DE69811892T2 - Kristalline form von omeprazol-natriumsalz - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Form von 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol, die unter dem Freinamen Omeprazol bekannt ist, und insbesondere eine neue Form des Natriumsalzes von Omeprazol, nämlich ein wohldefiniertes Omeprazol-Natrium-Monohydratsalz, das im folgenden als Form B von Omeprazol-Natrium bezeichnet wird, und dessen Verwendung zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die es enthalten, und Verfahren zu seiner Herstellung.
  • Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik
  • Die Verbindung 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl)-1H-benzimidazol mit dem Freinamen Omeprazol und therapeutisch unbedenkliche Salze davon werden in der EP 5129 beschrieben. Die einzelnen alkalischen Salze von Omeprazol, wie z.B. das Natriumsalz, werden in der EP 124 495 beschrieben. Bei dem gemäß den Beispielen 1 und 2 der EP 124 495 hergestellten Omeprazol-Natriumsalzes handelt es sich um ein Gemisch von Kristallformen und amorpher Substanz. Bei einer der in diesem Gemisch vorliegenden Kristallformen, die im folgenden als Form A von Omeprazol-Natrium bezeichnet wird, handelt es sich um ein Hydrat mit ein bis zwei Wassermolekülen, von denen eines in der Kristallstruktur stark gebunden ist, wohingegen das andere durch Trocknen leicht entfernt werden kann. Die erhalte getrocknete Substanz, die ein stark gebundenes Wassermolekül enthält, ist sehr hygroskopisch und absorbiert unter normalen-Bedingungen schnell Wasser.
  • Omeprazol hemmt in seiner Eigenschaft als Protonenpumpeninhibitor die Magensäuresekretion und eignet sich zur Verwendung als Antiulkusmittel. In allgemeinerem Sinne kann Omeprazol zur Behandlung von mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Krankheiten bei Säugetieren und inbesondere beim Menschen verwendet werden.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt ein Röntgenpulverdiffraktogramm der Form B von Omeprazol-Natrium.
  • 2 zeigt ein Röntgenpulverdiffraktogramm der Form A von Omeprazol-Natrium.
  • 3 zeigt ein Röntgenpulverdiffraktogramm von nach dem Stand der Technik hergestelltem Omeprazol-Natrium.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, daß das Natriumsalz von Omeprazol in einer Reihe verschiedener Kristallformen existiert. Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer wohldefinierten, bei Umgebungstemperatur thermodynamisch stabilen und technisch brauchbaren Form von Omeprazol-Natrium, nämlich der Form B von Omeprazol-Natrium. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Form B von Omeprazol-Natrium, die weitgehend frei von anderen Formen des Natriumsalzes von Omeprazol ist. Als Methode zur Unterscheidung der Form B von Omeprazol-Natrium von anderen Formen des Natriumsalzes von Omeprazol wird die Röntgenpulverbeugung verwendet.
  • Es wurde gefunden, daß das Natriumsalz von Omeprazol in mindestens zwei , verschiedenen Kristallformen kristallisieren kann, von denen eine die Form B von Omeprazol-Natrium ist. Eine andere Form ist die Form A von Omeprazol-Natrium mit eins bis zwei mol Wasser. Die Form A von Omeprazol-Natrium ist eine der in dem gemäß Beispiel 1 und Beispiel 2 der EP 124 495 erhaltenen Gemisch von Kristallformen und amorpher Substanz vorliegenden Kristallformen. In dem bei der Herstellung von Omeprazol-Natriumsalz gemäß Beispiel 1 oder Beispiel 2 der EP 124 495 erhaltenen Formengemisch ist jedoch keine Form B von Omeprazol-Natrium vorhanden.
  • Bei Form B von Omeprazol-Natrium handelt es sich um eine kristalline Form mit vorteilhaften Eigenschaften; so ist sie z.B. wohldefiniert und stabil und stellt eine echte Monohydrat-Kristallform dar. Die Form B von Omeprazol-Natrium ist thermodynamisch stabiler als die Form A von Omeprazol-Natrium. Die Form B von Omeprazol-Natrium ist im wesentlichen nichthygroskopisch und kann daher bei technischen Verfahren, wie z.B. pharmazeutischen Fertigungsverfahren, in einer festen Menge zugegeben werden, wohingegen die Form A von Omeprazol-Natrium in Mengen zugegeben werden muß, die aus einer kürzlich erfolgten Omeprazol-Bestimmung oder indirekt aus einer kürzlich erfolgten Bestimmung des Wassergehalts errechnet werden. Weitere Vorteile sind einfachere Herstellung und höhere Chargenreproduzierbarkeit. Dies ist bei der Produktion in technischem Maßstab besonders wichtig und führt zu einer höheren Produktionskapazität.
  • Die thermodynamisch unstabile Form A von Omeprazol-Natrium kann unter bestimmten Lagerungsbedingungen ganz oder teilweise in Form B von Omeprazol-Natrium umgewandelt werden. Die Form B von Omeprazol-Natrium ist dadurch gekennzeichnet, daß sie thermodynamisch stabiler als die Form A von Omeprazol-Natrium und jede andere, nach dem Stand der Technik hergestellte Form von Omeprazol-Natrium ist. Die Form B von Omeprazol-Natrium ist ferner dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentlichen nichthygroskopisch ist.
  • Unter "jede andere Form" sind Anhydrate, Hydrate, Solvate und amorphe Substanzen einschließlich Polymorphen, die im Stand der Technik beschrieben werden, zu verstehen. Beispiele für andere Formen von Natriumsalzen von Omeprazol sind u.a. Anhydrate, Monohydrate, Dihydrate, Sesquihydrate, Trihydrate, Alkoholate und Polymorphe oder amorphe Formen davon.
  • Die Form B von Omeprazol-Natrium ist durch die Positionen und Intensitäten der Peaks im Röntgenpulverdiffraktogramm sowie die aus den Peakpositionen berechneten Elementarzellenparameter gekennzeichnet. Die entsprechenden Daten für die Form A von Omeprazol-Natrium sind davon völlig verschieden, während Form B leicht von Form A unterschieden werden kann.
  • Die erfindungsgemäße Form B von Omeprazol-Natrium ist dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Röntgenpulverdiffraktogramm liefert, das im wesentlichen die folgenden d-Werte aufweist:
    Figure 00040001
    Figure 00050001
  • Die erfindungsgemäße Form Bvon Omeprazol-Natrium ist dadurch gekennzeichnet, daß sie eine monokline Elementarzelle mit den Parametern a = 15,09 Å, b = 12,83 Å, c = 9,82 Å, β = 94,4° aufweist.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Form B von Omeprazol-Natrium sowie ein Verfahren zur Herstellung von Form A von Omeprazol-Natrium.
  • Die Form B von Omeprazol-Natrium kann auch durch FT-IR charakterisiert werden.
  • Zur Herstellung der Form B von Omeprazol-Natrium geht man so vor, daß man Omeprazol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Isopropanol, das gegebenenfalls etwas Wasser enthält, bei Umgebungstemperatur mit einer wäßrigen Base Na+B- behandelt, wobei Na für Natrium und B für Hydroxid oder Alkoxid steht. Nach dem Vermischen kann man die Gesamtmischung noch über einen weiteren Zeitraum, z.B. etwa 0-2 Stunden, bei Umgebungstemperatur bewegen, beispielsweise rühren. Gegebenenfalls kann man die Rohmischung an dieser Stelle filtrieren. Man kann der Kristallisationslösung zur Einleitung der Kristallisation Impfkristalle der Form B von Omeprazol-Natrium zusetzen. Die Aufschlämmung wird dann über einen weiteren Zeitraum von etwa 10-24 h gerührt, um eine möglichst vollständige Kristallisation zu gewährleisten. Man kann die Mischung auch zur Vervollständigung der Kristallisation abkühlen und dadurch die Ausbeute verbessern. Danach wird die Form B von Omeprazol-Natrium abgetrennt, beispielsweise durch Filtration oder Zentrifugation, dann mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise dem gleichen Lösungsmittel wie oben, gewaschen und danach bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
  • Man kann die Form B von Omeprazol-Natrium auch herstellen, indem man das Natriumsalz von Omeprazol in beliebiger Form oder Gemische davon in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol oder Isopropanol, das gegebenenfalls etwas Wasser enthält, umkristallisiert.
  • Die erfindungsgemäß erhaltene Form B von Omeprazol-Natrium ist weitgehend frei von anderen Formen von Natriumsalzen von Omeprazol, wie z.B. Form A von Omeprazol-Natrium.
  • Die erfindungsgemäß hergestellte erfindungsgemäße Verbindung, d.h. Form B von Omeprazol-Natrium, wird durch Röntgenpulverbeugung, eine an sich bekannte Methode, analysiert, charakterisiert und von der Form A von Omeprazol-Natrium unterschieden. Als weitere Methode zur Analyse, Charakterisierung und Unterscheidung der Form B von Omeprazol-Natrium von der Form A von Omeprazol-Natrium eignet sich die konventionelle FT-IR-Spektroskopie.
  • Die Bestimmung der in Form B von Omeprazol-Natrium und Form A von Omeprazol-Natrium enthaltenen Wassermenge erfolgt durch thermogravimetrische Analyse, eine an sich bekannte Methode. Der Wassergehalt kann auch nach Karl Fischer bestimmt werden.
  • Die Form B von Omeprazol-Natrium wirkt als Magensäuresekretionshemmer und eignet sich zur Verwendung als Antiulkusmittel. In allgemeinerem Sinne kann sie zur Behandlung von mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Krankheiten bei Säugetieren und inbesondere beim Menschen einschließlich von z.B. Refluxösophagitis, Gastritis, Duodenitis, Magengeschwür und Zwölffingerdarmgeschwür verwendet werden. Sie eignet sich ferner zur Behandlung anderer gastrointestinaler Erkrankungen, bei denen eine sekretionshemmende Wirkung im Magen erwünscht ist, z.B. bei Patienten unter NSAIM-Therapie, bei Patienten mit Dyspepsie ohne einhergehende Geschwüre (Non Ulcer Dyspepsia), bei Patienten mit symptomatischem gastroösophagealem Reflux und bei Patienten mit Gastrinomen. Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch bei Intensivpatienten, bei Patienten mit akuten Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt, prä- und postoperativ zur Verhinderung von Magensäureaspiration und zur Behandlung von Streßulkusbildung verwendet werden. Die erfindungsgemäße Verbindung eignet sich auch zur Behandlung von Psoriasis sowie zur Behandlung von Helicobacter-Infektionen und damit in Zusammenhang stehenden Krankheiten. Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch zur Behandlung von Entzündungskrankheiten bei Säugetieren einschließlich Menschen verwendet werden.
  • Zur Versorgung des Patienten mit einer wirksamen Dosis der erfindungsgemäßen Form B von Omeprazol-Natrium kommt jeder beliebige Verabreichungsweg in Betracht. So kann man beispielsweise perorale oder parenterale Formulierungen und dergleichen einsetzen. Beispiele für Dosierungsformen sind Kapseln, Tabletten, Dispersionen, Lösungen, Suspensionen und dergleichen. Die Form B von Omeprazol-Natrium ist wegen ihrer sehr guten Wasserlöslichkeit für parenterale Formulierungen, wie z.B. für die intravenöse Verabreichung, besonders gut geeignet.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff Form B von Omeprazol-Natrium zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff und gegebenenfalls anderen therapeutisch wirksamen Bestandteilen. Zusammensetzungen, die andere therapeutisch wirksame Bestandteile enthalten, sind insbesondere bei der Behandlung von Helicobacter-Infektionen von Interesse. Gegenstand der Erfindung sind ferner die Verwendung von Form B von Omeprazol-Natrium bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Erkrankung und ein Verfahren zur Behandlung einer mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Erkrankung, bei dem man an einen daran leidenden Empfänger eine therapeutisch wirksame Menge der Form B von Omeprazol-Natrium verabreicht.
  • Zu den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gehören Zusammensetzungen für die perorale oder parenterale Verabreichung. Die Zusammensetzungen werden zweckmäßigerweise in Einzeldosisform dargeboten und nach in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt.
  • Ebenfalls in Betracht kommen Kombinationstherapien mit der Form B von Omeprazol-Natrium in separaten Dosierungsformen. Beispiele für derartige Wirkstoffe sind antibakterielle Verbindungen, nichsteroidale antiinflammatorisch wirkende Mittel, Antacida, Alginate und Prokinetika.
  • Bei der Ausübung der Erfindung hängen der am besten geeignete Verabreichungsweg sowie die Größe einer therapeutischen Dosis der Form B von Omeprazol-Natrium in jedem gegebenen Fall von der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit ab. Dosierung und Dosierungshäufigkeit können auch dem Alter, dem Körpergewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten entsprechend variieren. Für Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom werden möglicherweise spezielle Anforderungen benötigt, wie z.B. die Notwendigkeit höherer Dosierungen als bei einem Durchschnittspatienten. Bei Kindern und Patienten mit Leberkrankheiten sowie Patienten unter Langzeit behandlung sind etwas unter dem Durchschnitt liegende Dosierungen im allgemeinen vorteilhaft. Daher kann es bei einigen Erkrankungen notwendig sein, außerhalb der nachfolgend angegebenen Bereiche liegende Dosierungen zu verwenden. Derartige höhere und niedrigere Dosierungen liegen im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
  • Ein geeigneter Dosisbereich für die parenterale Verabreichung liegt im allgemeinen bei 10 mg bis 300 mg und vorzugsweise bei 20 mg bis 80 mg.
  • Eine geeignete orale Dosisform kann einen Dosisbereich von 5 mg bis 300 mg Gesamttagesdosis, die in einer einzigen Dosis oder gleichen Teildosen verabreicht wird, abdecken. Ein bevorzugter Dosisbereich liegt bei 10 mg bis 80 mg.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach herkömmlichen Methoden als Wirkkomponente in inniger Abmischung mit einem pharmazeutischen Träger vereinigt werden, wie z.B. die oralen Formulierungen gemäß WO 96/01623 und EP 247 983 , worauf hiermit in vollem Umfang ausdrücklich Bezug genommen wird.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung, d.h. der Form B von Omeprazol-Natrium, wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, die jedoch den Schutzbereich der Erfindung gemäß der obigen Beschreibung oder den nachfolgenden Ansprüchen in keiner Weise einschränken sollen.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Herstellung der Form B von Omeprazol-Natrium aus Omeprazol
  • Ein Dreihalskolben aus Glas wurde mit 120 Gramm Omeprazol, 480 ml Isopropanol und einer Lösung von 13,2 Gramm NaOH(s) in 26,7 Gramm Wasser beschickt. Die Aufschlämmung wurde noch 40 Minuten bei Umgebungsraumtemperatur gerührt: Die erhaltene Lösung wurde über ein Klärfilter filtriert, wonach der Filter mit 20 ml Isopropanol gewaschen wurde. Die Isopropanol-Waschflüssigkeit wurde mit der vorherigen, das Produkt enthaltenden Isopropanollösung vereinigt. Die Lösung wurde mit 6 Gramm Form B von Omeprazol-Natrium in 25 ml Isopropanol beimpft. Die Aufschlämmung wurde noch 25 Stunden gerührt, wonach das Produkt filtriert und bei 40°C getrocknet wurde.
    Ausbeute 84,5%.
  • Beispiel 2
  • Herstellung der Form B von Omeprazol-Natrium aus Form A von Omeprazol-Natrium
  • Ein Dreihalskolben aus Glas wurde mit 30 Gramm Form A von Omeprazol-Natrium, hergestellt gemäß nachstehendem Beispiel 3, und 25 ml Ethanol beschickt. Die Aufschlämmung wurde mit Form B von Omeprazol-Natrium beimpft und noch 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Produkt abfiltriert und bei 50°C getrocknet.
    Ausbeute: 80%
  • Beispiel 3
  • Herstellung der Form A von Omeprazol-Natrium aus Omeprazol
  • In einem separaten Behälter wurden 14,8 kg Natriumhydroxid in 42 l Wasser gelöst.
  • In einem mit Glas ausgekleideten 4000-1-Reaktor wurden 927 1 Isopropanol mit 120 kg Omeprazol versetzt. Dann wurde die Aufschlämmung mit der Natronlauge versetzt. Das Omeprazol löste sich auf, und die klare Lösung wurde in einem geschlossenen Druckfilter in einen mit Glas ausgekleideten 1200-1-Reaktor filtriert. Die Lösung wurde erhitzt, wonach bei 50°C 228 l Methanol zur Initiierung der Kristallisation zugegeben wurden.
  • Der Ansatz wurde mit einer Aufschlämmung von 1,2 kg methanolfeuchtem Omeprazol-Natrium in Isopropanol beimpft. Dann wurde die Lösung von 51°C auf –8°C abgekühlt. Die gebildete Aufschlämmung wurde unter moderatem Rühren 4 Stunden bei –8 bis –9°C gehalten. Abzentrifugierte Substanz wurde mit einer kalten Mischung aus 76 l Isopropanol und 20 l Methanol gespült und dann im Rotationstrockner bei ungefähr 35 mbar mit einer Manteltemperatur von 65°C getrocknet. Die getrocknete Substanz wurde in einer Mühle entklumpt.
  • Ausbeute: 126,0 kg methanolfeuchtes Omeprazol-Natrium.
  • Eine Probe des methanolfeuchten Omeprazol-Natriums (32,3 kg) wurde in einen Rotationstrockner eingebracht. Dann wurde zur Entfernung des Methanols ein Äquilibrierungsprozeß mit Wasserdampf bei 39-87 mbar und mit einer Manteltemperatur von 50°C durchgeführt. Der Äquilibrierungsprozeß nahm 3 Tage in Anspruch. Die äquilibrierte Substanz wurde in einer Mühle entklumpt.
    Ausbeute: 25,7 kg
  • Beispiel 4
  • Charakterisierung der Form B von Omeprazol-Natrium und der Form A von Omeprazol-Natrium mittels Röntgenpulverbeugung
  • Die Röntgenpulverbeugungsanalyse wurde nach Standardverfahren durchgeführt, die z.B. in Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; oder Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York, zu finden sind. Die Elementarzellenparameter für Form A und B wurden mit dem Programm "TREOR" von Werner, P.-E., Eriksson, L., und Westdahl, M., J. Appl. Crystallogr. 18 (1985), 367-370, aus den Röntgenpulverdiffraktogrammen berechnet. Die Tatsache, daß die Positionen aller Peaks in den Diffraktogrammen für Form A und Form B unter Verwendung der jeweiligen Elementarzellenparameter berechnet werden können, beweist, daß die Elementarzellen korrekt sind und die Diffraktogramme für die reinen Formen bezeichnend sind. Das Diffraktogramm der gemäß Beispiel 1 der vorliegenden Anmeldung hergestellten Form B von Omeprazol-Natrium ist in 1 dargestellt, und das Diffraktogramm der gemäß Beispiel 3 hergestellten Form A von Omeprazol-Natrium ist in 2 dargestellt.
  • Die mit aus der Braggschen Formel berechneten d-Werten und Intensitäten identifizierten Peaks wurden aus den Diffraktogrammen der Form A und der Form B und dem mit nach dem Stand der Technik hergestellter Substanz erhaltenen Diffraktogramm entnommen und sind in Tabelle 1 aufgeführt. In dieser Tabelle sind auch die Elementarzellenparameter für die Formen A und B angegeben. Da die relativen Intensitäten weniger zuverlässig sind, werden anstelle numerischer Werte die folgenden Definitionen verwendet:
    % relative Intensität Definition
    25-100 vs (sehr stark)
    10-25 s (stark)
    3-10 m (mittel)
    1-3 w (schwach)
    <1 vw (sehr schwach)
  • Einige zusätzliche sehr schwache Peaks in den Diffraktogrammen wurden aus Tabelle 1 weggelassen.
  • Referenzbeispiel A
  • Herstellung von Omeprazol-Natrium nach dem Stand der Technik gemäß der in Beispiel 2 der EP 124 495 beschriebenen Verfahrensweise
  • Eine Mischung von Tetrahydrofuran (13 L) und 50%iger wäßriger NaOH (296 g, 3,7 mol) wurde unter kräftigem mechanischem Rühren mit Omeprazol (1300 g; 3,77 mol) versetzt und noch 45 Minuten gerührt. Dann wurde Trichlorethylen (5,7 L) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Danach wurde die Mischung auf +5°C abgekühlt und dann 3 h gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, wonach der Filterkuchen mit Trichlorethylen (5 L) gewaschen und bei 50°C unter vermindertem Druck getrocknet wurde, was Omeprazol-Natriumsalz (1314 g, 95%), Fp. 208-210°C, ergab.
  • Das Produkt wurde mittels Röntgenpulverbeugung analysiert und ergab das in 3 dargestellte und oben in Tabelle 1 angegebene Diffraktogramm. Einige zusätzliche sehr schwache Peaks in den Diffraktogrammen wurden aus Tabelle 1 weggelassen.
  • Tabelle 1. Röntgenpulverbeugungsdaten für Omeprazol-Natrium der Form A, der Form B und gemäß dem Stand der Technik. Es wurden nur Peaks unter 2θ = 40° berücksichtigt.
  • Alle für Form A und Form B angegebenen Peaks können mit den nachstehend aufgeführten Elementarzellen indiziert werden.
    Elementarzelle Form A: Elementarzelle Form B:
    a = 15,757(3) Å a = 15,086(6) Å
    b = 8,126(1) Å b = 12,835(4) Å
    c = 15,671(6) Å c = 9,815(3) Å
    β = 94,21(2)° β = 94,41(3)°
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    Figure 00150001

Claims (11)

  1. Form B von Omeprazol-Natrium, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Röntgenpulverdiffraktogramm liefert, das im wesentlichen die folgenden d-Werte und Intensitäten aufweist:
    Figure 00160001
  2. Form B von Omeprazol-Natrium nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine monokline Elementarzelle mit den Parametern a = 15,09 Å, b = 12,83 Å, c = 9,82 A, β = 94,4° aufweist.
  3. Verfahren zur Herstellung von Form B von Omeprazol-Natrium nach Anspruch 1 oder 2, bei dem man: a) Omeprazol in einem einen Alkohol und gegebenenfalls Wasser enthaltenden Lösungsmittelgemisch mit einer wäßrigen Base Na+B- versetzt, wobei Na für Natrium und B für Hydroxid oder Alkoxid steht; b) die Lösung kristallisieren läßt und c) die so erhaltene Form B von Omeprazol-Natrium isoliert.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem man als wäßrige Base Na+B- in Schritt a) Natriumhydroxid einsetzt.
  5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, bei dem man als Alkohol in Schritt a) Isopropanol einsetzt.
  6. Verfahren zur Herstellung von Form B von Omeprazol-Natrium nach Anspruch 1 oder 2, bei dem man: a) Omeprazol-Natrium beliebiger Form oder ein Gemisch davon in einem einen Alkohol und gegebenenfalls Wasser enthaltenden Lösungsmittelgemisch löst; b) die Lösung kristallisieren läßt und c) die so erhaltene Form B von Omeprazol-Natrium isoliert.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-6, bei dem man Form B von Omeprazol-Natrium zur Einleitung der Kristallisation verwendet.
  8. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend Form B von Omeprazol-Natrium nach Anspruch 1 oder 2 in Abmischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
  9. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 8 in einer für die intravenöse Verabreichung vorgesehenen Form.
  10. Verwendung von Form B von Omeprazol-Natrium nach Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von gastrointestinalen Störungen.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, bei der es sich bei dem Arzneimittel um eine pharmazeutische Formulierung zur intravenösen Verabreichung handelt.
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