NO320014B1 - Ny krystallinsk form for omeprazol, fremgangsmate for fremstilling derav, omeprazolsammensetning, farmasoytisk formulering samt anvendelse av omeprazolformen. - Google Patents
Ny krystallinsk form for omeprazol, fremgangsmate for fremstilling derav, omeprazolsammensetning, farmasoytisk formulering samt anvendelse av omeprazolformen. Download PDFInfo
- Publication number
- NO320014B1 NO320014B1 NO20012286A NO20012286A NO320014B1 NO 320014 B1 NO320014 B1 NO 320014B1 NO 20012286 A NO20012286 A NO 20012286A NO 20012286 A NO20012286 A NO 20012286A NO 320014 B1 NO320014 B1 NO 320014B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- omeprazole
- omeprazole form
- weight
- composition according
- preparation
- Prior art date
Links
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 131
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 title claims description 129
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- -1 4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl Chemical group 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004279 X-ray Guinier Methods 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny krystallinsk form av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl3-lH-benzimidazol. 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol er kjent under det generiske navnet omeprazol og dens nye krystallinske form er i det følgende referert til som omeprazol form A. Videre angår foreliggende oppfinnelse også anvendelse av omeprazol form A for behandling av gastrointestinale forstyrrelser, farmasøytiske preparater inneholdende omeprazol form A og fremgangsmåter for fremstilling av omeprazol form A, samt en omeprazolsammensetning.
Bakgrunn for oppfinnelsen og tidligere teknikk
Forbindelsen 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyirdinyl)metyl]sulifnyl]-lH-benzimidazol, som har det generiske navnet omeprazol, samt terapeutisk akseptable salter derav, er beskrevet i EP 5129. Enkeltkrystall-røntgendataene og den avledete molekylstruktur til den hittil eneste kjente krystallformen for omeprazol er beskrevet av Ohishi et al., Acta Cryst. (1989), C45,1921-1923. Denne publiserte krystallformen av omeprazol er i det følgende referert til som omeprazol form B.
Omeprazol er en protonpumpeinhibitor, dvs effektiv med hensyn til inhibering av mavesyresekresjon, og er nyttig som et antiulcus middel. I mer generell forstand kan omeprazol benyttes for behandling av mavesyrerelaterte sykdommer i pattedyr og spesielt hos mennesket.
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1 er et røntgen-pulverdiffraktogram av omeprazol form A.
Figur 2 er et røntgen-pulverdiffraktogram av omeprazol form B.
Oppfinnelsen
Det har overraskende blitt funnet at substansen omeprazol kan eksistere i mer enn én krystallform. Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe omeprazol form A. Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av omeprazol form A, vesentlig fri for andre former av omeprazol. Røntgen-pulverdiffraksjon (XRPD) er benyttet som en metode for differensiering av en omeprazol form A fra andre krystallinske og ikke-krystallinske fonner av omeprazol. Videre er det et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe farmasøytiske formuleringer innbefattende omeprazol form A.
Omeprazol form A er en krystallinsk form som utviser fordelaktige egenskaper, slik som å være veldefinert, og er termodynamisk mer stabil og mindre hygroskopisk enn omeprazol form B, spesielt ved romtemperatur. Omeprazol form A viser også en bedre kjemisk stabilitet, slik som termostabilitet og lysstabilitet, enn omeprazol form B.
Omeprazol form B kan under visse betingelser, fullstendig eller delvis, omdannes til omeprazol form A. Omeprazol form A er derved kjennetegnet ved å være termodynamisk mer stabil enn omeprazol form B.
Omeprazol form A er videre kjennetegnet ved å være vesentlig ikke-hygroskopisk.
Omeprazol form A er kjennetegnet ved posisjonene og intensitetene til toppene i røntgen-pulverdiffraktogrammet, samt enhetcelle-parametrene. Enhet celledimensj onene har blitt beregnet fra nøyaktige Guinier-data. Røntgen-pulverdifrfaktogramdataene samt enhetcelleparametrene for omeprazol form B er forskjellig sammenlignet med omeprazol form A. Omeprazol form A kan derved skjelnes fra omeprazol form B ved anvendelse av røntgenpulverdiffraksjon.
Omeprazol form A ifølge foreliggende oppfinnelse, er kjennetegnet ved at den gir et røntgen-pulverdifrfaksjonsmønster, som på figur 1, som utviser i det vesentlige følgende d-verdier og intensiteten
Toppene, indentifisert med d-verdier beregnet fra Bragg-formelen og intensitetene har blitt tatt ut i fra Guinier-difrfaktogrammet av omeprazol form A. De relative intensitetene er mindre pålitelige og istedenfor numeriske verdier benyttes følgende definisjoner:
Omeprazol form A ifølge foreliggende oppfinnelse er videre kjennetegnet ved en triklin enhetcelle med parametere: a=10.410(4)Å
b = 10.468(3)Å
c = 9,729(4)Å
a = 111,51(3)°
p* = 116,78(3)°
y = 90.77(3)°
Omeprazol form A kan også karakteriseres ved Raman-spektroskopi, hvor omeprazol form A er kjennetegnet ved fraværet av et bånd ved 1364 cm"<1>, som observeres for omeprazol form B, og ved forholdet for de relative intensitetene til 842 og 836 cm"<1 >båndene. Forholdet (intensitet til 842 cm"<1> bånd/intensitet til 836'1 bånd) er <1 for omeprazol form A, mens forholdet er >1 for omeprazol form B.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en omperazolsammensetning, kjennetegnet ved at den inneholder mer enn 70 vekt-% omeprazol form A.
Ifølge oppfinnelsen er det videre tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av omeprazol form A. Fremgangsmåten er kjennetegnet ved de karakteriserende trekkene angitt i krav 11.
Omeprazol form A oppnås ved langsom krystallisering og omeprazol form B oppnås ved hurtig krystallisering. Omeprazol form A kan fremstilles ved reaksjons-krystallisering eller omkrystallisering av omeprazol i en hvilken som helst form, eller blandinger av hvilke som helst former, i et passende oppløsningsmiddel, slik som f.eks metanol, ved omkring romtemperatur og i en lengre tidsperiode. Eksempler på lengre tidsperioder inkluderer, men er ikke begrenset til, noen timer, slik som 2 timer, opptil flere uker. Egnede oppløsningsmidler er alkylalkoholer og spesielt en lavere alkohol innbefattende 1-4 karbonatomer.
Omeprazol form A kan også fremstilles ved suspendering av omeprazol av en hvilken som helst form, eller blandinger av hvilke som helst former, i et passende oppløsnings-middel ved omkring romtemperatur og i en lengre tidsperiode. Eksempler på passende oppløsningsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, metanol, etanol, aceton, etylacetat, metyl-tert.butyleter, toluen, eller en hvilken som helst blanding derav. Eksempler på lengre tidsperioder inkluderer, men er ikke begrenset til, noen timer, slik som 2 timer, opptil flere uker.
Omeprazol form A oppnådd ifølge foreliggende oppfinnelse er vesentlig fri for andre krystall- og ikke-krystallformer av omeprazol, slik som omeprazol form B. Vesentlig fri for andre fonner av omeprazol skal forstås dithen at omeprazol form A inneholder mindre enn 10 %, fortrinnsvis mindre enn 5 %, av hvilke som helst andre former av omeprazol, f.eks omeprazol form B.
Omeprazol form A i blanding med annen fast form/andre faste former av omeprazol, f.eks omeprazol form B, utviser også fordelaktige egenskaper, slik som å være kjemisk mer stabil enn ren omeprazol form B. Blandinger innbefattende en viss mengde omeprazol form A, beregnet på vekt, er også kjemisk mer stabile enn andre blandinger innbefattende mindre mengder av omeprazol form A, beregnet på vekt. Slike blandinger innbefattende omeprazol form A kan fremstilles f.eks ved blanding av omeprazol form A fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse med andre faste former av omeprazol, slik som form B, fremstilt ifølge tidligere teknikk.
Foreliggende oppfinnelse angår også blandinger innbefattende omeprazol form A i blanding med andre faste former av omeprazol. Slike blandinger innbefatter fortrinnsvis mer enn 50 vekt-% omeprazol form A. Andre utførelsesformer inkluderer f.eks blandinger inneholdende en detekterbar mengde av omeprazol form A, 1 %, 2 %, 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 % eller 99 %
(beregnet på vekt), av omeprazol form A.
Eksempler på andre faste former av omeprazol inkluderer, men er ikke begrenset til, omeprazol form B, amorfe former, og andre polymorfer.
En dekterbar mengde av omeprazol form A er en mengde som kan detekteres ved bruk av konvensjonelle teknikker, slik som FT-IR, Raman-spektroskopi, XRPD og lignende.
Uttrykket kjemisk stabilitet inkluderer, men er ikke begrenset til, termostabilitet og lysstabilitet.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen, dvs omeprazol form A, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse analyseres, kjennetegnes og differensieres fra omeprazol form B ved røntgen-pulverdiffraksjon, en teknikk som er i og for seg kjent. En annen egnet teknikk for å analysere, kjennetegne og differensiere omeprazol form A fra omeprazol form B er ved Raman-spektroskopi.
Omeprazol form A er effektiv som en mavesyresekresjonsinhibitor, og er nyttig som et antiulcusmiddel. I en mer generell forstand kan den anvendes for behandling av mavesyrerelaterte tilstander i pattedyr og spesielt hos mennesker, inkludert f.eks refluks-øsofagitt, gastritt, duodenitt, gastrisk ulcus og duodenal ulcus. Videre kan den anvendes for behandling av andre gastrointestinale forstyrrelser der mavesyreinhiberende effekt er ønsket f.eks hos pasienter på NSADD-terapi, hos pasienter med ikke-ulcusdyspepsi, hos pasienter med symptomatisk gastroøsofagial reflukssykdom, og hos pasienter med gastrinomer. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i pasienter som befinner seg i situasjoner med intensiv pleie, hos pasienter med akutt øvre gastrointestinal blødning, pre- og post-operativt for å forebygge aspirasjon av mavesyre og for å behandle stressulcerasjon. Videre kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen være nyttig i behandlingen av psoriasis samt i behandlingen av Heliobacter-infeksjoner og sykdommer som er beslektet med disse. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for behandling av inflammatoriske tilstander i pattedyr, inkludert mennesket.
En hvilken som helst egnet administrasjons vei kan benyttes for å gi pasienten en effektiv dosering av omeprazol form A ifølge oppfinnelsen. Perorale eller parenterale formuleringer og lignende kan f.eks benyttes. Doseringsformer inkluderer kapsler, tabletter, dispersjoner, suspensjoner og lignende, f.eks enterisk belagte kapsler og/eller tabletter, kapsler og/eller tabletter inneholdende enterisk belagte pellets av omeprazol. I alle doseringsformer kan omeprazol form A være sammenblandet med andre egnede bestanddeler.
Ifølge oppfinnelsen er det videre tilveiebragt et farmasøytisk preparat innbefattende omeprazol form A, som aktiv bestanddel, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel eksipiens og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler. Preparater innbefattende andre terapeutiske bestanddeler er spesielt av interesse i behandlingen av Helibacter-infeksjoner. Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av omeprazol form A i fremstillingen av et legemiddel for bruk i behandlingen av en mavesyrerelatert tilstand og en fremgangsmåte for behandling av en mavesyrerelatert tilstand. Behandlings-fremgangsmåten innbefatter administrasjon til et individ som lider av nevnte tilstand, av en terapeutisk effektiv mengde av omeprazol form A.
Preparatene ifølge oppfinnelsen inkluderer preparater egnet for peroral eller parenteral administrasjon. Preparatene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseringsformer, og fremstilles ved hvilke som helst metoder som er kjent innen farmasien.
Ved utførelse av oppfinnelsen vil den mest egnede administrasjonsveien samt størrelsen på en terapeutisk dose av omeprazol form A i et hvert gitt tilfelle avhenge av naturen og alvorligheten av sykdommen som skal behandles. Dosen og dosefrekvensen kan også variere ifølge alderen, kroppsvekten, og responsen til den individiuelle pasient.
Spesielle betingelser kan være nødvendig for pasienter som har Zollinger-Ellison-syndrom, slik som et behov for høyere doser enn den gjennomsnittlige pasient. Barn og pasienter med leversykdommer samt pasienter under langvarig behandling vil generelt ha nytte av doser som er noe lavere enn gjennomsnittet. Ved noen tilstander kan det således være nødvendig å anvende doser utenfor de nedenfor angitte områder.
Generelt kan en egnet oral doseringsform dekke et doseområde fra 5 mg til 250 mg total daglig dose, administrert i én enkelt dose eller likt oppdelte doser. Et foretrukket doseringsområde er fra 10 mg til 80 mg.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan kombineres som den aktive komponent i intim blanding med en farmasøytisk bærer ifølge konvensjonelle teknikker, slik som de orale formuleringene beskrevet i WO 96/01623 og EP 247 983, og det vises til disse publikasjonene med henblikk på detaljer.
Kombinasjonsterapier innbefattende omeprazol form A og andre aktive bestanddeler i separate doseringsformer, eller i en fiksert doseringsform, kan også benyttes. Eksempler på slike aktive bestanddeler inkluderer antibakterielle forbindelser, ikke-steroide anti-inflammatoriske midler, syrenøytraliserende midler, alginater og prokinetiske midler.
De følgende eksempler vil ytterligere illustrere fremstillingen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, dvs omeprazol form A.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Fremstilling av omeprazol form A
Omeprazol (55,8 g) tilsettes ved romtemperatur til metanol (348 ml) inneholdende ammoniakk (1,3 ml; 25 %). Suspensjonen omrøres deretter i mørket i omkring 45 timer og blir deretter filtrert. Filtratet tørkes i 18 timer ved 30°C under redusert trykk (<5 mbar). Utbytte: 43,9 g.
Eksempel 2
Fremstilling av omeprazol form B
Omeprazol (50 ml) tilsettes til metanol (750 ml) inneholdende ammoniakk (0,7 ml; 25 %) ved 50°C. Oppløsningen blir deretter filtrert og avkjølt i ca 20 minutter til omkring 0°C. De dannede krystallene filtreres og vaskes med isavkjølt metanol og blir deretter tørket. Filtratet tørkes i 24 timer ved 40°C under redusert trykk (<5 mbar). Utbytte: 39 g.
Eksempel 3
Karakterisering av omeprazol form A og omeprazol form B ved anvendelse av røntgen-pulverdiffraksjon
Røntgendiffraksjonsanalyse ble utført ifølge standard metoder som kan finnes i f.eks Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; eller Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Enhetcelleparametrene for omeprazol form A og B har blitt beregnet fra Guinier røntgen-pulverdiffraktogrammer ved bruk av programmet 'TREOR" ved Werner, P.-E., Eriksson, L. og Westdahl, M., J. Appl. Crystallogr. 18 (1985) 367-370. Det faktum at posisjonene til alle toppene i diffraktogramrnene for omeprazol form A og form B kan beregnes for anvendelse av de respektive enhetcelleparametrene, beviser at enhetcellene er korrekte og at diffraktogramrnene viser de rene formene. Diffraktogrammet til omeprazol form A, fremstilt ifølge eksempel 1 i foreliggende sammenheng, er vist på figur 1 og diffraktogrammet til omeprazol form B, fremstilt ifølge eksempel 2 i foreliggende sammenheng, er vist på figur 2.
Toppene, identifisert med d-verdier beregnet fra Bragg-formelen og intensiteter, har blitt trukket ut fra diffraktogrammene for omeprazol former A og B, og er angitt i tabell 1.1 denne tabellen er enhetcelleparametrene for omeprazol former A og B også angitt. De relative intensitetene er mindre pålitelige og isteden for numeriske verdier er følgende definisjoner benyttet:
Noen ytterligere svake eller meget svake topper funnet i diffiaktogrammene har blitt utelatt fra tabell 1.
Tabell 1. Røntgen-pulverdiffraksjonsdata for omeprazol form A og form B vist i figurer 1 og 2. Alle topper angitt for omeprazol form A og form B kan oppføres med enhetcellene gitt nedenfor.
Claims (17)
1.
Omeprazol form A, karakterisert ved at den gir et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster som i det vesentlige viser følgende d-verdier:
2.
Omeprazol form A ifølge krav 1, karakterisert ved at den er termodynamisk stabil ved romtemperatur.
3.
Omeprazol form A ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den er vesentlig ikke-hygroskopisk.
4.
Omeprazol form A ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at den har en triklin enhetcelle med parametere
a = 10.410(4)Å, b = 10.468(3)Å, c = 9,729(4)Å, a = 111,51(3)°, = 116,78(3)°,
= 90.77(3)°.
5.
Omeprazolsammensetning, karakterisert ved at den inneholder mer enn 70 vekt-% omeprazol form A ifølge hvilket som helst av kravene 1-4.
6.
Omeprazolsammensetning ifølge krav 5, karakterisert v e d at den inneholder mer enn 80 vekt-% omeprazol form A.
7.
Omeprazolsammensetning ifølge krav 5, karakterisert v e d at den inneholder mer enn 90 vekt-% omeprazol form A.
8.
Omeprazolsammensetning ifølge krav 5, karakterisert v e d at den inneholder mer enn 95 vekt-% omeprazol form A.
9.
Omeprazolsammensetning ifølge krav 5, karakterisert v e d at den inneholder mer enn 98 vekt-% omeprazol form A.
10.
Omeprazolsammensetning ifølge krav 5, karakterisert v e d at den inneholder mer enn 99 vekt-% omeprazol form A.
11.
Fremgangsmåte for fremstilling av omeprazol form A som definert i hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at den innbefatter trinnene med: a) oppløsning eller suspendering av omeprazol av en hvilken som helst form, eller en blanding av en hvilken som helst form, i et egnet oppløsningsmiddel; b) oppløsningen far krystallisere, eventuelt ved anvendelse av omeprazol form A for å indusere krystallisering, og c) isolering av den således oppnådde omeprazol form A.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at oppløsningsmidlet benyttet i trinn a) velges fra en gruppe bestående av metanol, etanol, aceton, etylacetat, metyl-tert.butyleter, toluen eller en hvilken som helst blanding derav.
13.
Fremgangsmåte ifølge krav 11 eller 12, karakterisert ved at trinn a) utføres ved 15-25°C.
14.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 11-13, karakterisert ved at trinn b) utføres i en lengre tidsperiode.
15.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 11-14, karakterisert ved at trinn b) utføres i minst 2 timer.
16.
Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den innbefatter omeprazol form A som definert i hvilket som helst av kravene 1-4 i blanding med en farmasøytisk akseptabel eksipiens.
17.
Anvendelse av omeprazol form A som definert i hvilket som helst av kravene 1-4, som aktiv bestanddel i fremstillingen av et legemiddel for bruk i behandling av gastrointestinale forstyrrelser.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE29823393U DE29823393U1 (de) | 1998-11-10 | 1998-11-10 | Neue kristalline Form von Omeprazol |
| CA002363810A CA2363810A1 (en) | 1998-11-10 | 1998-11-10 | New form of omeprazole |
| EP98957255A EP0969819B1 (en) | 1998-11-10 | 1998-11-10 | New crystalline form of omeprazole |
| BR9816067-2A BR9816067A (pt) | 1998-11-10 | 1998-11-10 | Forma a de omeprazol, omeprazol, processo para a preparação da forma a de omeprazol, formulação farmacêutica, uso de omeprazol, e, método de tratamento de distúrbios gastrointestinais. |
| PCT/SE1998/002028 WO1999008500A2 (en) | 1998-11-10 | 1998-11-10 | New crystalline form of omeprazole |
| US10/076,225 US20020156284A1 (en) | 1998-11-10 | 2002-02-13 | Crystalline form of omeprazole |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20012286D0 NO20012286D0 (no) | 2001-05-09 |
| NO20012286L NO20012286L (no) | 2001-07-03 |
| NO320014B1 true NO320014B1 (no) | 2005-10-10 |
Family
ID=27543202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20012286A NO320014B1 (no) | 1998-11-10 | 2001-05-09 | Ny krystallinsk form for omeprazol, fremgangsmate for fremstilling derav, omeprazolsammensetning, farmasoytisk formulering samt anvendelse av omeprazolformen. |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6150380A (no) |
| EP (2) | EP0969819B1 (no) |
| JP (1) | JP3457945B2 (no) |
| CN (1) | CN1347413A (no) |
| AT (1) | ATE233755T1 (no) |
| AU (1) | AU756434B2 (no) |
| BR (1) | BR9816067A (no) |
| CA (2) | CA2363810A1 (no) |
| CZ (1) | CZ301635B6 (no) |
| DE (3) | DE29823393U1 (no) |
| DK (2) | DK0969819T3 (no) |
| DZ (1) | DZ2669A1 (no) |
| EE (1) | EE04279B1 (no) |
| ES (1) | ES2139559T3 (no) |
| FI (1) | FI3873U1 (no) |
| GR (1) | GR990300034T1 (no) |
| HK (1) | HK1024242A1 (no) |
| HR (1) | HRP20010281B1 (no) |
| HU (1) | HUP0104379A3 (no) |
| IL (1) | IL142703A0 (no) |
| IS (1) | IS2025B (no) |
| MA (1) | MA26574A1 (no) |
| NO (1) | NO320014B1 (no) |
| NZ (1) | NZ511377A (no) |
| PL (1) | PL190870B1 (no) |
| PT (1) | PT969819E (no) |
| RU (1) | RU2207339C2 (no) |
| SI (1) | SI0969819T1 (no) |
| SK (1) | SK286562B6 (no) |
| TR (1) | TR200101282T2 (no) |
| TW (1) | TW533203B (no) |
| UA (1) | UA72748C2 (no) |
| WO (1) | WO1999008500A2 (no) |
| ZA (1) | ZA9811174B (no) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| SI20019A (sl) | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| IL142703A (en) * | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| US6262086B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6262085B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6750064B2 (en) * | 2000-12-28 | 2004-06-15 | S.S.C.I. Inc. | Methods of screening for possible solid forms |
| SI20875A (sl) * | 2001-04-25 | 2002-10-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Kristalna oblika omeprazola |
| US7855082B1 (en) | 2001-10-31 | 2010-12-21 | Astrazeneca Ab | Raman spectroscopic method for determining the ratio of 5-methoxy and 6-methoxy isomers of omeprazole |
| JP2006516574A (ja) | 2003-02-05 | 2006-07-06 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ランソプラゾール安定化方法 |
| ES2245277T1 (es) * | 2003-03-12 | 2006-01-01 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Solidos cristalinos y amorfos de pantoprazol y procedimientos para su preparacion. |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| WO2005037424A1 (en) * | 2003-10-06 | 2005-04-28 | Solvias Ag | Process for the parallel detection of crystalline forms of molecular solids |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| US20060160783A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-20 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel omeprazole forms and related methods |
| WO2006131338A2 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Crystalline solvate of omeprazole sodium |
| WO2007008588A2 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Omeprazole form b |
| WO2007041630A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties |
| GB2444593B (en) | 2006-10-05 | 2010-06-09 | Santarus Inc | Novel formulations for immediate release of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| EP2486910A3 (en) | 2006-10-27 | 2012-08-22 | The Curators Of The University Of Missouri | Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head |
| WO2008092939A2 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically pure omeprazole via salt formation with a chiral amine or treatment with an entiomer converting enzyme and chromatographic separation |
| US20090010388A1 (en) * | 2007-06-06 | 2009-01-08 | Stahly Barbara C | Microplate and methods of using the same |
| US8018588B2 (en) * | 2007-06-06 | 2011-09-13 | Aptuit, Inc. | Sample holder and sample preparation device |
| US20090104236A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Pharmaceutics International, Inc. | Pharmaceutical solid hybrids |
| US20090280175A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets |
| US20090280173A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Omeprazole Tablets |
| WO2010134099A1 (en) | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Cadila Healthcare Limited | One pot process for preparing omeprazole and related compounds |
| EP2496571A2 (en) * | 2009-11-03 | 2012-09-12 | Glaxo Group Limited | Processes for the preparation of 5-lipooxygenase activating protein inhibitors and their intermediates |
| GB201001075D0 (en) * | 2010-01-22 | 2010-03-10 | Cyclacel Ltd | Crystalline forms |
| RU2501549C1 (ru) | 2012-08-30 | 2013-12-20 | Авва Девелопмент Лтд | Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| RU2726320C1 (ru) * | 2020-02-09 | 2020-07-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кемеровский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КемГМУ) | Способ определения примесных компонентов омепразола |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| JP3282731B2 (ja) | 1990-06-15 | 2002-05-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 結晶の構造および大きさを改良する結晶化方法 |
| US5877192A (en) * | 1993-05-28 | 1999-03-02 | Astra Aktiebolag | Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| WO1995018612A1 (en) * | 1994-01-05 | 1995-07-13 | Aktiebolaget Astra | A method for treatment of psoriasis, by omeprazole or related compounds |
| US5856493A (en) * | 1995-02-06 | 1999-01-05 | Smithkline Beecham Corporation | Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate |
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
| TW385306B (en) | 1996-11-14 | 2000-03-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for producing crystals of benzimidazole derivatives |
| SE510666C2 (sv) * | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| SE9704183D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New process |
-
1998
- 1998-10-11 UA UA2001042925A patent/UA72748C2/uk unknown
- 1998-11-10 EP EP98957255A patent/EP0969819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-10 DE DE29823393U patent/DE29823393U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-10 US US09/202,251 patent/US6150380A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-10 SK SK545-2001A patent/SK286562B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-10 ES ES98957255T patent/ES2139559T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-10 CA CA002363810A patent/CA2363810A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-10 JP JP2000509263A patent/JP3457945B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-10 DK DK98957255T patent/DK0969819T3/da active
- 1998-11-10 AT AT98957255T patent/ATE233755T1/de active
- 1998-11-10 BR BR9816067-2A patent/BR9816067A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-10 DE DE0969819T patent/DE969819T1/de active Pending
- 1998-11-10 RU RU2001111875/04A patent/RU2207339C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-10 CA CA002284470A patent/CA2284470C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-10 WO PCT/SE1998/002028 patent/WO1999008500A2/en active IP Right Grant
- 1998-11-10 DE DE69811868T patent/DE69811868T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-10 IL IL14270398A patent/IL142703A0/xx active IP Right Grant
- 1998-11-10 AU AU13551/99A patent/AU756434B2/en not_active Ceased
- 1998-11-10 EP EP01128969A patent/EP1221314A1/en not_active Withdrawn
- 1998-11-10 PL PL348247A patent/PL190870B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-10 EE EEP200100248A patent/EE04279B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-10 PT PT98957255T patent/PT969819E/pt unknown
- 1998-11-10 NZ NZ511377A patent/NZ511377A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-10 TR TR2001/01282T patent/TR200101282T2/xx unknown
- 1998-11-10 SI SI9830389T patent/SI0969819T1/xx unknown
- 1998-11-10 HU HU0104379A patent/HUP0104379A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1998-11-10 CZ CZ20011611A patent/CZ301635B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-10 CN CN98814305A patent/CN1347413A/zh active Pending
- 1998-12-04 MA MA25371A patent/MA26574A1/fr unknown
- 1998-12-07 ZA ZA9811174A patent/ZA9811174B/xx unknown
- 1998-12-09 DZ DZ980279A patent/DZ2669A1/xx active
- 1998-12-14 TW TW087120725A patent/TW533203B/zh active
- 1998-12-21 FI FI980578U patent/FI3873U1/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-19 DK DK199900074U patent/DK199900074U1/da unknown
-
2000
- 2000-06-13 HK HK00103546A patent/HK1024242A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-31 GR GR990300034T patent/GR990300034T1/el unknown
- 2000-08-15 US US09/640,097 patent/US6384059B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-18 HR HR20010281A patent/HRP20010281B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-07 IS IS5935A patent/IS2025B/is unknown
- 2001-05-09 NO NO20012286A patent/NO320014B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-13 US US10/076,225 patent/US20020156284A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO320014B1 (no) | Ny krystallinsk form for omeprazol, fremgangsmate for fremstilling derav, omeprazolsammensetning, farmasoytisk formulering samt anvendelse av omeprazolformen. | |
| AU750239B2 (en) | Omeprazole sodium salt | |
| TWI269795B (en) | Potassium salt of (S)-omeprazole | |
| AU2005257709C1 (en) | New process for the preparation of crystal modifications for use in the preparation of esomeprazole sodium salt | |
| US20120122933A1 (en) | Compounds | |
| US7514560B2 (en) | Crystalline form of omeprazole | |
| KR100572297B1 (ko) | 오메프라졸의 신규한 결정질 형태 | |
| MXPA01004651A (es) | Nueva forma cristalina de omeprazol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |