TW483758B - Omeprazole sodium salt - Google Patents

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弟871〇9498號專利申請案 中文說明書修正頁(89年1月）

五、發明説明（ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 發明範圍 本發明係關於5 -甲氧基·[[(4 -甲氧基-3，5-二甲基-2-p比淀 基）甲基]亞磺醯基;I-1H-苯并咪唑，俗名為歐普唑之新穎型 式。更確切地說’它是關於歐普唑之新穎鈉鹽型，更明確 的足我稱為歐晋峻鋼單水合鹽，在下文中稱為歐普峻鋼Β 型’及其於治療胃腸病變上之用途，含其之醫藥組合物及 其製法。 發明背景及先前_技藝 化合物5 -甲氧基-2-[[(4-甲氧基_3,5-二甲基-2-吡啶基）甲 基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑，其通用名為歐普唑 (Omeprazole)，在治療上用其鹽，這些都在歐洲專利ερ 5 129中有描述。歐普唑具體的鹼鹽，如鈉鹽揭示於歐洲專 利EP 124 495中。歐普唑鈉鹽的生產中如歐洲專利ερ 124 495中的例1和2，是一種晶體和非晶體的混合物。此混合 物中的一種結晶結構下文稱為歐普唑鈉A型，是有一至兩 個水分子的水合物，一個水分子被強鍵合在結晶結構中， 而另一個則很容易經乾燥被去掉。所得的乾燥物質包含一 個強鍵合的水分子，該物是很容易吸水的，在常規條件下 吸水迅速。 乂 歐普峻是一種質子泵抑制劑，即能有效地抑胃酸分泌， 是一種有用的抗潰瘍劑。從更普遍意義看，歐普唑可用於 哺乳動物尤其是人的胃酸有關疾病的治療。 附圖的簡要描述 圖1是歐普唑鈉B型的X-射線粉末繞射圖。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 1^---J-----裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ A 7 '-----B7 五、發明説明（2 ) 一〜 歐普錢A型的χ·射線粉末繞射圖。 圖3疋用先前技藝製偌 &備的軋普唑鈉的X-射線粉末繞射 圑0 發的描述 可以驚奇地發現，歐普錢鹽存在著許多不同的結晶結 構本發明的目標就是提供一種明確定義的，在室溫下熱 力子％疋的’及工業上有用的歐普唑鈉結構，稱爲歐普唑 :内Β 土纟發明的另一目標是提供歐普峻鋼Β型的製備方 法，基本上沒有歐普峻鋼冑的其它結構。χ射線粉末繞射 (XRPD)被用爲從歐普峻鋼鹽的其它結構區分出歐普峻鋼 Β型的一種方法。 可以發現馱音唑鈉鹽至少可結晶爲兩種不同的結晶結 構，-種是歐普錢Β型，另—種結構是帶有—至兩莫耳 水的歐普唑鈉Α型。歐普唑鈉Α型是歐洲專利ΕΡι24 495 例1和2所得的結晶體和非晶體混合物中的一種結晶結 構。然而’當用歐洲專利Ερ 124 495例1或例2中所述方法 製備歐普唑鈉鹽，得到的混合物中並沒有歐普唑鈉Β型存 在。 歐普唑鈉Β型具有許多有益的性質，如定義明確，穩 定’是一種眞正單水合物結晶結構。歐普唑鈉Β型比歐普 峻鋼Α型熱力學上更穩定。歐普唑鈉β型本質上不吸水因 此在工業技藝，如製藥生產技藝中能以固定的量加入，而 不像歐普峻納A型必需從近期檢定的歐普唑或間接從其近 期檢定的水含量來計算加入量。此外，還有更容易製備及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羞 (請先閱讀背面之注*'事項4-填寫本頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -~_ 13 7 五、發明説明（3 ) 各批間有更高的重複性等優點。 歐普唑鈉A型，是熱力學不穩定的，能在某種存儲條件 下被完全或邵分地轉變爲歐普峻納B型。歐普峻納B型的 具體特徵是，在熱力學上比歐普唑鈉A型及由先前技藝製 備的任何其它的結構的歐普唑鈉更穩定。歐普唑鈉B型另 一個特徵是基本上不吸水。 上面到’’任何其它的結構”是指無水物，水合物，溶劑合 物和非晶體’包含先前技藝揭示的多晶。歐普峻鋼鹽的其 它的結構的例子包含，但不限於，無水物，單水合物，二 水合物，倍半水合物，三水合物，醇化物，多晶或非晶體 結構。 歐普峻鈉B型由χ_射線粉末繞射圖中的各峰位置和強 度，或是由這些峰位計算出晶格參數定出其具體特徵。歐 普唑鈉Α型的對應數據是完全不同的，故β型與a型是易 於區別的。 歐普峻鈉B型如本發明提供x_射線粉末繞射圖確定的具 體特徵基本上爲如下的諸d數値； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

d_ 値/A 樹脂強度 d_ 値/A 樹脂強度~ 9.8 VS 3.37 W 7.8 VW 3.25 VW 6.7 S 3.17 VW 6.5 S 3.14 W 6.2 VW 3.12 m 5.9 m 3.05 W 5.8 VW 2.99 W i用一適 尺 張 紙 I本 準 標 家 |國 國 « |釐 公 483758 A7 五、發明説明（4 ) d-値/A 樹脂強度 d·値/A 樹脂強度 5.4 W 2.98 m 5.1 W 2.91 m 4.6 m 2.89 m 4.5 m 2.79 vw 4.3 s 2.62 vw 4.1 m 2.59 vw 3.96 m 2.50 vw 3.92 m 2.45 vw 3.71 s 2.40 vw 3.60 w 2.37 vw 3.43 vw 2.28 vw (請先閲讀背面之注意事項再，填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 歐普峻納B型如本發明確定的特徵具有單斜晶格胞的參 數爲： a = 15.09A，b = 12.83A，c = 9.82A，yS = 94.4。。 本發明進一步提供了一種製備歐普唑鈉B型的技藝，也 提供了一種製備歐普唑鈉A型的技藝。 歐普唑鈉B型也可以用紅外富氏變換（FT-IR )確定其具體 特徵。 歐普唑鈉B型的製備是將歐普唑用一種水性鹼，Na+B-處 理，其中Na表示鈉，B表示氫氧化物或烷氧化物，在室 溫下和適當的溶劑中，如異丙醇，視需要可含些水。在擾 拌下使混合全溶，例如在室溫下繼續攪拌更長時間，例如 約0-2小時。原始混合物可在此步驟下視需要被過遽。歐 普唑鈉B型的種晶可加入到結晶溶液以感生結晶。料衆此 後進一步攪摔10-24小時以保證儘可能地完全結晶。也可 適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 483758 A7 __________ B7 五、發明説明（5 ) 冷卻混合物使之儘可能完全結晶出，由此改進產量。隨後 用過濾、或離心法，分離出歐普峻鈉B型，再用適當的溶 劑，即最好用上述同樣的溶劑沖洗，再乾燥至恒定重量。 k普咬鈉B型還可以用重結晶成歐普峻鈉鹽的任何形式 或其混合物，以適宜的溶劑，如視需要可有含一些水的乙 醇或異丙醇。 如本發明所得到的歐普唑鈉B型基本上沒有歐普唑鈉鹽 的其它結構，如歐普峻鈉A型。 本發明的化合物，即如本發明那樣製備的歐普唑鈉B 型，可以用本質上熟悉的射線粉末繞射技藝分析，確定 其具體特徵而與歐普唑鈉A型區別。另一種合適於分析， 確足其具體特徵而使歐普唑鈉B型與歐普唑鈉A型區別的 技藝是習用的紅外富氏變換（FT_ir )。 歐普唑鈉B型和歐普唑鈉A型的含水量可用本質上熟悉 的熱重分析確定，含水量也可用卡耳費雪法確定。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 歐普唑鈉B型是一種有效的胃酸分泌抑制劑，是很有用 的抗潰瘍劑。從更普遍的意義看，它可用於哺乳動物，尤 其疋人類’有關胃酸情況的處理，包含如食道回流，胃 炎’十二指腸炎，胃潰瘍，十二指腸潰瘍。此外，它還可 用於其它一些胃腸病變，如需要胃酸抑制效應的，如作 NSAID治療的患者中，有非潰瘍消化不良的患者中，有癥 狀性胃食道回流疾病的患者中，有促胃酸激素病（gastdn) 的患者中。本發明的化合物也可用於要加強護理的患者， 如對有急性上部胃腸滲出的患者，手術前和手術後防止吸 -8 - 本紙張尺度適用中賴家榡準（CNS ) A4規格（21GX297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 iy6 A7 B7 五、發明説明（6 ) 〜 ~ 出胃酸和處理應力形成溃瘍等情況。此外，本發明的化合 物在❼療牛皮癖和在治療螺旋菌感染以及與這些有關的疾 病中也將很有用。本發明的化合物也可用於哺乳動物，包 含人類的炎症的治療。 本發明的歐普吃鈉B型給患者用的有效劑量可採用任何 適當的服法。例如，口服的或非腸道的處方和類似者都可 採用。劑量的形式有膠囊，片劑，散劑，溶液，懸浮液及 類似物。歐普峻鈉B型因爲極易溶於水，特別適於非腸道 處方，如靜脈内的使用。 本發明進一步提供含有歐普唑鈉B型有效成分，與一種 製藥上可接受的載體形成的藥物組合物，其中的載體可爲 稀釋劑’或賦形劑和視需要的其它治療成分。在螺旋菌感 染的處理中對包含其它治療成分的組合物尤其感興趣。本 發明也提供了用歐普唑鈉B型生產的藥劑，用於與胃酸有 關情況的處方及其處理方法，其中包含給有該病況的患者 一個歐普唑鈉B型治療上的有效劑量。 本發明的組合物包含那些適合於口服或非腸道處方的組 合物。這些組合物可方便地形成單位劑量形式，並可用任 何熟悉的藥劑學技藝方法製備。 在治療上用含有歐普唑鈉B型和其它有效成分以分離劑 量形式合併地使用。該有效成分的例子有；抗生化合物， 非一員固醇的抗炎劑’抗酸劑’藻酸鹽和原激活劑（prokinetic agents)。 本發明在實用上，對任何給定情況最適當的處理方法和 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210><297公楚） --·-------UNA------IT------Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 483758 A7 -------- 五、發明説明（7 ) ，普唑鋼B型治療劑量大小將取決於所治療疾病的本性和 嚴重性。劑量和用劑頻率，也可依每個患者的年齡，體 重，和反應而改變。對有著左林格·埃利森综合癥 (Z〇llinger_miison syndr〇me )患者可能會有特殊要求如需 要比一般患者更高的劑量。孩童和有肝病與那些接受長期 治療的患者將通常受益於稍微低於平均的劑量。因此，有 時可能要使用下面所述範圍以外的劑量。這些較高和較低 的劑量都在本發明範園内。 通常，對非腸道處方的適當劑量是從i 〇毫克至3 〇毫 克，最好是從20毫克至80毫克。 適當的口服劑量形式每天總劑量範圍從5毫克至3〇〇毫 克，以-個單獨劑量或等分劑量服用。最好的劑量範圍是 從10毫克至80毫克。 本發明化合物可作爲用傳統的技藝與—種製藥載體混合 而成的組合物中的有效組份，如國際專利界〇96/〇1623和 歐洲專利EP 247 983所描述的口服處方，並在此一併作爲 參考。 以下的例子將進-步説明本發明化合物的製備，即歐普 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 峻❹型，但無意限制如前述定義如申請專利範圍的發明 範圍。 實例 實例1 從歐普唑製備歐普峻鈉B型 歐普峻12〇克’ 480毫升異丙醇和132jLNa〇H⑻溶解於 -10- 氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x7^^7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 邮758 kl ---------- B7 五、發明説明（8 ) ' " 26.7克水中，加到一個三頸玻璃瓶内。料漿在室溫下搅掉 4 0分鐘。所得溶液通過一個澄清過濾器過濾，而過濾器 用20毫升異丙醇沖洗。異丙醇沖洗液和前面的含有產品 的異丙醇落液合併。該溶液爲用6毫克歐普唑鈉b型的種 晶加到25毫升的異丙醇中所形成。料漿再經25小時的攪 拌後過濾出，在40°C下乾燥得到產品。 產率84.5% 例2 從歐普峻鈉A型製備歐普峻鈉b型 用30克歐普唑鈉A型，如下面例3的方法來製備，將25 I升乙醇加入一個二頸玻璃瓶内，料漿加入歐普峻鈉b型 種晶後，在室溫下攪拌24小時。然後過濾出，在5(rc下 乾燥得到產品。 產率80%。 例3 從歐普唑納製備歐普唑鈉A型 將14.8公斤氫氧化鈉溶入另一玻璃瓶内的42升的水中。 把120公斤歐普唑加入裝在一個容積爲4000升的破璃加襯 反應器内的927升的異丙醇中。氫氧化鈉水溶液加入料聚 中。歐普唑被溶解後，清透的溶液經一封閉壓力過滤器過 濾到一個1200升玻璃加襯反應器中。溶液加熱到5〇t加入 228升甲醇以促使結晶。批料用1 ·2公斤歐普峻鈉甲醇料聚 加在異丙醇中。溶液從51°C冷卻到-8°C。形成的料聚在-8 C到-9 C下以中等速度攪拌保持4小時。經離心後所得物 -11 - 氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝·

、1T 483758 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 質用7 6升異丙醇和2 0升甲醇冷卻的混合物沖洗，再在一 個旋轉乾燥器裏在約35毫巴壓力和65°C護套溫度下乾 燥。乾燥後的物質用一個磨研細。 產量：126.0公斤歐普唑鈉甲醇漿料。 將歐普唑鈉甲醇漿料（32.3公斤）樣品加入一個旋轉乾燥 器内。爲去掉甲醇進行丁在39-87毫巴和50°C護套溫度下 與蒸氣平衡的過程。平衡過程經歷3天。平衡得出的物質 用磨研細。 產量：25.7公斤 例4 用X-射線粉末繞射（XRPD)對歐普唑鈉B型和歐普唑鈉A型 確定特徵 如在 Bunn，C. W. (1948)，Chemicial Crystallography, Clarendon Press, London ;或 Klug，Η. P. & Alexander，L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiey and Sons, New York.中的標準方法作X-射線粉末繞射分析。用由 Werner, P. E. Eriksson, L. And Westdahl, M. J. Appl. Crystallogr· 18 (1985) 367-370 中編的 TREOR 程序從 X-射線 粉末繞射圖作了 A型和B型晶格參數的計算。用相對晶格 參數可算出A型和B型繞射圖中所有峰的位置。這一事 實，證明了晶格是正確的和繞射圖顯示是純結構。如例1 在本應用製備的歐普峻納B型的繞射圖示於圖1和如例3製 備的歐普唑鈉A型繞射圖圖示於圖2。 如先前技藝生產的材料得到的繞射圖，再從A型和B型 __ -12- 本紙張尺度適用中國國^^ ( CNS ) A4規格（210乂297公¥1 "~ I - In j I ―ϋ (請先閱讀背面之注意事項4·填寫本頁) 、1Τ Φ 483758 A7 B7 五 、發明説明（1〇 的繞射圖得到各個峰強度和用布喇格公式計算標定其d 11. ^ , 値 數 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 都給於表格1。表格裏也給出A型和B型的晶格的參 相對強度可靠性少些，代替其數値採用了以下定義: 定義 vs (很強） S (強） m (中等） w (弱） VW (很弱） 繞射圖中一些很弱的峰在表格1中略去。 參考例A 如先前技藝和歐洲專利EP 124 495例2所述一致的方法 製備歐普唑鈉：歐普唑(1300克；3 77莫耳)在有力的機械 攪拌下加入到1 3升四氫呋喃和5〇%水溶液Na〇H (296克， 3.7莫耳）混合物中，連續攪拌45分鐘。再加入三氯乙烯 (5.7升）並在室溫下連續整夜攪摔。混合物冷卻至ye再攪 拌3小時。過濾出其沉澱物並將該濾餅用三氯乙烯〇升） 沖洗，再在減壓5(TC下乾燥，得到歐普唑鈉鹽（1314克， 95%)，熔點 208-2HTC。 產品用X-射線粉末繞射作了分析並給出繞射圖，斧果示 於圖3並給於上述表格中。繞射圖中—些很弱的表Z 1中被略去。 ° 相對強度〇/〇 25-100 10-25 3-1〇 1-3 <1 -13- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規桔（210X297公釐） --,--,----Φ裝— (請先閱讀背面之注意事項#'填寫本頁) 、-口 I# I - —^1 483758 五、發明説明（11 ) 表格1.用先前技藝得到歐普唑鈉A型和歐普唑鈉B型的X-射線粉末繞射線數據。僅含有2 β=40°以後的各峰 Α型和Β型給出的所有峰可用下面給出的晶格參數來指標 化。

A型的晶格： a=15.757 (3) A B型的晶格： a=15.086 (6) A b=8.126 (1) A b=12.835 (4) A

c= 15.671 (6) A c=9.815 (3) A /5=94.21 (2)。 0=94.41 (3)。 歐普峻鋼A型 歐普唑鈉B型 如先前技藝製備的 歐普峻鈉 d·値/A 相對強度 d-値/A 相對強度 d·値/A 相對強度 17.8 VW 15.6 VS 9.8 vs 15.5 VS 13.9 VW 10.2 VW 8.9 m 7.9 m 7.8 vw 8.0 m 7.2 m 6.7 s 7.2 m 6.9 w 6.8 w 6.5 s 6.8 w 6.6 vw 6.2 vw 6.5 w 5.9 m 6.5 vw 6.4 vw 6.2 vw 5.91 vw 5.83 w 5.52 vw 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格（210X 297公釐） 483758 A7 B7 五、發明説明（12 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

表格1 ’續前 歐普峻納A型 歐普唑鈉B型 如先前技藝製備的 歐普峻鈉 d-値/A 相對強度 d_ 値/A 相對強度 d_ 値/A 相對強度 5.35 VW 5.76 VW 5.37 W 5.20 S 5.36 W 5.21 W 5.15 m 4.81 VW 4.70 VW 5.12 W 4.70 VW 4.63 VW 4.40 VW 4.57 m 4.40 VW 4.29 VW 4.46 m 4.27 VW 4.17 VW 4.29 s 4.17 VW 3.935 S 4.11 m 3.938 w 3.846 VW 3.831 W 3.963 m 3.744 W 3.920 m 3.748 VW 3.711 VW 3.611 W 3.713 s 3.610 VW 3.543 W 3.610 w 3.545 w 3.522 W 3.431 VW 3.519 VW 3.488 W 3.375 w 3.464 观 3.411 VW 3.254 VW 3.410 VW 3.304 VW 3.256 VW 3.151 VW (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 483758 A7 B7 五、發明説明（13 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

表格1 ’績前 歐普峻納A型 歐普唑鈉B型 如先前技藝製備的 歐普峻鈉 d·値/A 相對強度 (1_値/入 相對強度 d-値/A 相對強度 3.125 m 3.173 VW 3.125 VW 3.079 VW 3.021 VW 3.137 W 3.026 VW 2.919 W 3.119 m 2.911 VW 2.854 VW 2.833 W 3.050 W 2.775 VW 2.676 VW 2.993 W 2.626 VW 2.980 m 2.606 VW 2.906 m 2.601 VW 2.553 VW 2.534 VW 2.892 m 2.425 VW 2.793 VW 2.430 VW 2.624 VW 2.589 VW 2.499 VW 2.447 VW 2.402 VW 2.372 VW 2.283 VW (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. ί請委員ζτ .;:;本.是否變更忍實質内容 一種歐普唑鈉B型，.其特徵是其χ_射線粉末繞射圖本質 上如下列d-值和強度；

   -㈣A，b=12.83A，c=9 82 A，b 。 Β 3· 一種製備如申請專利範圍第_所定義之歐/ 型的方法，其包括以下步驟·· W唆鉀 本紙張尺度適财関家鮮(CNS)織格(21q 483758 A8 B8 C8

   a)製備歐普唑鋼 添加水性鹼至含在醇與水溶劑渴 合物中之歐普唑中，製備歐普唑之鈉鹽； b)使溶液析出結晶’視需要使用歐普唑鈉β 么士日 · # v ^ 、、、口曰自,耶 C)分離所得到之歐普唾鋼Β型。 4·如申，專利範圍第3項的方法，其中用於步驟。之該水 性驗是氫氧化鋼。 5.如申請專利範圍第3項的方法，其中用於步叫的該醇 是異丙醇。 6. —種製備如申請專利範圍第〗或2項所定義的歐普唑鋼Β 型的方法，其包括的步驟·· a) 將任何型式的歐普唑鈉，或其任何型式的混合 物’ A入包含乙醇和水的溶劑混合物中，· b) 使i液析出結晶，視需要使用歐普也鈉β型誘發 結晶；並 c)分離所得到之歐普也鋼β型。 7· —種用於治療腸胃病變上之醫藥組合物，其含有如申 凊專利範圍第1或2項所定義的歐普。坐鈉β型與醫藥上可 接受的賦形劑混合。 8. —種用於治療腸胃病變上之適合靜脈内投藥之醫藥組 合物’其包含如申請專利範圍第1或2項定義的歐普唑鈉 B型與醫藥上可接受的賦形劑混合。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)

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