DE60308450T2 - S-Omeprazol-Magnesiumsalz - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine verbesserte Form des Magnesiumsalzes von S-Omeprazol, ein Verfahren zu seiner Herstellung, und pharmazeutische Zusammensetzungen davon.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die unter dem generischen Namen Omeprazol bekannte Verbindung, wird in dem europäischen Patent 0005129 beschrieben. Weiterhin beschreibt das europäische Patent Nr. 124495 die Vorteile, die Salze von Omeprazol und insbesondere das Magnesiumsalz davon bereitzustellen.
  • Omeprazol ist nützlich bei der Inhibition der Magensäuresekretion, und es zeigt bei Säugetieren und Menschen eine schützende Aktivität auf die Magenschleimhaut. Omeprazol kann bei Säugetieren und Menschen zur Prävention und zur Behandlung von Magensäure bedingten Störungen und entzündlichen Gastrointestinalerkrankungen, die zum Beispiel Gastritis, Magengeschwür und Zwölffingerdarmgeschwür einschließen, verwendet werden.
  • So wie in dieser Beschreibung verwendet, bezeichnen die Begriffe "Omeprazol, S-Omeprazol und R-Omeprazol", wenn es nicht anders angegeben ist, die neutrale Form davon, welches die Form ist, in der kein Salz bildendes Kation anwesend ist.
  • Das europäische Patent Nr. 0124495 offenbart in Beispiel 5 spezifisch die Synthese von Magnesiumomeprazol-Dihydrat, und Beispiel 6 offenbart spezifisch die Synthese von Magnesiumomeprazol-Anhydrat. Die Herstellung des beschriebenen Magnesiumomeprazol Salzes zeigt signifikante Schwierigkeiten.
  • Das Verfahren zur Herstellung und Isolation des Dihydrates gemäß Beispiel 5 ist relativ komplex. Er erfordert das Herstellen des Natriumsalzes, das Hinzufügen einer Magnesiumchlorid Lösung, um einen Niederschlag zu erhalten, das Entfernen des Wassers durch Zentrifugieren des Niederschlages, das Waschen des Niederschlages mit deionisiertem Wasser, bis kein Cl– mehr nachweisbar ist, das Trocknen an der Luft, das Zerreiben und anschließend das Trocknen in Vakuum bei 40°C für 24 h. Weil das entstandene Magnesiumomeprazol-Dihydrat kristallin ist, ist außerdem die Geschwindigkeit der Auflösung im Verdauungssaft relativ langsam, wenn das Material nicht auf eine relativ feine Partikelgröße gemahlen wird. Es wäre daher wünschenswert, nicht kristalline Formen bereitzustellen, um die Auflösung im Verdauungssaft zu verbessern.
  • Das Verfahren zur Herstellung des Anhydrats gemäß Beispiel 6 ist einfacher. Magnesium wird in Methanol umgesetzt, um eine Magnesiummethoxid Lösung in Methanol zu erhalten. Die Lösung wird zu einer Lösung von Omeprazol in Methanol hinzugefügt, wobei die Omeprazol Menge ein Mol für jede zwei Mol Magnesium beträgt. Das Methanol wird anschließend verdampft, um einen kristallinen Feststoff, der Magnesiumomeprazol-Anhydrat ist, zu ergeben. Jedoch ist das wie in diesem Verfahren hergestellte Anhydrat ebenfalls nicht problemlos. Da das Magnesiumomeprazol durch Verdampfung des Methanols aus der Lösung ausfällt, bleibt restliches Methanol in den Feststoffpartikeln eingeschlossen und kann nicht einfach durch Verdampfung entfernt werden. Methanol ist toxisch, und große Mengen werden im Allgemeinen in pharmazeutischen Chemikalien für unverträglich gehalten.
  • Das kanadische Patent 2166794 beschreibt, was mit einer verbesserten Form von Magnesiumomeprazol-Dihydrat, welches einen höheren Kristallinitätsgrad als das aus Beispiel 5 der EP 0124495 aufweist, gemeint ist. Diese Form weist einen Methanolgehalt von weniger als 0,1% auf. Jedoch ist es, wie das Produkt aus Beispiel 6 der EP 0124495 , ein kristallines Dihydrat, und das Verfahren zur Herstellung ist relativ komplex.
  • Gemäß dem kanadischen Patent 2166794, betrug der Kristallinitätsgrad einer Probe, die gemäß Beispiel 6 der EP 0124495 hergestellt wurde, 67%, wobei der Kristallinitätsgrad der verbesserten Form mindestens 70% beträgt.
  • Die kanadische Patentanmeldung Nr. 2254572 offenbart verbesserte Verfahren für die Herstellung von kristallinem Magnesiumomeprazol-Dihydrat. Die Offenbarung gibt einen Überblick über den Stand der Technik und stellt insbesondere in Bezug auf das Anhydrat aus Beispiel 6 der EP 0124495 fest: "Dieses Verfahren kann nicht im großen Maßstab durchgeführt werden, da es ein Verdampfen bis zur Trockenheit erfordert. Es wurde gefunden, dass unverträgliche und potenziell gefährliche Methanolmengen in diesen Feststoff eingeschlossen werden, was es pharmazeutisch unverträglich macht." Das Verfahren des kanadischen Patents 2254572 ist wiederum relativ komplex.
  • Verbesserte Verfahren zur Herstellung von kristallinem Magnesiumomeprazol-Dihydrat werden ebenfalls in der PCT Veröffentlichung Nr. WO 97/41114 beschrieben. Der Kristallinitätsgrad des Produkts aus Beispiel 1 wird mit 80% angegeben. Wiederum sind die offenbarten Verfahren relativ komplex.
  • Omeprazol ist ein Sulfoxid und eine chirale Verbindung, in der das Schwefelatom das stereogene Zentrum ist. Omeprazol ist daher ein racemisches Gemisch seiner beiden einzelnen Enantiomere, dem R- und S-Enantiomer des Omeprazols, die hier als R-Omeprazol und S-Omeprazol bezeichnet werden. Die absolute Konfiguration der Enantiomere des Omeprazols wurden durch eine Röntgenuntersuchung eines N-alkylierten Derivats des (+)-Enantiomers in nicht salziger Form bestimmt. Es wurde gefunden, dass das (+)-Enantiomer der nicht salzigen Form und das (–)-Enantiomer der nicht salzigen Form jeweils eine R- bzw. S-Konfiguration aufweisen, und es wurde gefunden, dass das (+)-Enantiomer des Magnesiumsalzes und (–)-Enantiomer des Magnesiumsalzes ebenfalls jeweils eine R- bzw. S-Konfiguration aufweisen. Die Bedingungen für die Messung der optischen Rotation für jedes dieser Enantiomere werden in der WO 94/27988 beschrieben.
  • Bestimmte Salze einzelner Omeprazol-Enantiomere und ihre Herstellung werden in der WO 94/27988 offenbart. Diese Verbindungen haben verbesserte pharmakokinetische und metabolische Eigenschaften, die ein verbessertes therapeutisches Profil, wie einen niedrigeren Grad interindividueller Variation ergeben.
  • Die WO 96/02535 offenbart ein Verfahren zur Herstellung der einzelnen Omeprazol-Enantiomere und ihrer Salze, und die WO 96/01623 offenbart eine geeignete Darreichung in Tablettenform beispielweise für Magnesiumsalze des R- und S-Omeprazols. Das beschriebene Magnesiumsalz des S-Omeprazol-Trihydrats ist im Wesentlichen frei von Magnesiumsalzen des R-Omeprazols.
  • Das US Patent Nr. 5,714,504 beschreibt optisch reine Omeprazolsalze und insbesondere die Natrium- und Magnesiumsalze davon als reine kristalline, enantiomere Salze, und beschreibt in einer Ausführungsform optisch reine, kristalline Magnesiumsalze. Das Patent beschreibt das nicht wässrige Verfahren zur Herstellung kristalliner Formen der Magnesiumsalze optisch reiner Enantiomere des Omeprazols oder Analogen davon, welcher die Schritte des Rührens einer groben Omeprazol-Enantiomer Präparation unter Stickstoff in eine methanolische Magnesiummethoxid Lösung, das Ausfällen anorganischer Magnesiumsalze durch das Hinzufügen kleiner Wassermengen, das Entfernen aller ausgefällten, anorganischen Magnesiumsalze, das Konzentrieren der restlichen methanolischen Lösung, das Ausfällen des Omeprazol-Enantiomers durch Hinzufügen von Aceton zur restlichen Lösung, und das Abfiltern der optisch reinen Enantiomerkristalle des Magnesiumomeprazols oder Analogen davon, einschließt. Da es möglich ist, optisch unreine oder teilweise reine Salze der Omeprazol-Enantiomere durch Kristallisation aufzureinigen, können sie in sehr großem, optischen reinen, nämlich größer oder gleich 99,8%, enantiomeren Überschuss erhalten werden. Beispiel 6 innerhalb der Beschreibung beschreibt die Herstellung des S-Omeprazol Magnesiumsalzes durch Kristallisation des Salzes.
  • Das bevorzugte Omeprazol-Enantiomer, welches als (–)-Enantiomer des Omeprazols bezeichnet wird oder ein pharmazeutisches Salz davon, gilt als verbesserte Alternative zum Omeprazol bei der Behandlung von Magensäure bedingten Erkrankungen, welche eine höhere Dosiseffizienz bereitstellt und weniger interindividuelle Variation in Plasmaspiegeln zeigt, sowohl zwischen schnellen und langsamen Metabolisierern, als auch innerhalb der Gruppe der schnellen Metabolisierer, wie es das US Patent Nr. 5,877,192 lehrt. Der beschriebene Hauptschwerpunkt betrifft verschiedene Formen der Omeprazol-Enantiomere und ihrer Salze in kristalliner Form und vorzugsweise in hochkristalliner Form, welche ebenfalls in der kanadischen Patentanmeldung Nr. 2,357,744 beschrieben werden. Obwohl amorphe Formen nominell diskutiert werden, gibt es keine spezifische Lehre über die Vorteile der Verhinderung von Kristallbildung. Es besteht daher der Bedarf nach Magnesiumsalzen der Omeprazol-Enantiomere, die einen wünschenswert niedrigen Methanolgehalt aufweisen.
  • Das US Patent Nr. 6,262,085 lehrt in Beispiel 20 das Magnesiumsalz des S-Omeprazols. Allgemein beschreibt das Patent die bevorzugte kristalline Form, aber es stellt fest, dass andere Formen, wie amorphe Formen, nebenbei erwähnt werden, aber die Lehre bezieht sich eindeutig auf die kristalline und insbesondere auf die cokristalline Form, in der die Omeprazol-Enantiomere in demselben Kristallgitter anwesend sind und aus der Lösung cokristallisieren. Jedoch gibt es keine Lehre über die Art und Weise in der insbesondere amorphe Formen hergestellt werden könnten, was zu den gleichen Defiziten in Bezug auf Lösungsmittelgehalt wie oben beschrieben, führt.
  • Es wäre daher höchst wünschenswert, primär amorphes Magnesiumsalz der Omeprazol-Enantiomere und insbeondere das Magnesiumsalz des S-Omeprazols bereitzustellen, da diese Salze eine erstaunliche hohe Stabilität unter alkalischen Bedingungen aufweisen. Nach wie vor besteht ein Bedarf an Magnesiumsalzen der Omeprazol-Enantiomere, die einen substanziell niedrigen Methanolgehalt aufweisen und eine Minimalmenge an Kristallinität aufweisen, mit einem großen prozentualen Anteil amorphen Materials, welches minimale kristalline Struktur aufweist.
  • Zusammenfassend ist nach dem Stand der Technik das einzige Magnesiumomeprazol, das einen verträglich niedrigen Methanolgehalt aufweist, das kristalline Magnesiumomeprazol-Dihydrat, welches einen Kristallinitätsgrad von 67% oder höher aufweist und nur mit relativ komplexen Verfahren hergestellt wird.
  • Im Licht des Vorangehenden, ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Magnesiumomeprazol und das Magnesiumsalz der Omeprazol-Enantiomere herzustellen, die verträglich niedrige Methanolgehalte aufweisen, aber einen großen Anteil amorphen Materials (nicht kristallin) enthalten, was vorzugsweise auch im Wesentlichen amorph sein kann, und dies mit einem einfachen Vorgang herzustellen.
  • Es ist ebenfalls ein Ziel dieser Erfindung, das Magnesiumsalz von S-Omeprazol in pharmazeutisch verträglicher Form bereitzustellen.
  • Weitere und andere Ziele der Erfindung werden dem Fachmann bei der Betrachtung der folgenden Zusammenfassung der Erfindung und der hier enthaltenen detaillierteren Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen und Beispielen offensichtlich.
  • KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß eines Aspekts der Erfindung, wird das erfindungsgemäße Magnesiumomeprazol hergestellt, indem Magnesium mit einem niedrigwertigen Alkohol umgesetzt wird, um Magnesiumalkoxid zu bilden, Omeprazol in einer Menge von vorzugsweise ungefähr zwei Mol pro Mol Magnesium hinzugefügt wird, und der Alkohol flash-verdampft wird, um so einen festen Niederschlag zu erhalten, ohne das Wachstum von Kristallen oder Teilchen zu erlauben, die den Alkohol in unverträglichen Mengen einschließen. Das entstehende Material ist im Wesentlichen amorph (nicht kristallin).
  • Gemäß einem ersten Aspekts der Erfindung, wird das erfindungsgemäße Magnesiumsalz der Omeprazol-Enantiomere hergestellt, indem Magnesium in einem niedrigwertigen Alkohol umgesetzt wird, um Magnesiumalkoxid zu bilden, das S-Omeprazol-Enantiomer in neutraler Form in einer Menge von vorzugsweise ungefähr 2 Mol pro Mol Magnesium hinzufügt wird, und der Alkohol flash-verdampft wird, um so einen festen Niederschlag zu erhalten, ohne eine wesentliche Bildung von Kristallen oder Teilchen, die den Alkohol in unverträglichen Mengen einschließen. Das entstehende Material enthält eine wünschenswerte Menge an nicht kristallinem Material, und vorzugsweise eine primär amorphe Menge des Magnesiumsalzes des Magnesium-S-Omeprazols. In einer anderen Ausführungsform wird eine in Wesentlichen amorphe Form bereitgestellt.
  • Gemäß eines weiteren Aspekts der Erfindung, wird ein Verfahren zur Herstellung des Magnesiumsalzes des S-Enantiomers des Omeprazols bereitgestellt, wobei der genannte Vorgang folgende Schritte umfasst:
    • i) Umsetzung von Magnesium mit einem niedrigwertigen Alkohol, um Magnesiumalkoxid in Lösung mit dem niedrigwertigen Alkohol als Lösungsmittel herzustellen,
    • ii) Hinzufügen der neutralen Form des Omeprazol-Enantiomers zur Lösung, und
    • iii) Flash-Verdampfung des Lösungsmittels.
  • Vorzugsweise ist der niedrigwertige Alkohol Methanol.
  • In einer Ausführungsform wird die Flash-Verdampfung durch eine Sprühtrocknung der Lösung durchgeführt.
  • Gemäß eines weiteren Aspekts der Erfindung, wird Magnesium-S-Omeprazol bereitgestellt, welches einen Restgehalt an organischem Lösungsmittel von weniger als 7 Gew.-% aufweist.
  • Gemäß eines weiteren Aspekts der Erfindung wird Magnesium-S-Omeprazol bereitgestellt, welches einen Kristallinitätsgrad von unter 60% aufweist und in einer Ausführungsform einen Restgehalt an organischem Lösungsmittel von weniger als 7 Gew.-% aufweist, vorzugsweise einen Restgehalt an organischem Lösungsmittel von weniger als 5 Gew.-%, weiter bevorzugt einen Restgehalt an organischem Lösungsmittel von weniger als 2 Gew.-% und am meisten bevorzugt einen Restgehalt an organischem Lösungsmittel von weniger als 1 Gew.-%.
  • In einer Ausführungsform weist Magnesium-S-Omeprazol einen Kristallinitätsgrad von unter 60%, vorzugsweise einen Kristallinitätsgrad von unter 50%, weiter bevorzugt einen Kristallinitätsgrad von unter 25%, auf.
  • Eine feste pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung kann vorzugsweise Magnesium-S-Omeprazol, wie oben beschrieben, umfassen, vorzugsweise in Form einer Tablette, wobei die Tablette magensaftresistent beschichtet sein kann. In einer Ausführungsform kann die magensaftresistent beschichtete Tablette weiterhin eine Trennschicht zwischen der magenstaftresistenten Beschichtung und der Tablette umfassen.
  • Die entstehende Zusammensetzung, die Magnesium-S-Omeprazol umfasst, liegt vorzugsweise in im Wesentlichen amorpher Form vor.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Im Herstellungsverfahren des Magnesiumomeprazols oder des Magnesiumsalzes des S-Omeprazols gemäß eines Aspekts der vorliegenden Erfindung, wird Magnesium in einem niedrigwertigen Alkohol, vorzugsweise in Methanol, umgesetzt, um eine Magnesiumalkoxid Lösung in diesem Alkohol zu bilden.
  • Das Atomgewicht des Magnesiums beträgt 24,3 und das Molekulargewicht des Omeprazols oder der neutralen Form des S-Omeprazols beträgt 345,4. Da Magnesium divalent ist, werden 12,15 Gramm Magnesium benötigt, um 345,4 Gramm Omeprazol oder S-Omeprazol in Magnesiumomeprazol oder das Magnesiumsalz des S-Omeprazols zu konvertieren.
  • Demzufolge werden 35,2 Gramm Magnesium benötigt, um 1 Kilo Omeprazol oder die neutrale Form des S-Omeprazols in Magnesiumomeprazol oder Magnesium-S-Omeprazol zu konvertieren.
  • Das Verfahren der Konvertierung von 1 Kilo Omeprazol oder der neutralen Form des S-Omeprazols, in Magnesiumomeprazol oder das Magnesiumsalz des S-Omeprazols beginnt daher mit der Umsetzung von 35,2 Gramm Magnesium in einem niedrigwertigen Alkohol, vorzugsweise Methanol. Die minimale Methanolmenge, die benötigt wird, um 35,2 Gramm Magnesium vollständig umzusetzen und zu lösen, beträgt ungefähr 1000 Gramm.
  • Wenn das Magnesium in den Alkohol eingetaucht wird, wird die Reaktion durch die Bildung von Wasserstoffblasen offensichtlich, und die Reaktion ist abgeschlossen, wenn das gesamte Magnesium verbraucht ist und das Sprudeln aufgehört hat. Das gesamte Magnesium ist dann als Magnesiumalkoxid in dem Alkohol anwesend (d.h. Magnesiummethoxid in Methanol, wenn Methanol als Alkohol verwendet wird).
  • Das Omeprazol oder die neutrale Form des S-Omeprazols kann dann direkt zu der Magnesiumalkoxid Lösung hinzugegeben werden. Alternativ kann das Omeprazol oder das S-Omeprazol (neutrale Form) zuerst in einem Alkohol oder einem anderen organischen Lösungsmittel, welches mit dem Alkohol, der zur Herstellung des Magnesiumalkoxids verwendet wird, mischbar ist, gelöst werden, und die entstehende Lösung kann anschließend zu der Magnesiumalkoxid Lösung hinzugegeben werden.
  • Wenn Methanol als einziges Lösungsmittel verwendet wird, werden insgesamt nur ungefähr 1,5 Kilo benötigt, um 1 Kilo Omeprazol oder die neutrale Form des S- Omeprazols in Magnesiumomeprazol oder das Magnesiumsalz des S-Omeprazols zu konvertieren.
  • Wenn Mengen verwendet werden, die auf einem 1 Kilo Omeprazol oder S-Omeprazol basieren, ist es demzufolge das einfachste und beste Verfahren, 35,2 Gramm Magnesium in ungefähr 1,5 Kilo Methanol umzusetzen, zu warten, bis das Magnesium vollständig umgesetzt wird, und dann 1 Kilo Omeprazol oder S-Omeprazol zu der Lösung hinzuzufügen und bis zur Auflösung zu rühren. Das Ergebnis ist eine Magnesiumomeprazol oder S-Omeprazol Lösung, die zu 1 Kilo Omeprazol in Methanol äquivalent ist.
  • Um festes Magnesiumomeprazol oder Magnesium-S-Omeprazol zu erhalten, welches im Wesentlichen frei von organischem Lösungsmittel ist (d.h. im Wesentlichen frei von Methanol, wenn Methanol verwendet wird), ist es nötig, das Lösungsmittel zu entfernen.
  • Es wurde gemäß eines Aspekts der Erfindung gefunden, dass dies durch "Flash-Verdampfung" des Lösungsmittels durchgeführt werden kann. Flash-Verdampfung bedeutet, Verdampfung in einer Art und Weise, die das Ausfallen von Kristallen oder großen Teilchen, die Alkohol einschließen, verhindert.
  • Ein Verfahren der Flash-Verdampfung des Lösungsmittels ist das Einmischen der Lösung in einen festen Hilfsstoff, wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose oder dergleichen, oder jeder andere, gut bekannte, geeignete Hilfsstoff, so dass eine feuchte Masse gebildet wird. Die Masse kann anschließend in einem konventionellen Wärmeschrank, einem Wirbelschichttrockner oder in einem Vakuum getrocknet werden, um das Lösungsmittel zu entfernen. Da die Lösung über den gesamten festen Hilfsstoff verteilt wurde, wird das Magnesiumomeprazol oder das Magnesiumsalz des S-Omeprazols als eine dünne Schicht auf der Oberfläche der Teilchen des festen Hilfsstoffs abgelagert und fällt nicht in Form von Kristallen oder großen Körnern aus, so dass geringer oder kein Einschluss von Lösungsmittel auftritt, wenn das Lösungsmittel verdampft.
  • Die bevorzugte Form der Flash-Verdampfung des Lösungsmittels ist die Sprühtrocknung der Lösung.
  • Bei der Verwendung der oben erwähnten bevorzugten Verfahren wurde gefunden, dass Magnesiumomeprazol oder das Magnesiumsalz des S-Omeprazols mit einem substanziell geringeren Lösungsmittel Restgehalt hergestellt werden kann, als es durch einfaches Verdampfen des Lösungsmittels aus der Lösung in einem Vakuum erreicht werden kann.
  • Der Restgehalt an organischem Lösungsmittel wird in Gewichtsprozenten des erfindungsgemäßen Magnesiumomeprazol und des Magnesiumsalzes des S-Omeprazols unter 7%, vorzugsweise unter 5%, weiter bevorzugt unter 2% und am meisten bevorzugt unter 1% betragen.
  • Der Kristallinitätsgrad des erhaltenen Produkts kann mit einer Pulver-Röntgenbeugungsanalyse (XRD), wie in der WO 97/41114 beschrieben, wie folgt gemessen werden: Eine dünne Schicht der pulverisierten Probe wird auf einen geschliffenen Silikon Einzelkristall-Null-Hintergrund-Probenhalter, der während der Messung rotiert wird, gestrichen. Um ein Diffraktogramm mit 2θ von 1 oder 2° bis mindestens 35° zu erhalten, wurden Cu K∀ Strahlung und die konstante oder automatische Antistreuungsfunktion und Divergenzblenden verwendet.
  • Der Kristallinitätsgrad wurde mit der folgenden Formel berechnet: Kristallinitätsgrad = 100 + C/(A + C)
    • C
    = die Fläche der Scheitelpunkte im Diffraktogramm ("die kristalline Fläche"),
    A
    = die Fläche zwischen den Scheitelpunkten und dem Hintergrund ("die amorphe Fläche").
  • Die Flächenberechnungen wurden für 2θ zwischen 4–33° durchgeführt. Der Wert der niedrigsten Intensität, der in diesem Intervall gefunden wurde, wurde als konstanter Hintergrund ausgewählt und von der Fläche A subtrahiert. Wenn konstante Blenden verwendet wurden, wurde der aufgrund des Einflusses des Primärstrahls bei niedrigen Winkeln verstärkte Hintergrund ebenfalls von der Fläche subtrahiert.
  • Der Kristallinitätsgrad von erfindungsgemäßem Magnesiumomeprazol und dem Magnesiumsalz des S-Omeprazols liegt unter 60%, verglichen mit 67% oder mehr für kristallines Magnesiumomeprazol-Dihydrat des Standes der Technik.
  • Der Kristallinitätsgrad wird vorzugsweise unter 50% und am meisten bevorzugt unter 25% betragen.
  • Wenn das erfindungsgemäße Magnesiumomeprazol oder das Magnesiumsalz des S-Omeprazols unter Verwendung von Hilfsstoffen (einschließlich der Luft oder anderen Gasen, die im Vorgang des Sprühtrocknens zur Trocknung verwendet werden) und in einer Umgebung hergestellt wird, die vollständig wasserfrei ist, wird das Magnesiumomeprazol oder das Magnesium-S-Omeprazol wasserfrei sein. Reines wasserfreies Magnesiumomeprazol oder Magnesium-S-Omeprazol ist jedoch hygroskopisch und es wird leicht Wasser aus der Luft absorbieren, bis es einen Gleichgewichtswassergehalt von ungefähr 5% bis 8%, abhängig von der relativen Luftfeuchtigkeit der Luft, erreicht. Dies ist nicht problematisch, da es die Stabilität des Endprodukts nicht ungünstig beeinflusst.
  • Die vorliegende Erfindung wird weiter in pharmazeutische Zusammensetzungen, wie zum Beispiel Tabletten zur oralen Verabreichung, verarbeitet. Die Tabletten werden vorzugsweise magensaftresistent beschichtet, um das Magnesiumomeprazol und Magnesium-S-Omeprazol vor den Wirkungen der Magensäure zu schützen.
  • Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele verstanden, die die Absicht haben, die Erfindung darzustellen und nicht einzuschränken.
  • BEISPIEL 1
  • 1,76 g reines Magnesium wurde in einem 1000 ml Glaskolben zu 800 g Methanol hinzugegeben. Der Kolben wurde mit einem leicht schließenden Verschluss verschlossen (leicht schließend, damit das Wasserstoffgas entweichen kann), und der Kolben wurde über Nacht stehen gelassen.
  • Am nächsten Morgen wurde beobachtet, dass das Magnesium vollständig verbraucht war, und dass das Sprudeln aufgehört hatte, mit dem Ergebnis einer etwas trüben Lösung von Magnesiummethoxid in Methanol. 50 Gramm Omeprazol (oder die neutrale Form des S-Omeprazols konnte verwendet werden) wurde anschließend zu den Inhalten des Kolbens hinzugegeben, und die Inhalte wurden, bis sie sich gelöst hatten, für einige Minuten gerührt, um eine Magnesiumomeprazol Lösung (oder, wenn die neutrale Form des S-Omeprazols verwendet wurde, Magnesium-S-Omeprazol) in Methanol zu erhalten.
  • BEISPIEL 2
  • Um eine Referenzprobe des Magnesiumomeprazol-Anhydrats nach dem Stand der Technik (d.h. Beispiel 6 aus der EP 0124495 ) herzustellen, wurden ungefähr 20% der Lösung aus Schritt 2 in ein 1000 ml Becherglas transferiert. Das Becherglas wurde dann zur Trocknung in einem Vakuum bei 50°C für einen Zeitraum von 4 Stunden in einen Vakuum-Wärmeschrank gestellt. Am Ende dieses Zeitraums blieb ein festes Material zurück, das keinen offensichtlichen Geruch von restlichem Methanol aufwies. Dieses feste Material wurde getestet, um die Menge des restlichen Methanols zu bestimmen, welche 7,2 Gew.-% betrug.
  • BEISPIEL 3
  • Um die vorliegende Erfindung auszuführen, wurde der Rest der Lösung aus Beispiel 1 mit einem Yamato® (® – eingetragene Marke) Sprühtrockner unter Verwendung einer einströmenden Lufttemperatur von ungefähr 140°C und einer ausströmenden Lufttemperatur von ungefähr 70°C sprühgetrocknet.
  • Das entstehende trockene Material war ein feines Pulver, welches nicht kristallin (d.h. amorph) erschien und keinen offensichtlichen Geruch von restlichem Methanol aufwies. Das Pulver wurde getestet, um die Menge des restlichen Methanols zu bestimmen, welche 0,7% betrug.
  • Das Pulver wurde mit einer Pulver-Röntgenbeugungsanalyse auf seine Kristallinität geprüft, und es wurde gefunden, dass das Pulver primär amorph (nicht kristallin) mit einem Kristallinitätsgrad von unter 25% war.
  • BEISPIEL 4
  • Die folgenden Inhaltsstoffe sollen in den gezeigten Anteilen zusammengemischt werden:
    Magnesium-S-Omeprazol 21,0
    (hergestellt gemäß Beispiel 1 und 3)
    wasserfreie Lactose 131,0
    Croscaramelloses Natrium 6,4
    Magnesiumstearat 1,6
    160,0
  • Das Gemisch soll in Tabletten komprimiert werden, die ein Gewicht von 160 mg pro Tablette aufweisen, so dass jede Tablette 21 mg Magnesium-S-Omeprazol enthalten wird, was äquivalent zu ungefähr 20 mg Omeprazol ist.
  • Eine Unterbeschichtung, die in Wasser gelöste Hydroxypropyl-Methylcellulose umfasst, wird anschließend durch Sprühauftragung in einer seitlich belüfteten Beschichtungspfanne auf die Tabletten aufgebracht.
  • Eine magensaftresistente Beschichtung soll über die Unterbeschichtung durch Sprühauftragung einer wässriger Dispersion eines methacrylischen Säure-Copolymers, mit darin gelöstem Triethylcitrat als Plastizierer, aufgebracht werden.
  • Da an der Erfindung viele Änderungen vorgenommen werden können, ohne den Schutzumfang der Erfindung zu verlassen, ist es beabsichtigt, dass alle hier enthaltenen Materialien als erfindungsdarstellend und nicht in einem begrenzenden Sinn angesehen werden.

Claims (7)

  1. Feste pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, umfassend Magnesiumomeprazol, wobei das Magnesiumomeprazol aus Magnesium-S-omeprazol mit einem Restgehalt an organischem Lösungsmittel von weniger als 7 Gew.-% und mit einem Kristallinitätsgrad von unter 60% besteht.
  2. Feste pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 mit einem Restgehalt an organischem Lösungsmittel von weniger als 5 Gew.-%.
  3. Feste pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 mit einem Restgehalt an organischem Lösungsmittel von weniger als 2 Gew.-%.
  4. Feste pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 mit einem Restgehalt an organischem Lösungsmittel von weniger als 1 Gew.-%.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 4 in der Form einer Tablette.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Tablette magensaftresistent beschichtet ist.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, weiter umfassend eine Trennschicht zwischen der magensaftresistenten Beschichtung und der Tablette.
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