SK286562B6 - Kryštalická forma A omeprazolu, kompozícia a farmaceutický prípravok s jej obsahom, spôsob jej prípravy a jej použitie - Google Patents

Kryštalická forma A omeprazolu, kompozícia a farmaceutický prípravok s jej obsahom, spôsob jej prípravy a jej použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286562B6
SK286562B6 SK545-2001A SK5452001A SK286562B6 SK 286562 B6 SK286562 B6 SK 286562B6 SK 5452001 A SK5452001 A SK 5452001A SK 286562 B6 SK286562 B6 SK 286562B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
omeprazole
weak
thick
omeprazole form
weight
Prior art date
Application number
SK545-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK5452001A3 (en
Inventor
Karin L�VQVIST
David Noreland
Gunnel Sund�N
Ingvar Ym�N
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27543202&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286562(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK5452001A3 publication Critical patent/SK5452001A3/sk
Publication of SK286562B6 publication Critical patent/SK286562B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Kryštalická forma A 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2- pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu, t. j. omeprazolu, je charakterizovaná difrakčným práškovým röntgenogramom a neprítomnosťou pásu Ramanovej spektroskopie pri 1364 cm-1. Opísané sú tiež spôsob prípravy formy A omeprazolu, omeprazolová kompozícia s obsahom formy A omeprazolu vyšším ako 80 % hmotn., farmaceutická kompozícia obsahujúca túto formu alebo omeprazolovú kompozíciu a ich použitie ako účinnej zložky na výrobu lieku na liečenie gastrointestinálnych ochorení.

Description

Predložený vynález sa týka kryštalickej formy 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu. 5-Metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol je známy pod triviálnym názvom omeprazol a jeho kryštalická forme je v ďalšom opísaná ako forma A omeprazolu. Okrem toho sa predložený vynález týka tiež použitia formy A omeprazolu na liečenie gastrointestinálnych ochorení, farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú formu A omeprazolu a spôsobov prípravy formy A omeprazolu.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol s triviálnym názvom omeprazol, ako aj jej terapeuticky prijateľné soli, sú opísané v patentovom spise EP 05129. Jednoduché kryštalické róntgenové údaje a odvodenú molekulovú štruktúru až doposiaľ jedinej známej kryštalickej formy omeprazolu opísali Obishi a kol., Acta Cryst. (1989), C45, 1921 - 1923. Táto publikovaná kryštalická forma omeprazolu sa ďalej uvádza ako forma B omeprazolu.
Omeprazol je inhibítorom protónovej pumpy, je teda účinný pri inhibícii sekrécie žalúdočnej kyseliny a je využiteľný ako protivredový prostriedok. Vo všeobecnejšom zmysle možno omeprazol použiť na liečenie chorôb súvisiacich so žalúdočnou kyselinou u cicavcov a najmä u človeka.
Podstata vynálezu
Prekvapujúco sa zistilo, že látka omeprazol môže existovať vo viacerých ako v jednej kryštalickej forme. Cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť formu A omeprazolu. Ďalším cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť tiež spôsob prípravy formy A omeprazolu, v podstate bez obsahu iných foriem omeprazolu. Ako spôsob rozlíšenia formy A omeprazolu od iných foriem kryštalických a nekryštalických foriem omeprazolu sa používa rôntgenová prášková difrakcia (X-ray powder diffiaction, XRPD). Okrem toho je cieľom predloženého vynálezu poskytnúť farmaceutické prípravky obsahujúce formu A omeprazolu.
Forma A omeprazolu je kryštalická forma, ktorá má výhodné vlastnosti, ako je to, že je dobre definovaná, je termodynamicky stabilná a menej hygroskopická ako forma B omeprazolu, predovšetkým pri laboratórnej teplote. Forma A omeprazolu má tiež lepšiu chemickú stabilitu, ako je termostabilita a stabilita proti svetlu, než forma B omeprazolu.
Forma B omeprazolu sa môže pri určitých podmienkach, úplne alebo čiastočne konvertovať na formu A omeprazolu. Omeprazol formy A je týmto charakterizovaný ako termodynamicky stabilnejší než omeprazol formy B.
Forma A omeprazolu sa ďalej vyznačuje tým, že je v podstate nehygroskopická.
Forma A omeprazolu je charakterizovaná polohami a intenzitami píkov v rôntgenovom práškovom difraktograme ako aj parametrami elementárnych buniek. Rozmery elementárnych buniek sa vypočítali z presných Guinierových údajov. Údaje rôntgenového práškového difraktogramu ako aj parametre elementárnych buniek pre formu B omeprazolu sú rozdielne v porovnaní s formou A omeprazolu. Forma A omeprazolu sa môže teda rozlíšiť od formy B omeprazolu, s použitím rontgenovej práškovej difrakcie.
Forma A omeprazolu podľa predloženého vynálezu sa vyznačuje tým, že poskytuje difrakčný práškový rôntgenogram, ako je uvedený na obrázku 1, ktorý má v podstate nasledujúce d-hodnoty a intenzity.
Forma A Forma B
d-hodnota (nm) Relatívna intenzita d-hodnota (nm) Relatívna intenzita
0,95 veľmi silný 0,371 silný
0,79 silný 0,359 stredný
0,74 slabý 0,348 stredný
0,72 veľmi silný 0,345 silný
0,60 stredný 0,331 slabý
0,56 silný 0,322 silný
0,56 silný 0,317 stredný
0,51 silný 0,311 slabý
0,489 slabý 0,304 slabý
0,464 stredný 0,300 slabý
0,460 stredný 0,291 slabý
SK 286562 Β6
Forma A Forma B
d-hodnota (nm) Relatívna intenzita d-hodnota (nm) Relatívna intenzita
0,453 slabý 0,286 slabý
0,449 stredný 0,285 slabý
0,431 stredný 0,275 slabý
0,419 slabý 0,267 slabý
0,415 slabý 0,245 slabý
0,395 slabý 0,241 slabý
Piky zhodné s d-hodnotami vypočítanými z Braggovho vzorca a intenzít sa získali z Guinierovho difraktogramu formy A omeprazolu. Relatívne intenzity sú menej hodnoverné a namiesto číselných hodnôt sa používajú nasledujúce definície;
% relatívnej intenzity * definícia
25- 100 vs (very strong - veľmi silný)
10-25 s (strong - silný)
3-10 m (médium - stredný)
1-3 w (weak - slabý) * Relatívne intenzity sú odvodené z difraktogramov meraných pri stabilných štrbinách.
Forma A omeprazolu podľa predloženého vynálezu sa ďalej vyznačuje triklinickými elementárnymi bunkami s parametrami:
a = 10,410(4) Á = 1,0410(4) nm b = 10,468(3) Ä = 1,0468(3) nm c = 9,729(4) Ä = 0,9729(4) nm a = 111,51(3)° β= 116,78(4)° γ = 90,77(3)°
Forma A omeprazolu sa môže tiež charakterizovať pomocou Ramanovej spektroskopie, pričom forma A omeprazolu je charakterizovaná neprítomnosťou pásu pri 1364 cm1, ktorý sa pozoruje pri forme B omeprazolu, a pomerom relatívnych intenzít pásov 842 cm'1 a 836 cm'1. Pomer (intenzita pásu 842 cnť’/intenzita pásu 836 cm'1) je menej ako 1 pre formu A omeprazolu a, zatiaľ čo pomer je viac ako 1 pre formu B omeprazolu.
Podľa predloženého vynálezu je ďalej poskytnutý spôsob prípravy formy A omeprazolu.
Forma A omeprazolu sa získa na základe pomalej kryštalizácie a forma B omeprazolu sa získa z rýchlej kryštalizácie. Forma A omeprazolu sa môže pripraviť kryštalizačnou reakciou alebo rekryštalizáciou akejkoľvek formy alebo zmesi akýchkoľvek foriem vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, pri približne laboratórnej teplote a počas predĺženého časového obdobia. Príklady predĺženého časového obdobia zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na, niekoľko hodín, ako sú 2 hodiny, až po niekoľko týždňov. Vhodnými rozpúšťadlami sú alkylalkoholy a predovšetkým nižšie alkoholy obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka.
Forma A omeprazolu sa môže tiež pripraviť suspendovaním akejkoľvek formy omeprazolu alebo zmesi akýchkoľvek foriem omeprazolu, vo vhodnom rozpúšťadle pri približne laboratórnej teplote a počas predĺženého časového obdobia. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na, metanol, etanol, acetón, etylacetát, metyl-terc-butyléter, toluén alebo akákoľvek ich zmes. Príklady predĺženého časového obdobia zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na, niekoľko hodín, ako sú 2 hodiny, až po niekoľko týždňov.
Forma A omeprazolu ziskaná podľa predloženého vynálezu je v podstate prostá akýchkoľvek iných kryštalických a nekryštalických foriem omeprazolu, ako je forma B omeprazolu. Pod termínom, v podstate prostá akýchkoľvek iných foriem omeprazolu, je potrebné rozumieť, že forma A omeprazolu obsahuje menej ako 10 %, výhodne menej ako 5 % akýchkoľvek iných foriem omeprazolu, napríklad formy B omeprazolu.
Forma A omeprazolu v zmesi s ďalšou pevnou formou/ďalšimi pevnými formami omeprazolu, napríklad formou B omeprazolu, má taktiež výhodné vlastnosti, ako je to, že je chemicky stabilnejšia než čistá forma B omeprazolu. Zmesi obsahujúce určité hmotnostné množstvo formy A omeprazolu sú taktiež stabilnejšie ako iné zmesi obsahujúce menšie hmotnostné množstvo formy A omeprazolu. Takéto zmesi obsahujúce formu A sa môžu pripraviť napríklad zmiešaním formy A omeprazolu, pripravenej podľa predloženého vynálezu, s ďalšími pevnými formami omeprazolu, ako je forma B omeprazolu, pripravená podľa doterajšieho stavu techniky.
Predložený vynález sa taktiež týka zmesí obsahujúcich formu A omeprazolu v zmesi s ďalšími pevnými formami omeprazolu. Takéto zmesi obsahujú výhodne viac ako 50 % hmotnostných formy A omeprazolu. Ďalšie uskutočnenia zahŕňajú napríklad zmesi obsahujúce detekovateľné množstvo formy A omeprazolu, 1%, 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80 %, 90 %, 95%, 98 % alebo 99% (hmotnostných) formy A omeprazolu.
SK 286562 Β6
Príklady ďalších pevných foriem omeprazolu zahrňujú, ale nie sú obmedzené na, formu B omeprazolu, amorfné formy a ďalšie polymorfeé formy.
Detegovatefným množstvom formy A omeprazolu je množstvo, ktoré je možné detegovať s použitím konvenčných techník, ako je FT-IR, Ramanova spektroskopia, XRPD a podobne.
Vyjadrenie chemickej stability zahŕňa, ale nie je obmedzené na, tepelnú stabilitu a svetelnú stabilitu. Zlúčenina podľa vynálezu, t. j. forma A omeprazolu, pripravená podľa predloženého vynálezu, sa analyzuje, charakterizuje a rozlišuje od formy B omeprazolu pomocou rôntgenovej práškovej difrakcie, metódy, ktorá je bežne známa. Ďalšou vhodnou metódou na analýzu, charakterizovanie a rozlíšenie formy A omeprazolu od formy B omeprazolu je Ramanova spektroskopia.
Forma A omeprazolu je účinná ako inhibítor sekrécie žalúdočnej kyseliny a je využiteľná ako protivredový prostriedok. Vo všeobecnejšom význame, môže sa použiť na liečenie stavov spojených so žalúdočnou kyselinou u cicavcov, predovšetkým u človeka, vrátane napríklad stavov, ako je reflux pri zápale pažeráka, gastritída, duodenitída, žalúdočný vred a dvanástnikový vred. Okrem toho sa môže použiť na liečenie ďalších gastrointestinálnych ochorení, kde sa požaduje inhibičný účinok žalúdočnej kyseliny, napríklad pri pacientoch s nevredovou dyspepsiou, pri pacientoch so symptomatickým refluxným gastro-ezofágovým ochorením a pri pacientoch s gastrinómom. Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa môže tiež použiť pri pacientoch v situáciách intenzívnej starostlivosti, pri pacientoch s akútnym krvácaním horného gastrointestinálneho traktu, pre- a postoperačne na zamedzenie ašpirácie žalúdočnej kyseliny a na liečenie stresovej ulcerácie. Okrem toho sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu môže využiť tiež na liečenie psoriázy ako aj na liečenie infekcií Helicobacter a s nimi súvisiacich ochorení. Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa môže tiež použiť na liečenie zápalových stavov u cicavcov, vrátane človeka.
Na poskytnutie pacientovi účinnej dávky formy A omeprazolu podľa predloženého vynálezu sa môže použiť akákoľvek vhodná cesta. Môžu sa napríklad použiť perorálne alebo parenterálne prípravky a podobne. Dávkové formy zahŕňajú kapsuly, tablety, disperzie, suspenzie a podobne, napríklad entericky poťahované kapsuly a/alebo tablety, kapsuly a/alebo tablety obsahujúce entericky poťahované granuly omeprazolu. Vo všetkých dávkových formách sa forma A omeprazolu môže zmiešať s ďalšími vhodnými zložkami.
Predložený vynález sa ďalej týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich formu A omeprazolu ako účinnú zložku, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom, riedidlom alebo excipientom a prípadne ďalšími terapeutickými zložkami. Kompozície obsahujúce ďalšie terapeutické zložky sú predovšetkým zaujímavé pri liečení infekcií Helicobacter. Vynález tiež poskytuje použitie formy A omeprazolu na výrobu lieku na použitie pri liečení stavov súvisiacich so žalúdočnou kyselinou, pričom tento spôsob zahŕňa podávanie subjektu trpiacemu uvedeným stavom terapeuticky účinné množstvo formy A omeprazolu.
Kompozície podľa predloženého vynálezu zahŕňajú kompozície vhodné na perorálne alebo parenterálne podávanie. Kompozície sa môžu vhodne poskytovať v jednotkových dávkových formách a pripravovať sa s použitím akýchkoľvek postupov známych zo stavu techniky.
Pri praktickom uskutočnení vynálezu, najvhodnejšia cesta podávania ako aj rozsah terapeutickej dávky formy A omeprazolu v každom jednotlivom prípade bude závisieť od povahy a závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť. Dávka a frekvencia dávky sa taktiež môže meniť v závislosti od veku, telesnej hmotnosti a odozvy jednotlivého pacienta. Špecifické požiadavky môžu byť potrebné u pacientov, ktorí majú Zollinger-Ellisonov syndróm, ako je potreba vyšších dávok, nezje priemerná dávka pre pacienta. Pre deti a pacientov s chorobami pečene ako aj pre pacientov s dlhodobou liečbou budú vo všeobecnosti osožné dávky, ktoré sú o niečo nižšie, ako je priemerná dávka. Teda pri niektorých stavoch môže byť potrebné, aby sa použili dávky, ktoré sú mimo uvedené rozsahy. Takéto vyššie a nižšie dávky spadajú do rozsahu predloženého vynálezu.
Vo všeobecnosti, vhodná orálna dávková forma pokrýva rozsah dávky od 5 mg do 250 mg z celkovej dennej dávky, podávanej v jednej jednoduchej dávke alebo v rovnomerne rozdelených dávkach. Výhodný rozsah dávok predstavuje od 10 mg do 80 mg.
Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa môže kombinovať ako účinná zložka v dokonalej zmesi s farmaceutickým nosičom podľa zvyčajných metodík, ako sú orálne prípravky opísané v dokumentoch WO 96/01623 a EP 247 983, obsah ktorých je tu týmto ako celok začlenený vo forme odkazu.
Môžu sa tiež použiť kombinačné terapie obsahujúce formu A omeprazolu a ďalšie účinné zložky v oddelených dávkových formách alebo v jednej ustálenej dávkovej forme. Príklady takýchto účinných zložiek zahŕňajú antibakteriálne zlúčeniny, nesteroidné protizápalové prostriedky, antacidné činidlá, algináty a prokinetické prostriedky.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 znázorňuje rôntgenový práškový difraktogram formy A omeprazolu.
Obr. 2 znázorňuje rôntgenový práškový difraktogram formy B omeprazolu.
Nasledujúce príklady slúžia na ďalšiu ilustráciu prípravy zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, t. j. formy A omeprazolu, ale nie sú mienené ako obmedzenie rozsahu vynálezu, ktorý je definovaný alebo nárokovaný neskôr.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava formy A omeprazolu
Omeprazol (55,8 g) sa pri laboratórnej teplote pridal do metanolu (348 ml) obsahujúceho amoniak (1,3 ml; 25 %). Suspenzia sa potom miešala v tme počas približne 45 hodín a potom sa prefiltrovala. Filtrát sa sušil počas 18 hodín pri teplote 30 °C pri zníženom tlaku (menej ako 5 mbar). Výťažok: 43,9 g.
Príklad 2
Príprava formy B omeprazolu
Omeprazol (50 g) sa pridal do metanolu (750 ml) obsahujúceho čpavok (0,7 ml; 25 %) pri teplote 50 °C. Roztok sa následne prefiltroval a ochladil v priebehu asi 20 minút na teplotu približne 0 °C. Vytvorené kryštály sa odfiltrovali a premyli sa s ľadovo chladným metanolom a potom sa vysušili. Filtrát sa sušil počas 24 hodín pri teplote 40 °C pri zníženom tlaku (menej ako 5 mbar). Výťažok: 39 g.
Príklad 3
Charakterizácia formy A omeprazolu a formy B omeprazolu s použitím rontgenovej práškovej difrakcie
Rôntgenová difrakčná analýza sa uskutočnila podľa štandardných postupov, ktoré možno nájsť napríklad v publikáciách Bunna, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London alebo Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Parametre elementárnych buniek pre formu A a B omeprazolu sa vypočítali z Guinierových rontgenových práškových difraktogramov s použitím programu „TREOR“ od Wemera, P.-E., Erikssona, L. a Westdahla, M., J. Appl. Crystallogr. 18 (1985) 367 - 370. Skutočnosť, že polohy všetkých píkov v difraktogramoch pre formu A a formu B omeprazolu sa môžu vypočítať s použitím parametrov príslušných elementárnych buniek dokazuje, že elementárne bunky sú správne a že difraktogramy sú preúkaznými pre čisté formy. Difraktogram formy A omeprazolu, pripravenej podľa príkladu 1 predloženej prihlášky vynálezu, je znázornený na obrázku 1 a difraktogram formy B omeprazolu, pripravenej podľa príkladu 2 predloženej prihlášky vynálezu, je znázornený na obrázku 2.
Piky, zhodné s d-hodnotami vypočítanými z Braggovho vzorca a intenzít, sa získali z difraktogramov pre formu A omeprazolu a pre formu B omeprazolu a sú uvedené v tabuľke 1. V tejto tabuľke sú taktiež uvedené parametre elementárnych buniek pre formu A omeprazolu a formu B omeprazolu. Relatívne intenzity sú menej spoľahlivé a namiesto číselných hodnôt sa používajú nasledovné definície:
% relatívnej intenzity 25 -100 10-25 3-10 1-3 definícia vs (very strong - veľmi silný) s (strong - silný) m (médium - stredný) w (weak - slabý)
Z tabuľky 1 boli vynechané niektoré ďalšie slabé alebo veľmi slabé piky nájdené v difraktogramoch.
Tabuľka 1
Údaje rôntgenovej práškovej difrakcie pre formu A omeprazolu a formu B omeprazolu uvedené na obrázkoch 1 a 2. Všetky zaznamenané piky pre formu A omeprazolu a formu B omeprazolu sa môžu označiť s uvedenými elementárnymi bunkami.
Forma A Forma B
d-hodnota (nm) Relatívna intenzita d-hodnota (nm) Relatívna intenzita
0,95 veľmi silný 0,96 veľmi silný
0,79 silný 0,80 stredný
0,74 slabý 0,79 stredný
0,72 veľmi silný 0,75 slabý
0,60 stredný 0,71 veľmi silný
0,56 silný 0,59 stredný
0,52 silný 0,56 stredný
0,51 silný 0,53 silný
0,489 slabý 0,51 silný
Forma A Forma B
d-hodnota (nm) Relatívna intenzita d-hodnota (nm) Relatívna intenzita
0,464 stredný 0,454 stredný
0,460 stredný 0,448 silný
0,453 slabý 0,441 stredný
0,449 stredný 0,414 slabý
0,431 stredný 0,375 silný
0,419 slabý 0,357 stredný
0,415 slabý 0,347 silný
0,395 slabý 0,340 slabý
0,371 silný 0,328 silný
0,359 stredný 0,322 stredný
0,348 stredný 0,302 slabý
0,345 silný 0,297 slabý
0,331 slabý 0,287 slabý
0,322 silný 0,237 slabý
0,317 stredný
0,311 slabý
0,304 slabý
0,300 slabý
0,291 slabý
0,286 slabý
0,285 slabý
0,275 slabý
0,267 slabý
0,245 slabý
0,241 slabý
1,0410 (4) nm
1,0468 (3) nm
Triklinickými elementárnymi bunkami sú: Forma A elementárnej bunky: a =10,410 (4) Ä = b = 10,468 (3) Á = c = 9,729 (4) Ä = 0,9729 (4) nm a = 111,51 (3)° β = 116,78 (3)° γ = 90,77 (3)°
Forma B elementárnej bunky:
a = 10,257 (10) Ä = 1,0257 (10) nm b = 10,717 (6) Ä = 1,0257 (10) nm c = 9,694 (10) Ä = 0,9694 (10) nm a= 112,14(7)° β = 115,56(5)° / = 91,76(7)°

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Forma A omeprazolu, vyznačujúca sa tým,že poskytuje difrakčný práškový räntgenogram v podstate majúci nasledujúce d-hodnoty
    Forma A Forma A d-hodnota (nm) Relatívna intenzita d-hodnota (nm) Relatívna intenzita 0,95 veľmi silný 0,371 silný 0,79 silný 0,359 stredný 0,74 slabý 0,348 stredný 0,72 veľmi silný 0,345 silný 0,60 stredný 0,331 slabý 0,56 silný 0,322 silný 0,52 silný 0,317 stredný 0,51 silný 0,311 slabý 0,489 slabý 0,304 slabý 0,464 stredný 0,300 slabý 0,460 stredný 0,291 slabý 0,453 slabý 0,286 slabý 0,449 stredný 0,285 slabý
    Forma A Forma A d-hodnota (nm) Relatívna intenzita d-hodnota (nm) Relatívna intenzita 0,431 stredný 0,275 slabý 0,419 slabý 0,267 slabý 0,415 slabý 0,245 slabý 0,395 slabý 0,241 slabý
    c a s a tý c a s a tý c a s a tý c a s a tý
    m , že obsahuje 90 % hmotní , že obsahuje 95 % hmotní , že obsahuje 98 % hmotní , že obsahuje 99 % hmota má neprítomnosť pásu Ramanovej spektroskopie pri 1364 cm’1.
  2. 2. Forma A omeprazolu podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že má triklinické elementárne bunky s parametrami a = 1,0410(4) nm, b = 1,0468(3) nm, c = 0,9729(4) nm, a = 111,51(3)°, β= 116,78(3)°, γ = 90,77(3)°.
  3. 3. Kompozícia omeprazolu, vyznačujúca sa tým, že obsahuje viac ako 80 % hmotnostných formy A omeprazolu podľa nároku 1.
  4. 4. Kompozícia omeprazolu podľa nároku 3, vyznačujú nostných formy A omeprazolu.
  5. 5. Kompozícia omeprazolu podľa nároku 3,vyznačujú nostných formy A omeprazolu.
  6. 6. Kompozícia omeprazolu podľa nároku 3, vyznačujú nostných formy A omeprazolu.
  7. 7. Kompozícia omeprazolu podľa nároku 3, vyznačujú nostných formy A omeprazolu.
  8. 8. Spôsob prípravy formy A omeprazolu, definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 alebo 2, vyznačuj ú c i sa tým, že zahŕňa kroky a) rozpustenie alebo suspendovanie ktorejkoľvek formy omeprazolu alebo zmesi ktorýchkoľvek foriem vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote 15 až 25 °C; b) ponechanie roztoku kryštalizovať v priebehu najmenej 2 hodín a c) izoláciu takto získanej formy A omeprazolu.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo použité v kroku a) je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej metanol, etanol, acetón, etylacetát, metyl-íerc-butyléter, toluén alebo akúkoľvek ich zmes.
  10. 10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8až 9, vyznačujúci sa tým, že krok b) sa uskutočňuje s použitím formy A omeprazolu na vyvolanie kryštalizácie.
  11. 11. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje formu A omeprazolu podľa nárokov 1 a 2 alebo kompozíciu omeprazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 7 v zmesi s farmaceutický prijateľným excipientom.
  12. 12. Použitie formy A omeprazolu podľa nárokov 1 a 2 alebo kompozície omeprazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 7 ako účinnej zložky na výrobu lieku na liečenie gastrointestinálnych ochorení.
SK545-2001A 1998-11-10 1998-11-10 Kryštalická forma A omeprazolu, kompozícia a farmaceutický prípravok s jej obsahom, spôsob jej prípravy a jej použitie SK286562B6 (sk)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE29823393U DE29823393U1 (de) 1998-11-10 1998-11-10 Neue kristalline Form von Omeprazol
BR9816067-2A BR9816067A (pt) 1998-11-10 1998-11-10 Forma a de omeprazol, omeprazol, processo para a preparação da forma a de omeprazol, formulação farmacêutica, uso de omeprazol, e, método de tratamento de distúrbios gastrointestinais.
PCT/SE1998/002028 WO1999008500A2 (en) 1998-11-10 1998-11-10 New crystalline form of omeprazole
EP98957255A EP0969819B1 (en) 1998-11-10 1998-11-10 New crystalline form of omeprazole
CA002363810A CA2363810A1 (en) 1998-11-10 1998-11-10 New form of omeprazole
US10/076,225 US20020156284A1 (en) 1998-11-10 2002-02-13 Crystalline form of omeprazole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK5452001A3 SK5452001A3 (en) 2001-11-06
SK286562B6 true SK286562B6 (sk) 2009-01-07

Family

ID=27543202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK545-2001A SK286562B6 (sk) 1998-11-10 1998-11-10 Kryštalická forma A omeprazolu, kompozícia a farmaceutický prípravok s jej obsahom, spôsob jej prípravy a jej použitie

Country Status (34)

Country Link
US (3) US6150380A (sk)
EP (2) EP0969819B1 (sk)
JP (1) JP3457945B2 (sk)
CN (1) CN1347413A (sk)
AT (1) ATE233755T1 (sk)
AU (1) AU756434B2 (sk)
BR (1) BR9816067A (sk)
CA (2) CA2284470C (sk)
CZ (1) CZ301635B6 (sk)
DE (3) DE69811868T2 (sk)
DK (2) DK0969819T3 (sk)
DZ (1) DZ2669A1 (sk)
EE (1) EE04279B1 (sk)
ES (1) ES2139559T3 (sk)
FI (1) FI3873U1 (sk)
GR (1) GR990300034T1 (sk)
HK (1) HK1024242A1 (sk)
HR (1) HRP20010281B1 (sk)
HU (1) HUP0104379A3 (sk)
IL (1) IL142703A0 (sk)
IS (1) IS2025B (sk)
MA (1) MA26574A1 (sk)
NO (1) NO320014B1 (sk)
NZ (1) NZ511377A (sk)
PL (1) PL190870B1 (sk)
PT (1) PT969819E (sk)
RU (1) RU2207339C2 (sk)
SI (1) SI0969819T1 (sk)
SK (1) SK286562B6 (sk)
TR (1) TR200101282T2 (sk)
TW (1) TW533203B (sk)
UA (1) UA72748C2 (sk)
WO (1) WO1999008500A2 (sk)
ZA (1) ZA9811174B (sk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SI20019A (sl) 1998-07-13 2000-02-29 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola
IL142703A (en) * 1998-11-10 2006-04-10 Astrazeneca Ab Crystalline form of omeprazole
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6262085B1 (en) * 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6262086B1 (en) * 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6750064B2 (en) * 2000-12-28 2004-06-15 S.S.C.I. Inc. Methods of screening for possible solid forms
SI20875A (sl) * 2001-04-25 2002-10-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Kristalna oblika omeprazola
US7855082B1 (en) 2001-10-31 2010-12-21 Astrazeneca Ab Raman spectroscopic method for determining the ratio of 5-methoxy and 6-methoxy isomers of omeprazole
WO2004072061A1 (en) 2003-02-05 2004-08-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method of stabilizing lansoprazole
ES2245277T1 (es) * 2003-03-12 2006-01-01 Teva Pharmaceutical Industries Limited Solidos cristalinos y amorfos de pantoprazol y procedimientos para su preparacion.
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US7892354B2 (en) * 2003-10-06 2011-02-22 Solvias Ag Process for the parallel detection of crystalline forms of molecular solids
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
WO2006073779A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Transform Phamaceuticals, Inc. Novel omeprazole forms and related methods
US8247566B2 (en) * 2005-06-08 2012-08-21 Lek Pharmaceuticals D.D. Crystalline solvate of omeprazole sodium
EP1904064A4 (en) * 2005-07-07 2009-12-02 Reddys Lab Ltd Dr OMEPRAZOLE OF FORM B
AU2006299424A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric H+, K+-ATPase with enhanced therapeutic properties
WO2008067037A2 (en) 2006-10-05 2008-06-05 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2086543A2 (en) 2006-10-27 2009-08-12 The Curators of the University of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
WO2008092939A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically pure omeprazole via salt formation with a chiral amine or treatment with an entiomer converting enzyme and chromatographic separation
US20090010388A1 (en) * 2007-06-06 2009-01-08 Stahly Barbara C Microplate and methods of using the same
US8018588B2 (en) * 2007-06-06 2011-09-13 Aptuit, Inc. Sample holder and sample preparation device
US20090104236A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Pharmaceutics International, Inc. Pharmaceutical solid hybrids
WO2009137648A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Aptapharma, Inc. Multilayer proton pump inhibitor tablets
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
WO2010134099A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Cadila Healthcare Limited One pot process for preparing omeprazole and related compounds
WO2011054783A2 (en) * 2009-11-03 2011-05-12 Glaxo Group Limited Novel processes
GB201001075D0 (en) 2010-01-22 2010-03-10 Cyclacel Ltd Crystalline forms
RU2501549C1 (ru) 2012-08-30 2013-12-20 Авва Девелопмент Лтд Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
RU2726320C1 (ru) * 2020-02-09 2020-07-13 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кемеровский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КемГМУ) Способ определения примесных компонентов омепразола
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
IE67187B1 (en) 1990-06-15 1996-03-06 Merck & Co Inc A crystallization method to improve crystal structure and size
US5877192A (en) * 1993-05-28 1999-03-02 Astra Aktiebolag Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
US5714505A (en) * 1994-01-05 1998-02-03 Astra Aktiebolag Method for treatment of psoriasis, by omeprazole or related compounds
US5856493A (en) * 1995-02-06 1999-01-05 Smithkline Beecham Corporation Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
SE521100C2 (sv) * 1995-12-15 2003-09-30 Astra Ab Förfarande för framställning av en bensimidazolförening
TW385306B (en) 1996-11-14 2000-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Method for producing crystals of benzimidazole derivatives
SE510666C2 (sv) * 1996-12-20 1999-06-14 Astra Ab Nya Kristallmodifikationer
SE9704183D0 (sv) 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New process

Also Published As

Publication number Publication date
US6384059B1 (en) 2002-05-07
ZA9811174B (en) 2000-06-07
CZ20011611A3 (cs) 2002-01-16
NZ511377A (en) 2003-04-29
IS5935A (is) 2001-05-07
AU756434B2 (en) 2003-01-16
HUP0104379A2 (hu) 2002-04-29
CZ301635B6 (cs) 2010-05-12
WO1999008500A2 (en) 1999-02-25
DE69811868T2 (de) 2004-03-04
PT969819E (pt) 2003-06-30
US20020156284A1 (en) 2002-10-24
TW533203B (en) 2003-05-21
MA26574A1 (fr) 2004-12-20
CA2363810A1 (en) 1999-02-25
WO1999008500A3 (en) 1999-07-29
EP1221314A1 (en) 2002-07-10
IL142703A0 (en) 2002-03-10
IS2025B (is) 2005-08-15
PL190870B1 (pl) 2006-02-28
CN1347413A (zh) 2002-05-01
DE69811868D1 (de) 2003-04-10
SI0969819T1 (en) 2003-06-30
ES2139559T3 (es) 2003-10-01
TR200101282T2 (tr) 2001-11-21
HRP20010281A2 (en) 2002-06-30
BR9816067A (pt) 2001-08-07
EP0969819B1 (en) 2003-03-05
HK1024242A1 (en) 2000-10-05
NO20012286D0 (no) 2001-05-09
CA2284470A1 (en) 1999-02-25
AU1355199A (en) 1999-03-08
NO320014B1 (no) 2005-10-10
SK5452001A3 (en) 2001-11-06
PL348247A1 (en) 2002-05-20
DE969819T1 (de) 2000-04-06
EP0969819A2 (en) 2000-01-12
EE04279B1 (et) 2004-04-15
US6150380A (en) 2000-11-21
CA2284470C (en) 2002-02-26
HUP0104379A3 (en) 2003-01-28
ES2139559T1 (es) 2000-02-16
ATE233755T1 (de) 2003-03-15
RU2207339C2 (ru) 2003-06-27
DZ2669A1 (fr) 2003-03-22
HRP20010281B1 (en) 2004-04-30
UA72748C2 (en) 2005-04-15
DE29823393U1 (de) 1999-05-27
DK199900074U1 (da) 2000-02-10
FI3873U1 (fi) 1999-03-22
JP3457945B2 (ja) 2003-10-20
FIU980578U0 (fi) 1998-12-21
GR990300034T1 (en) 2000-07-31
JP2001522780A (ja) 2001-11-20
DK0969819T3 (da) 2003-05-19
NO20012286L (no) 2001-07-03
EE200100248A (et) 2002-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286562B6 (sk) Kryštalická forma A omeprazolu, kompozícia a farmaceutický prípravok s jej obsahom, spôsob jej prípravy a jej použitie
US6511996B1 (en) Potassium salt of (s)-omeprazole
SK283958B6 (sk) Forma B sodnej soli omeprazolu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prípravok s jej obsahom a jej použitie
US20120122933A1 (en) Compounds
US7514560B2 (en) Crystalline form of omeprazole
KR100572297B1 (ko) 오메프라졸의 신규한 결정질 형태
MXPA01004651A (es) Nueva forma cristalina de omeprazol
MXPA01007516A (en) Potassium salt of (s

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20121110