stunden, bis einige Wochen.
  • Die erfindungsgemäß erhaltene Form A von Omeprazol ist weitgehend frei von anderen kristallinen und nicht-kristallinen Formen von Omeprazol, wie Form B von Omeprazol. Unter weitgehend frei von anderen Formen von Omeprazol ist hier zu verstehen, daß die Form A von Omeprazol weniger als 10% und vorzugsweise weniger als 5% an anderen Formen von Omeprazol, z.B. Form B von Omeprazol, enthält.
  • Die Form A von Omeprazol weist auch im Gemisch mit einer oder mehreren anderen festen Formen von Omeprazol, z.B. Form B von Omeprazol, vorteilhafte Eigenschaften auf, wie eine höhere chemische Stabilität als reine Form B von Omeprazol. Gemische, die einen bestimmten Gewichtsanteil der Form A von Omeprazol enthalten, sind auch chemisch stabiler als Gemische, die einen geringeren Gewichtsanteil der Form A von Omeprazol enthalten. Zur Herstellung derartiger, die Form A von Omeprazol enthaltenden Gemischen kann man beispielsweise erfindungsgemäß hergestellte Form A von Omeprazol mit anderen festen Formen von Omeprazol, wie gemäß dem Stand der Technik hergestellter Form B, mischen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Gemische, die Form A von Omeprazol im Gemisch mit anderen festen Formen von Omeprazol enthalten. Derartige Gemische enthalten vorzugsweise mehr als 50 Gew.-% Form A von Omeprazol. Weitere Ausführungsformen sind beispielsweise Gemische, die eine detektierbare Menge der Form A von Omeprazol, 1%, 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% oder 99% (bezogen auf das Gewicht) Form A von Omeprazol enthalten.
  • Beispiele für andere feste Formen von Omeprazol sind u.a. Form B von Omeprazol, amorphe Formen und andere Polymorphe.
  • Eine detektierbare Menge der Form A von Omeprazol ist eine Menge, die mit herkömmlichen Methoden, wie z.B. FT-IR, Raman-Spektroskopie, Röntgenpulverbeugung und dergleichen, detektiert werden kann.
  • Unter den Begriff chemische Stabilität fallen u.a. Wärme- und Lichtstabilität.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung, d.h. erfindungsgemäß hergestellte Form A von Omeprazol, wird durch Röntgenpulverbeugung, eine an sich bekannte Methode, analysiert, charakterisiert und von der Form B von Omeprazol unterschieden. Als weitere Methode zur Analyse, Charakterisierung und Unterscheidung der Form A von Omeprazol von der Form B von Omeprazol eignet sich die Raman-Spektroskopie.
  • Die Form A von Omeprazol wirkt als Magensäuresekretionshemmer und eignet sich zur Verwendung als Antiulkusmittel. In allgemeinerem Sinne kann sie zur Behandlung von mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Krankheiten bei Säugetieren und inbesondere beim Menschen einschließlich von z.B. Refluxösophagitis, Gastritis, Duodenitis, Magengeschwür und Zwölffingerdarmgeschwür verwendet werden. Sie eignet sich ferner zur Behandlung anderer gastrointestinaler Erkrankungen, bei denen eine sekretionshemmende Wirkung im Magen erwünscht ist, z.B. bei Patienten unter NSAIM-Therapie, bei Patienten mit Dyspepsie ohne einhergehende Geschwüre (Non Ulcer Dyspepsia), bei Patienten mit symptomatischem gastroösophagealem Reflux und bei Patienten mit Gastrinomen. Sie kann auch bei Intensivpatienten, bei Patienten mit akuten Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt, prä- und postoperativ zur Verhinderung von Magensäureaspiration und zur Behandlung von Streßulkusbildung verwendet werden. Die erfindungsgemäße Verbindung eignet sich auch zur Behandlung von Psoriasis sowie zur Behandlung von Helicobacter-Infektionen und damit in Zusammenhang stehenden Krankheiten. Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch zur Behandlung von Entzündungskrankheiten bei Säugetieren einschließlich Menschen verwendet werden.
  • Zur Versorgung des Patienten mit einer wirksamen Dosis von Form A von Omeprazol gemäß der Erfindung kommt jeder beliebige Verabreichungsweg in Betracht. So kann man beispielsweise perorale oder parenterale Formulierungen und dergleichen einsetzen. Beispiele für Dosierungsformen sind Kapseln, Tabletten, Dispersionen, Suspensionen und dergleichen, z.B. magensaftresistent beschichtete Kapseln und/oder Tabletten, Kapseln und/oder Tabletten mit magensaftresistent beschichteten Omeprazol-Pellets. In allen Dosierungsformen kann Form A von Omeprazol mit anderen geeigneten Bestandteilen vermischt sein.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff Form A von Omeprazol zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff und gegebenenfalls anderen therapeutisch wirksamen Bestandteilen. Zusammensetzungen, die andere therapeutisch wirksame Bestandteile enthalten, sind insbesondere bei der Behandlung von Helicobacter-Infektionen von Interesse. Gegenstand der Erfindung sind ferner die Verwendung von Form A von Omeprazol bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Erkrankung und ein Verfahren zur Behandlung einer mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Erkrankung, bei dem man einem daran leidenden Empfänger eine therapeutisch wirksame Menge der Form A von Omeprazol verabreicht.
  • Zu den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gehören Zusammensetzungen für die perorale oder parenterale Verabreichung. Die Zusammensetzungen werden zweckmäßigerweise in Einzeldosisform dargeboten und nach in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt.
  • Bei der Ausübung der Erfindung hängen der am besten geeignete Verabreichungsweg sowie die Größe einer therapeutischen Dosis der Form A von Omeprazol in jedem gegebenen Fall von der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit ab. Dosierung und Dosierungshäufigkeit können auch dem Alter, dem Körpergewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten entsprechend variieren. Für Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom werden möglicherweise spezielle Anforderungen benötigt, wie z.B. die Notwendigkeit höherer Dosierungen als bei einem Durchschnittspatienten. Bei Kindern und Patienten mit Leberkrankheiten sowie Patienten unter Langzeitbehandlung sind etwas unter dem Durchschnitt liegende Dosierungen im allgemeinen vorteilhaft. Daher kann es bei einigen Erkrankungen notwendig sein, außerhalb der nachfolgend angegebenen Bereiche liegende Dosierungen zu verwenden. Derartige höher und niedrigere Dosierungen liegen im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
  • Eine geeignete orale Dosisform kann im allgemeinen einen Dosisbereich von 5 mg bis 250 mg Gesamttagesdosis, die in einer einzigen Dosis oder gleichen Teildosen verabreicht wird, abdecken. Ein bevorzugter Dosisbereich liegt bei 10 mg bis 80 mg.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach herkömmlichen Methoden als Wirkkomponente in inniger Abmischung mit einem pharmazeutischen Träger vereinigt werden, wie z.B. die oralen Formulierungen gemäß WO 96/01623 und EP 247 983 , worauf hiermit in vollem Umfang ausdrücklich Bezug genommen wird.
  • Ebenfalls in Betracht kommen Kombinationstherapien mit der Form A von Omeprazol und anderen Wirkstoffen in separaten Dosierungsformen oder in einer fixierten Dosierungsform. Beispiele für derartige Wirkstoffe sind antibakterielle Verbindungen, nichtsteroidale antiinflammatorisch wirkende Mittel, Antacida, Alginate und Prokinetika.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung, d.h. der Form A von Omeprazol, wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, die jedoch den Schutzbereich der Erfindung gemäß der obigen Beschreibung oder den nachfolgenden Ansprüchen in keiner Weise einschränken sollen.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Herstellung der Form A von Omeprazol
  • Methanol (348 ml) mit Ammoniak (1,3 ml, 25%ig) wird bei Raumtemperatur mit Omeprazol (55,8 g) versetzt. Danach wird die Suspension in der Dunkelheit etwa 45 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (<5 mbar) 18 Stunden bei 30°C getrocknet. Ausbeute: 43,9 g.
  • Beispiel 2
  • Herstellung der Form B von Omeprazol
  • Methanol (750 ml) mit Ammoniak (0,7 ml, 25%ig) wird bei 50°C mit Omeprazol (50 g) versetzt. Danach wird die Lösung filtriert und innerhalb von etwa 20 Minuten auf ungefähr 0°C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit eiskaltem Methanol gewaschen und dann getrocknet. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck (<5 mbar) 24 Stunden bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 39 g.
  • Beispiel 3
  • Charakterisierung der Form A von Omeprazol und der Form B von Omeprazol mittels Röntgenpulverbeugung
  • Die Röntgenbeugungsanalyse wurde nach Standardverfahren durchgeführt, die z.B. in Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; oder Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York, zu finden sind. Die Elementarzellenparameter für Form A und B von Omeprazol wurden mit dem Programm "TREOR" von Werner, P.-E., Eriksson, L., und Westdahl, M., J. Appl. Crystallogr. 18 (1985), 367-370, aus den Guinier-Röntgenpulverdiffraktogrammen berechnet. Die Tatsache, daß die Positionen aller Peaks in den Diffraktogrammen für Form A und Form B von Omeprazol unter Verwendung der jeweiligen Elementarzellenparameter berechnet werden können, beweist, daß die Elementarzellen korrekt sind und die Diffraktogramme für die reinen Formen bezeichnend sind. Das Diffraktogramm der gemäß Beispiel 1 der vorliegenden Anmeldung hergestellten Form A von. Omeprazol ist in 1 dargestellt, und das Diffraktogramm der gemäß Beispiel 2 der vorliegenden Anmeldung hergestellten Form B von Omeprazol ist in 2 dargestellt.
  • Die mit aus der Braggschen Formel berechneten d-Werten und Intensitäten identifizierten Peaks wurden aus den Diffraktogrammen der Form A und der Form B von Omeprazol entnommen und sind in Tabelle 1 aufgeführt. In dieser Tabelle sind auch die Elementarzellenparameter für die Formen A und B von Omeprazol angegeben. Da die relativen Intensitäten weniger zuverlässig sind, werden anstelle numerischer Werte die folgenden Definitionen verwendet:
    % relative Intensität Definition
    25-100 vs (sehr stark)
    10-25 s (stark)
    3-10 m (mittel)
    1-3 w (schwach)
  • Einige zusätzliche schwache oder sehr schwache Peaks in den Diffraktogrammen wurden aus Tabelle 1 weggelassen.
  • Tabelle 1. Röntgenpulverbeugungsdaten für Form A und Form B von Omeprazol gemäß den 1 und 2. Alle für Form A und Form B von Omeprazol angegebenen Peaks können mit den nachstehend aufgeführten Elementarzellen indiziert werden.
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Die triklinen Elementarzellen waren:
    Elementarzelle Form A Elementarzelle Form B
    a = 10,410(4) Å a = 10,257(10) Å
    b = 10,468(3) Å b = 10,717(6) Å
    c = 9,729(4) Å c = 9,694(10) Å
    α = 111,51(3)° α = 112,14(7)°
    β = 116,78(3)° (β = 115,56(5)°
    γ = 90,77(3)° γ = 91,76(7)°

Claims (12)

  1. Form A von Omeprazol, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverdiffraktogramm, das im wesentlichen die folgenden d-Werte aufweist:
    Figure 00140001
    und die Abwesenheit einer Bande bei 1364 cm–1 im Raman-Spektrum.
  2. Form A von Omeprazol nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine trikline Elementarzelle mit den Parametern a = 10,410(4) Å, b = 10,468(3) Å, c = 9,729(4) Å, α = 111,51(3)°, β = 116,78(3)°, γ = 90,77(3)° aufweist.
  3. Omeprazolzusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mehr als 80 Gew.-% der gemäß Anspruch 1 definierten Form A von Omeprazol enthält.
  4. Omeprazolzusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 90 Gew.-% der Form A von Omeprazol enthält.
  5. Omeprazolzusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 95 Gew.-% der Form A von Omeprazol enthält.
  6. Omeprazolzusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 98 Gew.-% der Form A von Omeprazol enthält.
  7. Omeprazolzusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 99 Gew.-% der Form A von Omeprazol enthält.
  8. Verfahren zur Herstellung von Form A von Omeprazol nach Anspruch 1 oder 2, bei dem man: a) Omeprazol beliebiger Form oder ein Gemisch beliebiger Formen in einem geeigneten Lösungsmittel bei 15-25°C löst oder suspendiert; b) die Lösung mindestens 2 Stunden kristallisieren läßt und c) die so erhaltene Form A von Omeprazol isoliert.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man in Schritt a) das Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Aceton, Essigsäureethylester, Methyl-tert.-butylether, Toluol oder einem Gemisch davon auswählt.
  10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß man Schritt b) unter Verwendung der Form A von Omeprazol zur Einleitung der Kristallisation durchführt.
  11. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend Form A von Omeprazol nach einem der Ansprüche 1-7 in Abmischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
  12. Verwendung von Form A von Omeprazol nach einem der Ansprüche 1-7 als Wirkstoff bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von gastrointestinalen Störungen.
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Application Number Priority Date Filing Date Title
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US10/076,225 US20020156284A1 (en) 1998-11-10 2002-02-13 Crystalline form of omeprazole

Publications (2)

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DE69811868D1 DE69811868D1 (de) 2003-04-10
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
SI20019A (sl) 1998-07-13 2000-02-29 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola
IL142703A (en) * 1998-11-10 2006-04-10 Astrazeneca Ab Crystalline form of omeprazole
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6262086B1 (en) * 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6262085B1 (en) * 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6750064B2 (en) * 2000-12-28 2004-06-15 S.S.C.I. Inc. Methods of screening for possible solid forms
SI20875A (sl) 2001-04-25 2002-10-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Kristalna oblika omeprazola
US7855082B1 (en) 2001-10-31 2010-12-21 Astrazeneca Ab Raman spectroscopic method for determining the ratio of 5-methoxy and 6-methoxy isomers of omeprazole
EP1485373A1 (de) 2003-02-05 2004-12-15 Teva Pharmaceutical Industries Limited Verfahren zur stabilisierung von lansoprazol
CA2518999A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
JP2007510136A (ja) * 2003-10-06 2007-04-19 ソルヴィーアス　アクチェンゲゼルシャフト 分子状固体の結晶形態を並行検出する方法
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
WO2006073779A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Transform Phamaceuticals, Inc. Novel omeprazole forms and related methods
EP1907375B1 (de) * 2005-06-08 2013-07-24 LEK Pharmaceuticals d.d. Kristallines solvat von omeprazol-natrium
WO2007008588A2 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Omeprazole form b
AU2006299424A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric H+, K+-ATPase with enhanced therapeutic properties
EP2068841B1 (de) 2006-10-05 2018-09-26 Santarus, Inc. Neuartige formulierungen von protonenpumpenhemmern und verfahren zu ihrer verwendung
EP2086543A2 (de) 2006-10-27 2009-08-12 The Curators of the University of Missouri Zusammensetzungen mit mindestens einem säurelabilen protonenpumpen-hemmenden mittel, wahlweise anderen pharmazeutisch wirksamen mitteln und anwendungsverfahren dafür
EA200900985A1 (ru) 2007-01-31 2009-12-30 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Способ получения оптически чистого омепразола
US8018588B2 (en) * 2007-06-06 2011-09-13 Aptuit, Inc. Sample holder and sample preparation device
US20090010388A1 (en) * 2007-06-06 2009-01-08 Stahly Barbara C Microplate and methods of using the same
US20090104236A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Pharmaceutics International, Inc. Pharmaceutical solid hybrids
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
WO2009137648A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Aptapharma, Inc. Multilayer proton pump inhibitor tablets
WO2010134099A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Cadila Healthcare Limited One pot process for preparing omeprazole and related compounds
KR20130028701A (ko) * 2009-11-03 2013-03-19 판미라 파마슈티칼스, 엘엘씨 ５-리폭시게나제 활성화 단백질 억제제 및 그의 중간체의 제조 방법
GB201001075D0 (en) * 2010-01-22 2010-03-10 Cyclacel Ltd Crystalline forms
RU2501549C1 (ru) 2012-08-30 2013-12-20 Авва Девелопмент Лтд Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
RU2726320C1 (ru) * 2020-02-09 2020-07-13 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кемеровский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КемГМУ) Способ определения примесных компонентов омепразола
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
ES2078447T3 (es) 1990-06-15 1995-12-16 Merck & Co Inc Un procedimiento de cristalizacion para mejorar la estructura y el tamaño de los cristales.
US5877192A (en) * 1993-05-28 1999-03-02 Astra Aktiebolag Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
WO1995018612A1 (en) * 1994-01-05 1995-07-13 Aktiebolaget Astra A method for treatment of psoriasis, by omeprazole or related compounds
US5856493A (en) * 1995-02-06 1999-01-05 Smithkline Beecham Corporation Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
SE521100C2 (sv) * 1995-12-15 2003-09-30 Astra Ab Förfarande för framställning av en bensimidazolförening
TW385306B (en) 1996-11-14 2000-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Method for producing crystals of benzimidazole derivatives
SE510666C2 (sv) * 1996-12-20 1999-06-14 Astra Ab Nya Kristallmodifikationer
SE9704183D0 (sv) 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New process

Also Published As

Publication number Publication date
TW533203B (en) 2003-05-21
EE200100248A (et) 2002-10-15
HRP20010281B1 (en) 2004-04-30
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EP0969819A2 (de) 2000-01-12
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RU2207339C2 (ru) 2003-06-27
WO1999008500A3 (en) 1999-07-29
IS5935A (is) 2001-05-07
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FIU980578U0 (fi) 1998-12-21
US6384059B1 (en) 2002-05-07
NO20012286L (no) 2001-07-03
ATE233755T1 (de) 2003-03-15
DE69811868D1 (de) 2003-04-10
SK5452001A3 (en) 2001-11-06
IL142703A0 (en) 2002-03-10
SI0969819T1 (en) 2003-06-30
CZ301635B6 (cs) 2010-05-12
UA72748C2 (en) 2005-04-15
ES2139559T1 (es) 2000-02-16
WO1999008500A2 (en) 1999-02-25
PT969819E (pt) 2003-06-30
US6150380A (en) 2000-11-21
JP2001522780A (ja) 2001-11-20
CA2363810A1 (en) 1999-02-25
ZA9811174B (en) 2000-06-07
US20020156284A1 (en) 2002-10-24
EP1221314A1 (de) 2002-07-10
DE29823393U1 (de) 1999-05-27
SK286562B6 (sk) 2009-01-07
EP0969819B1 (de) 2003-03-05
CA2284470C (en) 2002-02-26
IS2025B (is) 2005-08-15
HRP20010281A2 (en) 2002-06-30
TR200101282T2 (tr) 2001-11-21
DE969819T1 (de) 2000-04-06
NZ511377A (en) 2003-04-29
NO320014B1 (no) 2005-10-10
BR9816067A (pt) 2001-08-07
EE04279B1 (et) 2004-04-15
FI3873U1 (fi) 1999-03-22
AU1355199A (en) 1999-03-08
DZ2669A1 (fr) 2003-03-22

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